胡純純 許普 徐柳 張瑩 周建國 王立波 周文浩 葉嵐 陸春梅

（國家兒童醫(yī)學(xué)中心/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院1.兒童保健科；2.新生兒科；3.感染傳染科；4.呼吸科；5.心血管中心，上海 201102）

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒-2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）自2019年底被發(fā)現(xiàn)以來，在全世界范圍內(nèi)迅速傳播，至2022年5月底，全球已報告超過5.26億確診病例和超過600萬例死亡病例［1］。在新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）大流行早期，兒童確診病例相對較少且病死率低［2］。隨著SARS-CoV-2的變異，尤其是Omicron變異株出現(xiàn)后，兒童感染人數(shù)顯著增加［3］，但兒童發(fā)展為無癥狀、輕型的可能性更大，且恢復(fù)更快。盡管該變異株感染造成的風險較低，但感染后的近遠期預(yù)后仍值得關(guān)注。

目前有報道感染SARS-CoV-2后的2～6周發(fā)生兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）的病例，患兒通常病情危重伴多器官受累［4］。另一個值得關(guān)注的是兒童COVID-19后的持續(xù)癥狀，有術(shù)語稱為“COVID后綜合征”［5］，其定義為急性感染SARS-CoV-2后4～12周的持續(xù)癥狀/體征或廣泛健康后果，包括疲勞、睡眠障礙、注意力不集中、食欲缺乏、肌肉疼痛或呼吸系統(tǒng)疾病如支氣管哮喘等。目前主要在成人中被報道［6］。自2022年3月初，上海地區(qū)出現(xiàn)Omicron BA.2變異株的暴發(fā)流行［7］，發(fā)病多呈家庭聚集性，家長感染后造成兒童的病例數(shù)顯著增加，尤其是學(xué)齡前兒童。該年齡段兒童Omicron感染后短期持續(xù)癥狀如何尚不清楚。本研究旨在對Omicron感染的0～5歲COVID-19兒童進行縱向隨訪，為后期制定相關(guān)的隨訪方案，改善或減輕COVID-19后持續(xù)癥狀提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究對象為2022年3—5月上海地區(qū)Omicron BA.2感染并收治于COVID-19定點醫(yī)院上海市仁濟醫(yī)院南院兒科病房的本土兒童病例?；純河?022年4月13日—5月8日由上海市仁濟醫(yī)院南院兒科病房出院。COVID-19的診斷和分型參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》［8］。

1.2 研究方法

本研究為隊列研究，以患兒連續(xù)2次、間隔時間超過24 h的SARS-CoV-2核酸陰性為時間起點，其轉(zhuǎn)陰后約1個月（4～5周）為隨訪截點，對患兒的主要帶養(yǎng)人進行電話隨訪。

1.3 資料采集

基線資料由2名醫(yī)生從患兒住院資料及出院資料中采集，隨訪資料由1名醫(yī)生通過電話隨訪采集。

（1）基線資料采集：姓名、性別、年齡、COVID-19分型、基礎(chǔ)疾病、病程中出現(xiàn)的癥狀、COVID-19疫苗接種情況、SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時間、出院日期及主要帶養(yǎng)人COVID-19疫苗接種情況。

（2）隨訪資料采集：①是否發(fā)熱，以及發(fā)熱時間、熱峰、發(fā)熱相關(guān)表現(xiàn)；②呼吸道相關(guān)癥狀；③食欲情況及恢復(fù)情況；④胃腸道情況；⑤睡眠情況；⑥乏力情況。

（3）COVID-19短期持續(xù)癥狀的定義：本研究結(jié)合既往文獻［5-6］，對患兒的COVID-19短期持續(xù)癥狀定義為患兒在SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰后4～5周，存在的一系列復(fù)發(fā)的或持續(xù)的癥狀或健康問題。

1.4 倫理與知情同意

本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院倫理審查委員會批準［復(fù)兒倫審（2022）82號］，并獲得患兒主要帶養(yǎng)人的知情同意。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)和百分率或構(gòu)成比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多元線性回歸法分析患兒SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時間的影響因素。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的一般資料

2022年4月13日—5月8日出院139例，有效隨訪103例（74.1%）。隨訪時間［M（P25，P75）］為32（31，34）d。103例患兒中，中位年齡為18個月。男孩和女孩的年齡構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-0.25，P=0.81）。其 中 輕 型 患 兒85例（82.5%），普通型18例（17.5%）。帶養(yǎng)家長已接種2針及以上COVID-19疫苗的比例為64.1%，未接種或接種1針的比例為35.9%。其他人口學(xué)資料見表1。

表1 103例患兒的一般資料

表1 （續(xù)）

2.2 103例患兒住院期間的癥狀

發(fā)熱是最常見的癥狀（98.1%），其次是咳嗽/咳痰（63.1%）、胃腸道問題（37.9%）、食欲下降（30.1%）、乏力（27.2%）、鼻塞/流涕（16.5%）等。其中，38例患兒有除發(fā)熱之外的2項或以上的癥狀（36.9%）。見表2。

表2 103例患兒住院期間的癥狀

2.3 出院1個月后持續(xù)癥狀隨訪情況

患兒自SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰后約1個月（4～5周）進行隨訪，由帶養(yǎng)家長報告患兒存在的COVID-19持續(xù)癥狀。

103例患兒中，帶養(yǎng)家長報告44例（42.7%）患兒仍存在至少1種癥狀。14例仍存在呼吸道癥狀，其中仍有咳嗽/咳痰癥狀11例（其中1例出現(xiàn)喘鳴音，1例發(fā)熱后出現(xiàn)咳嗽伴哮鳴音）。2例在出院后2～4周再次出現(xiàn)發(fā)熱。5例目前食欲仍未改善，2例住院期間無明顯食欲改變，出院后逐漸出現(xiàn)食欲下降，目前仍未恢復(fù)。另有9例食欲部分或明顯提高。目前仍有胃腸道問題的15例患兒，主要以大便偏干為主（14例）；4例在住院期間未出現(xiàn)胃腸道問題，但出院后逐漸出現(xiàn)胃腸道問題至今。3例出院后出現(xiàn)明顯的噯氣/干嘔表現(xiàn)。16例出現(xiàn)睡眠問題，其中9例存在較前明顯增多的夜驚/夜間哭鬧表現(xiàn)，其余患兒有睡覺時長的改變或入睡困難的表現(xiàn)。3例仍有乏力表現(xiàn)（活動后易疲憊/活動量減少）。見表3。

表3 103例患兒短期相關(guān)持續(xù)癥狀隨訪結(jié)果

2例出現(xiàn)發(fā)熱癥狀患兒的情況如下。病例1：2歲5個月的男孩，在Omicron感染初期發(fā)熱3 d，呼吸道癥狀等不明顯，核酸轉(zhuǎn)陰時間為14 d。出院后第10天開始出現(xiàn)咳嗽，2周出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.5℃，持續(xù)1 d后退熱，后平靜呼吸時出現(xiàn)哮鳴音，無明顯胃腸道異常、無皮疹或神經(jīng)系統(tǒng)等其他表現(xiàn)。病例2：7個月的男孩，在Omicron感染初期發(fā)熱3 d，住院期間呼吸道癥狀不明顯，核酸轉(zhuǎn)陰時間為14 d。出院后4周出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.7℃，持續(xù)5 d，伴全身出紅色粟粒樣皮疹。病程中腹瀉1 d，喉中有痰，無神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)異常等其他表現(xiàn)。病程第5天血常規(guī)結(jié)果示白細胞計數(shù)11.79×109/L，以淋巴細胞為主；C-反應(yīng)蛋白18.2 mg/L。

2.4 疫苗接種對患兒癥狀轉(zhuǎn)歸的影響

帶養(yǎng)家長COVID-19疫苗接種≥2針組的患兒SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時間較未接種或接種1針組更短，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；帶養(yǎng)家長COVID-19疫苗接種≥2針組和未接種或接種1針組患兒出院后有至少1種相關(guān)持續(xù)癥狀的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.190）。見表4。

表4 帶養(yǎng)家長COVID-19疫苗接種情況對患兒轉(zhuǎn)歸的影響

103例患兒中，5例接種1針疫苗，無一例接種2針的患兒。疫苗接種1針組的SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時間［M（P25，P75）］為13（9，14）d，未接種組為12（11，14）d，2組核酸轉(zhuǎn)陰時間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-0.40，P=0.69）。

2.5 患兒SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時間的相關(guān)性分析

單因素分析結(jié)果顯示，患兒年齡、帶養(yǎng)家長COVID-19疫苗接種情況與患兒的核酸轉(zhuǎn)陰時間有關(guān)（P＜0.05）。以患兒核酸轉(zhuǎn)陰時間為因變量，將患兒年齡、帶養(yǎng)家長疫苗接種情況、COVID-19分型、是否有基礎(chǔ)疾病納入多因素線性回歸分析。多因素回歸分析顯示這幾個因素對核酸轉(zhuǎn)陰時間的影響均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時間影響因素的回歸分析

3 討論

感染Omicron的COVID-19兒童的疾病嚴重程度、住院率、重癥率均較Delta變異株明顯降低［9］。本組病例疾病分型以輕型為主，發(fā)熱最常見，上呼吸道癥狀也較為常見。Omicron病毒也會影響除呼吸道之外的系統(tǒng)［10］，如胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚等。早期報道SARS-CoV-2感染有較明顯的嗅覺喪失，但Omicron感染病例中僅有不到20%的報道［11］。因本研究納入的研究對象為學(xué)齡前兒童，且以嬰幼兒為主，多數(shù)不能自主報告嗅覺改變，因此其主要帶養(yǎng)人報告的兒童食欲下降可能部分與嗅覺、味覺的改變有關(guān)?？傮w來說，本組Omicron感染學(xué)齡前兒童病例的臨床癥狀以發(fā)熱和呼吸道癥狀為主，癥狀多局限在上呼吸道，表現(xiàn)較為溫和。

國外對兒童SARS-CoV-2感染后持續(xù)癥狀的患病率研究差異很大，從4%～66%不等［12］。來自丹麥的一項全國性隊列研究發(fā)現(xiàn)，感染SARS-CoV-2的患兒報告持續(xù)癥狀大于4周的情況明顯高于同期對照組患兒，并且他們發(fā)現(xiàn)學(xué)齡前患兒更多地出現(xiàn)乏力、嗅覺、味覺喪失。約有7%的SARS-CoV-2感染兒童會出現(xiàn)急性感染期未出現(xiàn)的持續(xù)相關(guān)癥狀［6］。部分研究表明，大多數(shù)SARS-CoV-2感染的患兒在2周至5個月內(nèi)康復(fù)［6］。本研究在患兒出院后1個月進行隨訪，42.7%的家長報告兒童仍有至少1種持續(xù)癥狀，以胃腸道、睡眠問題和呼吸道相關(guān)癥狀最為常見，并有部分家長報告患兒出院后出現(xiàn)了急性感染期間未出現(xiàn)的癥狀。有2名家長報告患兒有可疑哮吼癥狀，表現(xiàn)為呼吸時出現(xiàn)喘鳴音（其中1例患兒既往診斷過敏性咳嗽，2例既往均未報告有喘息史或其余過敏史）。Brewster等［13］發(fā)現(xiàn)在美國Omicron病例激增期，兒童哮吼患者同樣驟增。因此，對Omicron感染的學(xué)齡前兒童出院后需進行隨訪，尤其對住院期間有明顯癥狀的兒童，監(jiān)測其癥狀的轉(zhuǎn)歸情況，并應(yīng)持續(xù)關(guān)注，以防嚴重情況的發(fā)生。

Omicron流行時期，5歲以下的兒童感染率最高［14］，這可能與該年齡段兒童COVID-19疫苗接種率較低有關(guān)。接種COVID-19疫苗的好處之一是保護免受長期COVID-19及后遺癥帶來的侵害［14］。學(xué)齡前兒童的社交活動更多地聚焦于家庭成員之間，主要帶養(yǎng)人如能及時加強COVID-19疫苗接種，可以增加Omicron中和抗體的產(chǎn)生，從而降低疾病感染的嚴重程度和減少重癥的發(fā)生。同時，SARSCoV-2抗體滴度隨疫苗接種次數(shù)的增加而增加［15］。全程接種疫苗能夠降低傳染性病毒載量，降低傳播風險［16］。本研究發(fā)現(xiàn)主要帶養(yǎng)人接種2針及以上疫苗組的患兒SARS-CoV-2核酸轉(zhuǎn)陰時間較未接種或接種1針組更短。這可能與疫苗接種者感染后傳染性病毒載量低，因此被傳染的兒童恢復(fù)較快有關(guān)。由此可見，帶養(yǎng)家長無論從自身預(yù)防重癥及死亡風險，還是從降低家庭中兒童病例的感染風險和疾病病程方面考慮，均建議進行全程疫苗接種。

極小部分兒童在感染后會出現(xiàn)非常嚴重的多系統(tǒng)炎癥，國外稱這一綜合征為MIS-C［4］。根據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心公布MIS-C的診斷標準為［17］：年齡＜21歲；出現(xiàn)高熱，實驗室檢查炎癥指標升高和需要住院治療的嚴重疾病的證據(jù)；并伴有多系統(tǒng)器官受累（心臟、腎臟、呼吸系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、胃腸道、皮膚系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)）；排除其他合理的診斷；近期有SARS-CoV-2感染/暴露的證據(jù)。MISC和COVID-19之間有很強的流行病學(xué)和實驗室檢查的相關(guān)性［4］。本研究隨訪期間出現(xiàn)高熱的2例兒童雖不符合MIS-C的診斷標準，但其在COVID-19恢復(fù)期的2～6周出現(xiàn)發(fā)熱仍需警惕。

本研究的局限性在于電話隨訪多來自主要帶養(yǎng)人對兒童的報告，缺乏臨床評估和客觀參數(shù)指標；隨訪病例數(shù)和時間點較為局限，失訪率相對較高，對結(jié)局的判斷可能存在一定的偏倚。未來可以繼續(xù)擴大隨訪病例數(shù)和增加隨訪截點。

綜上所述，本研究顯示，近半數(shù)Omicron感染所致COVID-19學(xué)齡前兒童出院后存在短期持續(xù)癥狀，但大部分癥狀輕微，需后續(xù)隨訪關(guān)注轉(zhuǎn)歸情況。接種COVID-19疫苗仍是目前預(yù)防和減輕COVID-19負擔的重要方式，家庭成員的加強接種對兒童有潛在保護作用。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突關(guān)系。