李亞祺 王慧 孟玲慧 吳昊杰 林穎 石琳

（1.首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100020；2.首都兒科研究所科技處循證醫(yī)學中心，北京 100020）

脂質(zhì)代謝紊亂是原發(fā)性高血壓的重要危險因素［1-2］。臨床上通常以檢測血脂，如三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（highdensity lipoprotein cholesterol，HDL-C）等脂質(zhì)在血液中的含量，反映機體的脂質(zhì)代謝情況。我國血脂現(xiàn)狀的調(diào)查表明，約41.3%的成年高血壓患者合并高TG血癥、高TC血癥、高LDL-C血癥和低HDL-C血癥中至少一種血脂異常［3］。同樣，兒童原發(fā)性高血壓的血脂情況也值得關注，且兒童期血脂異常將明顯增加成年期患心血管疾病的風險［4］。但是傳統(tǒng)的血脂指標，如血清TG、TC、LDL-C及HDL-C，對臨床心血管事件的預測價值較低，限制其應用［5］。游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）是脂質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物，由TG降解產(chǎn)生，相較于TG、TC等指標，血清FFA可更敏感地反映機體的脂質(zhì)代謝情況［6-7］。研究發(fā)現(xiàn)，成人原發(fā)性高血壓患者血清FFA水平明顯高于健康對照組［8-9］，且血清FFA升高明顯增加全因病死率和心血管疾病病死率［6］。但兒童原發(fā)性高血壓血清FFA的變化未見報道。本研究通過檢測原發(fā)性高血壓兒童血清FFA水平，探討其在兒童原發(fā)性高血壓中的變化及意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性病例對照研究。選取2021年1—6月在首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院就診的、初治的34例原發(fā)性高血壓兒童為高血壓組，其中男18例，女16例，年齡中位數(shù)為13.3歲，病程中位數(shù)為30 d。納入標準：符合《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》中的兒童高血壓診斷標準，即3次非同日收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和/或舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）均大于或等于同年齡、同性別、同身高第95百分位所對應的血壓值；或1次的SBP和/或DBP達到2級高血壓分界點（即同年齡、同性別、同身高第99百分位+5 mmHg所對應的血壓值）［2］。排除標準：其他疾病所致的繼發(fā)性高血壓。

以同期于首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院體檢的血壓正常兒童32例為對照組，其中男12例，女20例，年齡中位數(shù)為13.3歲。納入標準：SBP和DBP均小于同年齡、同性別、同身高第90百分位所對應的血壓值。排除標準：（1）患心、肺或肝腎疾??；（2）生化檢查提示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或空腹血糖任意一項異常。

本研究已通過首都兒科研究所醫(yī)學倫理委員會批準（編號：SHERLL2022017），研究對象及其監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 臨床資料采集

回顧性收集受試者性別、年齡、體重、身高、血壓、生化指標等臨床資料，計算體重指數(shù)（body mass index，BMI）［BMI=體重（kg）/身高2（m2）］。血壓的測量：受試者安靜休息5 min以上，應用臺式水銀血壓計（江蘇魚躍醫(yī)療設備股份有限公司）測定受試者右上臂肱動脈血壓值，測量3次，計算后2次的均值作為該時點的血壓水平。

1.3 血脂指標檢測

所有受試者于清晨空腹采靜脈血2 mL，立即予3 000 r/min離心10 min，置于-20°C冰箱保存。參照試劑盒說明書，采用酶標儀，應用酶法測定血清FFA（試劑盒由南京建成生物工程研究所提供）。目前尚無兒童血清FFA的正常范圍，暫參考文獻報道中成人FFA升高的標準，即女性以空腹血 清FFA＞0.45 mmol/L，男 性 空 腹 血 清FFA＞0.60 mmol/L判定為血清FFA升高［10］。參照《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》中的臨床血脂測定建議［11］，應用全自動生化分析儀檢測血清TG、TC、LDL-C和HDL-C。并計算非高密度脂蛋白膽固醇（non high-density lipoprotein cholesterol，non-HDL-C）（non-HDL-C=TC-HDLC）。參照我國發(fā)布的《兒童脂質(zhì)異常血癥診治專家共識（2022）》，傳統(tǒng)血脂異常判定標準為血清TG、TC、LDL-C、HDL-C、non-HDL-C中至少一項異 常，即 血 清TG≥1.12 mmol/L（0～9歲）或≥1.46 mmol/L（≥10歲）、血清TC≥5.17 mmol/L、血清LDL-C≥3.36 mmol/L、血 清HDL-C＜1.03 mmol/L或non-HDL-C≥3.74 mmol/L［12］。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理與分析。計數(shù)資料用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。正態(tài)分布的計量資料以均值±標準差（±s）表示，組間比較采用兩樣本t檢驗。非正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney秩和檢驗。相關性分析采用多因素logistic回歸分析，利用方差膨脹因子（variance inflation factor，VIF）判斷自變量之間是否存在多重共線性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 高血壓組與對照組一般臨床指標的比較

2組的性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；高血壓組BMI、SBP、DBP均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 高血壓組與對照組血脂情況的比較

高血壓組血清FFA高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。高血壓組血清TG、LDL-C、non-HDL-C高于對照組，而血清HDL-C低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；2組血清TC比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 高血壓組與對照組血脂水平的比較

比較2組血清FFA升高、傳統(tǒng)血脂異常的具體分布情況，發(fā)現(xiàn)高血壓組血清FFA升高率、傳統(tǒng)血脂異常率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 高血壓組與對照組血脂異常率的比較［例（%）］

2.3 兒童原發(fā)性高血壓的危險因素分析

以兒童原發(fā)性高血壓作為因變量，結(jié)合文獻報道［1-2］及臨床經(jīng)驗，納入與因變量關系密切的自變量（年齡、性別、BMI）及上述單因素分析顯示有統(tǒng)計學意義的自變量（血清FFA升高和傳統(tǒng)血脂異常），構(gòu)建多因素logistic回歸方程，共線性檢驗顯示自變量間不存在嚴重共線性。多因素分析結(jié)果顯示：BMI增高、血清FFA升高、傳統(tǒng)血脂異常是兒童原發(fā)性高血壓的獨立危險因素（P＜0.05）；年齡、性別對兒童原發(fā)性高血壓的影響不具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兒童原發(fā)性高血壓的多因素logistic回歸分析

3 討論

高血壓的低齡化嚴重影響兒童的身心健康。一項研究顯示，兒童高血壓的單時點檢出率已由1991年的8.9%增加至2015年的20.5%，且原發(fā)性高血壓已經(jīng)逐漸成為兒童青少年高血壓的主要病因［13-14］。脂質(zhì)代謝紊亂作為原發(fā)性高血壓的重要危險因素，檢測和控制原發(fā)性高血壓患兒的血脂水平，將有助于降低血壓，改善高血壓兒童的預后［4］。FFA作為脂質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物，由TG降解產(chǎn)生，銜接了脂肪存儲和脂類氧化供能的全過程，維持著脂類代謝間的平衡，多以陰離子形式游離存在于血清中。既往研究認為，血清FFA在反映脂質(zhì)代謝方面優(yōu)于傳統(tǒng)血脂指標（血清TG、TC、LDL-C、HDL-C等）［6-7］。同時，血清FFA已被證實是成人原發(fā)性高血壓、動脈粥樣硬化、冠心病、肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病等多種疾病的重要危險因素［6，15］。但兒童原發(fā)性高血壓血清FFA的變化尚不明確。因此，本研究檢測了原發(fā)性高血壓患兒的血清FFA及傳統(tǒng)血脂指標，并與血壓正常兒童對比，以明確血清FFA在兒童原發(fā)性高血壓中的變化及意義。

本研究顯示，高血壓組與對照組的性別、年齡比較無明顯差異，但高血壓組BMI、血清FFA、TG、LDL-C、non-HDL-C均高于對照組，而高血壓組血清HDL-C低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義，兩組TC比較差異無統(tǒng)計學意義。對比血脂異常的具體分布情況，發(fā)現(xiàn)高血壓組血清FFA升高率、傳統(tǒng)血脂異常率均明顯高于對照組。以上結(jié)果表明，原發(fā)性高血壓患兒BMI水平較高、血脂異常情況顯著，其血脂異常主要表現(xiàn)在血清FFA、TG、LDL-C升高和HDL-C降低。本課題組既往研究也顯示，兒童原發(fā)性高血壓患者多出現(xiàn)BMI升高和傳統(tǒng)血脂異常［16］。本研究多因素logistic回歸分析顯示，BMI增高、血清FFA升高、傳統(tǒng)血脂異常是兒童原發(fā)性高血壓的獨立危險因素，而年齡、性別對兒童原發(fā)性高血壓的影響不具有統(tǒng)計學意義。BMI增高、傳統(tǒng)血脂異常是兒童原發(fā)性高血壓的獨立危險因素，與既往研究結(jié)論一致［2］。在矯正年齡、性別、BMI、傳統(tǒng)血脂異常等因素后，血清FFA升高對兒童原發(fā)性高血壓的影響仍具有統(tǒng)計學意 義（OR=17.560，95%CI：1.964～157.003，P＜0.05），提示血清FFA升高是兒童原發(fā)性高血壓的獨立危險因素。血清FFA升高的OR值為17.560，雖小于傳統(tǒng)血脂異常的OR值（27.538），但相比傳統(tǒng)血脂異常系4個指標聯(lián)合作用的效果，血清FFA單一指標的改變即可明顯增加兒童原發(fā)性高血壓的發(fā)病風險，提示兒童原發(fā)性高血壓檢測血清FFA更有應用價值，臨床上更應重視原發(fā)性高血壓兒童血清FFA水平，降低血清FFA水平有利于兒童原發(fā)性高血壓的防治。

FFA具有很強的細胞毒性，其水平升高將會產(chǎn)生一系列的病理生理改變。其中，F(xiàn)FA升高血壓的機制主要包括：（1）損傷血管內(nèi)皮：FFA可通過氧化應激、炎癥反應、促進凋亡等多種環(huán)節(jié)引起內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞功能紊亂，抑制血管損傷后的內(nèi)皮修復過程［17-18］；引起內(nèi)皮細胞釋放的一氧化氮、前列環(huán)素等血管舒張因子減少，內(nèi)皮素-1、血栓素A2等血管收縮因子增多，而這些血管舒縮因子的失衡將進一步升高血壓［19］；（2）激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）：Sun等［20］研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食喂養(yǎng)后大鼠血清及心肌細胞內(nèi)FFA增加，可進一步通過升高心肌細胞內(nèi)血管緊張素Ⅱ水平影響心肌細胞功能；Yasu等［21］研究表明FFA還可促進人外周血單核細胞、多形核細胞血管緊張素Ⅱ生成，進而引起血壓升高；可見FFA可通過激活RAAS升高血壓；（3）高濃度FFA可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激、活性氧的產(chǎn)生、凋亡和炎癥等機制，干擾胰島素信號轉(zhuǎn)導，引起胰島素抵抗，進而導致血壓升高［22-23］?，F(xiàn)有研究表明，通過飲食、運動等生活方式干預可有效降低血清FFA水平。Varady等［24］予29例肥胖成年女性隔日斷食8周，隨著體重下降，受試者的血清FFA水平也明顯降低。Meta分析顯示，為期4～24周的中強度運動也可顯著降低血清FFA水平［25］。因此，我們推測，對于血清FFA升高的原發(fā)性高血壓兒童，及時進行針對性干預，可有效降低血清FFA水平，改善脂質(zhì)代謝紊亂。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，原發(fā)性高血壓兒童血清FFA明顯升高，且血清FFA升高是兒童原發(fā)性高血壓的獨立危險因素。因此，臨床上應重視原發(fā)性高血壓患兒的血清FFA水平，以更好地評估患兒的脂質(zhì)代謝狀態(tài)。對于血清FFA升高患兒，及時進行合理干預，將有助于降低高血壓患兒的血壓，改善其預后。由于目前尚無兒童血清FFA正常范圍及干預界值的大樣本研究，本研究結(jié)合既往成人研究報道，以空腹血清FFA水平女性大于0.45 mmol/L，男性大于0.60 mmol/L判定為血清FFA升高。但以此界值判斷兒童血清FFA升高是否合適有待探討，期待后續(xù)大樣本研究，以確定血清FFA升高的兒童標準。本研究樣本數(shù)偏少，可能存在選擇偏倚，無法對血清FFA與靶器官損害等相關因素進行詳細分析，期待在今后的研究中得到進一步完善。