周俊 賀學(xué)強(qiáng) 熊紅 申秋艷 黃應(yīng)文 莫春榮 鄧園園

患者，男性，25歲，因發(fā)現(xiàn)肝功能異常8年余，乏力1周入院?；颊?年前發(fā)現(xiàn)“轉(zhuǎn)氨酶高”，曾多次就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，完善肝炎分型、腹部彩超等相關(guān)檢查，未見明顯異常，予護(hù)肝治療后病情緩解。1年前因腹痛就診我院，診斷為“膽囊多發(fā)結(jié)石并膽囊炎；肝硬化失代償期、食管靜脈曲張(F3CbLsRC++E-,重度)、慢性肝衰竭、門脈高壓性胃病、脾亢、腹水、電解質(zhì)紊亂(低鉀、低鈉、低鈣) ”，予抗感染、護(hù)肝、輸注血漿等治療后病情好轉(zhuǎn)出院，出院后繼續(xù)保肝、利尿等對癥治療?；颊叽撕蠓謩e因消化道出血(解黑便)于2020年11月15日、2021年3月10日在我科住院，期間行食管靜脈曲張?zhí)自寡葘ΠY治療，癥狀緩解后帶藥出院。1周前患者無明顯誘因出現(xiàn)乏力，且患者家屬訴患者行走步態(tài)與往常不一樣，故再次入院復(fù)查。否認(rèn)疫區(qū)接觸史，否認(rèn)外傷，無過敏史。無煙酒嗜好，無肝炎、結(jié)核等傳染病病史，否認(rèn)家族遺傳病病史。入院時查體：體溫36.5℃，脈搏82次/min，呼吸20次/min，血壓132/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，體重80kg，身高170cm。神志清楚。淺表淋巴結(jié)無腫大。頸靜脈未見怒張，數(shù)字結(jié)點試驗陰性，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹膨隆，上腹輕壓痛，無反跳痛及肌緊張，肝脾肋下未捫及，墨菲氏征陰性，腸鳴音5次/min，移動性濁音陽性。雙下肢輕度水腫。

輔助檢查

血常規(guī)：血小板總數(shù) 56×109/L。肝功能：總膽紅素 88.2 μmol/L、直接膽紅素 27.5 μmol/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶 68 U/L、總膽汁酸 36.6 μmol/L、白蛋白 27.5 g/L。凝血功能：凝血酶原時間 18.5 s、凝血酶原活動度 40.9%、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 1.57、纖維蛋白原 1.77 g/L。肝炎病毒分型、免疫I組、風(fēng)濕三項、抗核抗體、抗平滑肌抗體、微量元素七項(銅、鋅、鐵、鈣、鎂、鉛、汞)未見異常。多次大便寄生蟲蟲卵(-)、血漿氨正常。腹部CT(圖1)：①肝硬化、脾大、少量腹水；②肝內(nèi)多發(fā)再生結(jié)節(jié)。患者入院后有步態(tài)異常，結(jié)合相關(guān)病史，考慮肝性腦病可能性大，故積極護(hù)肝、灌腸、抗肝性腦病、護(hù)胃等對癥處理，但患者乏力無明顯改善，且反復(fù)表現(xiàn)步態(tài)異常。故予查頭顱MRI(圖2、圖3)：考慮肝豆?fàn)詈俗冃裕埥Y(jié)合臨床。眼科角膜檢查：可見K-F環(huán)(圖4)。進(jìn)一步完善銅藍(lán)蛋白 43.7 mg/L。24 h尿銅 115.1 μmol/L。患者及家屬拒絕行肝活檢測定，但臨床表現(xiàn)、MRI表現(xiàn)、眼底檢測符合肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷。

圖1 腹部CT

圖2 頭顱MRT

圖3 頭顱MRT

圖4 眼科角膜檢查

診斷與治療：Wilson病，治療上予低銅飲食、驅(qū)銅、護(hù)肝等對癥治療。

出院后隨訪：患者目前驅(qū)銅治療過程中，近3個月無乏力、精神行為異常等表現(xiàn)。

討論肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration,HLD)也稱Wilson病(WD)，是一種罕見的常染色體隱性遺傳的銅代謝異常疾病，分為腦型、肝型、其他類型及混合型，主要臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的肝硬化、精神癥狀及角膜色素(Kayser- F1eischer ring, K-F) 環(huán)等。全球的發(fā)病率約1/3000～1/100 000，致病基因攜帶者約為1/90[1]。國外一項流行病學(xué)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)該病年平均發(fā)病率為3.8/百萬人，患病率為38.7/百萬人，且呈逐漸上升趨勢[2]。該病早期影響肝臟，臨床癥狀不明顯，后期主要表現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，而在青少年人群中，早期可僅為情緒波動、性格改變、學(xué)習(xí)能力下降等，甚至無癥狀，易被忽視，從而漏診、誤診[3-4]。而作為最精準(zhǔn)的診治手段——全基因組測序分析，發(fā)現(xiàn)其遺傳患病率高于臨床流行率，分析可能存在不完全的外顯或有尚未確定的修飾基因有關(guān)[5]，這種明顯的差異也解釋了高漏診率的原因。

在本病例中，一位沒有肝病、精神疾病家族史的青年患者，因表現(xiàn)出肝硬化、乏力、步態(tài)異常，完善各方面檢查，排除各種常見急慢性肝炎(病毒性、自身免疫性、藥物性、酒精性等)、癲癇、帕金森病、韋尼克腦病、慢性溶血等常見病因，且充分抗肝性腦病治療后仍效果欠佳，最終經(jīng)頭顱MRI、眼底K-F環(huán)確診，血銅藍(lán)蛋白測定佐證，驅(qū)銅、限銅等對癥治療，患者癥狀逐漸緩解。通過這個臨床病例，我們強(qiáng)調(diào)在不典型病因下肝功能受損患者，在排除相關(guān)并發(fā)癥后需高度警惕罕見病。肝豆?fàn)詈俗冃耘c許多神經(jīng)代謝疾病不同，臨床表現(xiàn)多樣，故診斷困難。

頭顱磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)具有分析大腦解剖圖像、功能信息和代謝信息等研究的重要價值。近年MRI被用來研究WD的發(fā)生原因、診療，且獲得顯著成果，敏感性優(yōu)于CT，如典型的MRI發(fā)現(xiàn)腦橋、中腦和基底神經(jīng)節(jié)的T2加權(quán)成像中存在對稱高強(qiáng)度或混合強(qiáng)度(圖4)，已列為臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[6]。同時T2加權(quán)成像的高、低信號可反應(yīng)銅沉積于腦部的病理、生理過程，且隨著病情的治療，病灶可逐漸變小、變淺，對評估疾病的病因和演變有著重要意義[7]。無癥狀患者中有20%～30%，肝病型中有40%～75%可發(fā)現(xiàn)腦部MRI改變[8]。最新指南提出頭顱MRI可作為監(jiān)測疾病嚴(yán)重程度和治療效果的重要方法，我國是WD高發(fā)國家，篩查高頻致病的ATP7B基因及查全長編碼區(qū)及其側(cè)翼序列的致病變異[3, 9]，相比頭顱MRI對評估疾病的病因和演變，后者無創(chuàng)、更實用、更減輕疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)及減少醫(yī)療資源消耗[10]，且對于基層醫(yī)院無法完善銅藍(lán)蛋白測定、尿銅排泄、肝活檢銅定量檢查時，影像學(xué)檢查對于提高該病的確診率顯得尤為重要[3]，而頭顱MRI作為非侵入性、全面的技術(shù)，價格便宜而被廣泛應(yīng)用到臨床，并且為確定WD的潛在機(jī)制和較早診斷提供了新思路。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。