姚雨廷 史源

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院新生兒科/國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心/兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400010）

新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）是由于患兒缺乏肺泡表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant，PS）而導(dǎo)致的肺泡萎縮，臨床出現(xiàn)肺不張、酸中毒、低氧血癥和高碳酸血癥，嚴(yán)重時(shí)可危及患兒生命［1］。隨著科學(xué)研究的進(jìn)步，低胎齡早產(chǎn)兒的存活率逐漸增加，NRDS已成為新生兒的常見疾病。但患兒合并支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的風(fēng)險(xiǎn)概率也隨之提高。出生后盡早使用無創(chuàng)通氣支持已成為呼吸窘迫綜合征的呼吸管理共識(shí)，對(duì)于無創(chuàng)通氣治療無效的重度NRDS患兒而言，有創(chuàng)機(jī)械通氣是治療NRDS的最佳選擇［2］。由于2016年版歐洲NRDS管理指南［3］的推薦，容量目標(biāo)通氣（volume-target ventilation，VTV）作為一種新型治療方法被引入到臨床中，在滿足患兒肺通氣量的同時(shí)自動(dòng)調(diào)節(jié)壓力，避免充氣過程中發(fā)生損傷，提高治療效果［4-5］，降低BPD的發(fā)生，且有利于縮短有創(chuàng)通氣時(shí)間。而近年來有創(chuàng)高頻振蕩 通 氣（high-frequency oscillatory ventilation，HFOV），被認(rèn)為是同樣可以降低BPD發(fā)生率的通氣模式，可以在短時(shí)間內(nèi)使肺泡均勻膨脹，改善氣體交換及肺順應(yīng)性，從而改善氧合及二氧化碳的排出，減少氣道壓力和對(duì)氧的需求，也逐漸應(yīng)用于NRDS的治療［6］。然而目前關(guān)于VTV與HFOV兩種模式治療NRDS的療效比較卻較少報(bào)道。2019年一項(xiàng)關(guān)于VTV和HFOV治療NRDS的前瞻性研究顯示，VTV組和HFOV組病死率、氧療時(shí)間、有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間，以及肺氣漏、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、Ⅲ～Ⅳ級(jí)腦室周圍-腦室內(nèi)出血（periventricularintraventricular hemorrhage，PVH-IVH）、BPD、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，VTV組在降低低碳酸血癥及腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）的發(fā)生率方面優(yōu)于HFOV組［7］。但該研究應(yīng)用VTV模式的參數(shù)與應(yīng)用指南［8］不完全相符，參與研究的例數(shù)較少（每組25例），并且未準(zhǔn)確提出研究對(duì)象即重度NRDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所以得出結(jié)論的可信度仍需考證。本研究采用回顧性單中心隊(duì)列研究，參考最新《容量目標(biāo)通氣模式在新生兒呼吸支持中的應(yīng)用指南》［8］設(shè)計(jì)研究方案，收集研究數(shù)據(jù)，增加更全面的結(jié)局指標(biāo)，從而比較VTV［常頻機(jī)械通氣（conventional mechanical ventilation，CMV）+目標(biāo)潮氣量（target tidal volume，TTV）］與HFOV治療重度NRDS（NRDS合并呼吸衰竭）的療效，為重度NRDS患兒呼吸機(jī)通氣模式的選擇提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集我院新生兒診療中心2016年9月—2022年2月確診為重癥NRDS患兒140例為研究對(duì)象。本研究收集資料為家屬知情并簽署同意書的住院病歷，本研究項(xiàng)目已獲我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022年倫審研第130號(hào)）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床診斷為NRDS，診斷標(biāo)準(zhǔn)見參考文獻(xiàn)［9］，即①早產(chǎn)兒生后進(jìn)行性呼吸困難加重；②生后48 h內(nèi)；③床旁胸部X線片證實(shí)存在NRDS；④動(dòng)脈氧分壓（arterial oxygen pressure，PaO2）＜50～60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）而吸入氣氧濃度（fraction of inspiration O2，F(xiàn)iO2）已大于60%～70%；⑤二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PaCO2）＞60 mmHg，伴持續(xù)性酸中毒（pH＜7.20～7.25）；⑥除外先天性疾病等引起的呼吸窘迫綜合征。確診NRDS的基礎(chǔ)上合并呼吸衰竭或者胸部X線片證實(shí)為Ⅲ、Ⅳ度NRDS。（2）出生后3 d內(nèi)（即入院3 d內(nèi)）使用CMV+TTV模式或HFOV模式輔助呼吸。（3）胎齡24～36周，年齡≤8 h。（4）生后4 h內(nèi)氣管插管完成首次氣管內(nèi)滴入豬肺磷脂注射液（意大利凱西制藥，約200 mg/kg）或注射用牛肺表面活性劑（華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，70～100 mg/kg）后仍需機(jī)械通氣者。（5）臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性基因異?；蚧虮磉_(dá)異常；（2）出生時(shí)有產(chǎn)傷、窒息史；（3）胎糞吸入；（4）休克或多器官功能衰竭；（5）使用PS具體情況不明；（6）先天性肺發(fā)育不良；（7）先天性心臟病；（8）存在肺或胸壁畸形；（9）原發(fā)性PS缺乏。

退出標(biāo)準(zhǔn)：住院期間先后使用VTV、HFOV兩種呼吸機(jī)模式（不分順序）的輔助通氣者。

最終納入VTV組55例，HFOV組85例。兩組患兒性別、出生體重、胎齡、豬肺磷脂注射液/注射用牛肺表面活性劑使用、入院時(shí)新生兒危重評(píng)分、敗血癥感染情況，以及母親年齡、分娩方式、胎次、產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素方面，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒基本情況比較

1.2 呼吸機(jī)參數(shù)選擇

所有患兒均使用新生兒呼吸機(jī)SLE5000，其中VTV組采用CMV+TTV模式，起始參數(shù)范圍為呼吸頻率40～50次/min，潮氣量4～6 mL/kg，吸氣峰壓20～25 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa），呼氣末正壓（positive end expiratory pressure，PEEP）5～7 cmH2O，F(xiàn)iO2為0.25～0.60，吸氣時(shí)間0.30～0.35 s。HFOV組采用HFOV模式，起始參數(shù)范圍為振蕩頻率10～15 Hz，平均氣道壓（mean airway pressure，MAP）10～16 cmH2O，F(xiàn)iO2為0.25～0.60，吸呼比約為1∶1。

1.3 撤離有創(chuàng)通氣的指征

兩組患兒治療后均密切觀察各項(xiàng)生命體征指標(biāo)，待患兒生命體征平穩(wěn)，血?dú)夥治鲋稻S持在適當(dāng)范圍，且胸部X線片顯示肺部原發(fā)病變明顯吸收或好轉(zhuǎn)，可逐漸降低呼吸機(jī)參數(shù)。VTV組：MAP降至約7 cmH2O、FiO2降至0.30左右、PEEP降至3 cmH2O，將CMV+TTV模式改為同步間歇指令通氣（synchronized intermittent mandatory ventilation，SIMV）+TTV模式后，呼吸頻率降至10次/min，觀察1 h，患兒一般情況好即可撤離有創(chuàng)通氣。HFOV組：MAP降至約8 cmH2O、FiO2降至0.30左右，將HFOV模式改為SIMV模式后，呼吸頻率降至10次/min、MAP降至7 cmH2O、PEEP降至3 cmH2O，觀察1 h，患兒一般情況好即可撤離有創(chuàng)機(jī)械通氣，其后均改為加溫加濕高流量通氣或無創(chuàng)機(jī)械通氣。

1.4 觀察指標(biāo)

收集患兒入院后約48 h的橈動(dòng)脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果，記錄低碳酸血癥、高碳酸血癥的發(fā)生率（2019年李艷秋等［10］研究表明NRDS患兒在使用PS 48 h后會(huì)出現(xiàn)PaCO2下降）、有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間和氧療時(shí)間，根據(jù)入院后完善檢驗(yàn)與影像學(xué)檢查結(jié)果，記錄病死率和并發(fā)癥情況。并發(fā)癥包括Ⅲ～Ⅳ級(jí)PVH-IVH、PVL和新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（neonatal necrotizing enterocolitis，NEC），患兒糾正胎齡達(dá)到32、34、37周時(shí)做ROP篩查，糾正胎齡達(dá)到36周時(shí)評(píng)價(jià)有無BPD（診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2001美國國家兒童和人類發(fā)展研究所制定的標(biāo)準(zhǔn)［11］）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（IQR）］表示，兩組獨(dú)立樣本比較采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，率的比較采用χ2檢驗(yàn)、校正χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)收集

2016年9月—2022年2月 診 斷NRDS患 兒 共4 101例，其中因?yàn)槭褂脽o創(chuàng)呼吸機(jī)排除1 890例，未使用呼吸機(jī)排除130例，病歷資料不全排除36例，剩余2 045例中嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后排除1 905例，最終共納入140例研究對(duì)象。

2.2 兩組有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間及氧療時(shí)間的比較

VTV組和HFOV組患兒有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間及氧療時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組間有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間及氧療時(shí)間比較［M（IQR），h］

2.3 兩組病死率及并發(fā)癥發(fā)生率比較

HFOV組患兒Ⅲ～Ⅳ級(jí)PVH-IVH、NEC發(fā)生率低于VTV組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患兒病死率，以及BPD、低碳酸血癥、高碳酸血癥、PVL、ROP發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組病死率及并發(fā)癥比較［例（%）］

3 討論

NRDS是一種危重急癥，與新生兒特別是早產(chǎn)兒肺發(fā)育不成熟、PS合成分泌不足有關(guān)［12］，一旦發(fā)生NRDS，病死率極高［13-14］。目前NRDS的治療以治療原發(fā)病、降低肺動(dòng)脈高壓及糾正缺氧等綜合治療為主，PS、呼吸支持等為常用治療手段［15］。

有創(chuàng)機(jī)械通氣是治療重度NRDS的常用方法，目前國內(nèi)外并無相關(guān)指南明確規(guī)定最優(yōu)通氣模式，VTV和HFOV兩種通氣模式均逐漸在全球范圍的新生兒重癥監(jiān)護(hù)室中推廣使用，但接受度參差不齊［16-17］。根據(jù)最新相關(guān)指南［8］，VTV模式在穩(wěn)定PaCO2、潮氣量和改善低氧發(fā)作等方面為較高等級(jí)推薦，且具有較高的安全性。而HFOV在新生兒中廣泛用于嚴(yán)重呼吸衰竭的救治［18］。HFOV使用了小于解剖無效腔量的小潮氣量和遠(yuǎn)超過生理狀態(tài)下的高呼吸頻率，被視為有效的肺保護(hù)通氣模式［19］。其優(yōu)點(diǎn)在于肺保護(hù)性通氣策略，可有效提高肺氧合，不增加肺氣壓傷，且很少抑制內(nèi)源性PS的合成［20］。一項(xiàng)關(guān)于VTV和HFOV治療NRDS的前瞻性研究［7］結(jié)果顯示，VTV組低碳酸血癥及PVL的發(fā)生率低于HFOV組，而兩組病死率、氧療時(shí)間、有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間，以及肺氣漏、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、Ⅲ～Ⅳ級(jí)PVH-IVH、BPD、ROP發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究在使用PS的基礎(chǔ)上，研究VTV與HFOV對(duì)重度NRDS患兒病死率、有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間及各種并發(fā)癥的發(fā)生率的影響，結(jié)果顯示，在兩種通氣模式下，兩組重度NRDS患兒在有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)間、氧療時(shí)間、病死率，以及BPD、低碳酸血癥、高碳酸血癥、PVL、ROP發(fā)生率方面相近，但HFOV組患兒Ⅲ～Ⅳ級(jí)PVH-IVH和NEC的發(fā)生率低于VTV組。與既往研究［7］相比，本研究所納入的樣本量更大，兩種呼吸機(jī)模式的參數(shù)選擇同應(yīng)用指南［8］相一致，并且將NEC的發(fā)生率納入研究范圍內(nèi)，可以通過選擇合適的呼吸機(jī)模式，為重度NRDS患兒降低NEC發(fā)生率，盡可能保障NRDS患兒的預(yù)后及生活質(zhì)量。目前考慮原因可能為在使用PS的基礎(chǔ)前提下，選擇HFOV模式治療NRDS充分發(fā)揮了協(xié)同效應(yīng)，由于HFOV治療時(shí)通氣頻率較快，能夠促使肺泡壁上PS均勻分布，提高外源性PS效能，減緩PS滅活［21-22］。與VTV組相比，HFOV采用的MAP較高，能夠?qū)⒎闻荽蜷_，促進(jìn)氣體交換，進(jìn)一步改善血?dú)庵笜?biāo)，且適當(dāng)?shù)恼駝?dòng)壓能夠促使肺泡均勻膨脹，排出二氧化碳。HFOV采用的MAP較高，且在肺泡關(guān)閉壓之上，能夠改善肺血管阻力及通氣/血流比值，促使呼吸結(jié)局改善［23］。而氧供的增強(qiáng)可能會(huì)減少血管內(nèi)皮細(xì)胞及腸道上皮細(xì)胞的損傷，從而降低顱內(nèi)出血及NEC的發(fā)生率。目前關(guān)于這兩種呼吸機(jī)模式治療重度NRDS患兒療效的結(jié)論尚未統(tǒng)一，本研究得出的結(jié)論與既往研究［7］的結(jié)論相反，可能與各自研究方案內(nèi)并發(fā)癥種類的選擇及設(shè)計(jì)有關(guān)，基于兩種呼吸機(jī)模式對(duì)于不同并發(fā)癥的防治效果不同，所以研究結(jié)果得出的證據(jù)，仍需依賴臨床醫(yī)生對(duì)于每一個(gè)重度NRDS患兒病情的把握，并在恰當(dāng)時(shí)機(jī)選擇更優(yōu)的呼吸機(jī)模式，盡可能挽救生命及減少各種并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，對(duì)比CMV+TTV模式，HFOV可有效降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率，值得臨床推廣。而研究發(fā)現(xiàn)，HFOV下實(shí)際潮氣量大于解剖無效腔量［24］。通過設(shè)置目標(biāo)高頻潮氣量（high-frequency tidal volume，VThf），將VTV與HFOV結(jié)合使用，可以確保每次VThf的穩(wěn)定輸送［8］。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)：HFOV+VTV模式較單獨(dú)HFOV能降低BPD或死亡結(jié)局發(fā)生率（33.3% vs 70.6%，P=0.017），高碳酸血癥發(fā)生次數(shù)更少（18次vs 129次，P=0.01）［25］。這表明HFOV結(jié)合VTV能更好地穩(wěn)定NRDS患兒的VThf和PaCO2。但相關(guān)研究總樣本量較小，開展相關(guān)研究時(shí)間較短，還需更多大樣本、多中心的高質(zhì)量研究證據(jù)證實(shí)各種呼吸機(jī)模式在新生兒群體中的使用優(yōu)勢(shì)，為指導(dǎo)NRDS早產(chǎn)兒的早期機(jī)械通氣模式選擇提供證據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明無利益沖突。