李瓊 毛小榮 李俊峰 侯貝貝

肝硬化是一種或多種病因引起的常見的慢性、癥狀多樣及進展緩慢的終末期肝病階段，可導致一系列并發(fā)癥，嚴重影響患者生活質量，其中腎功能不全是常見的最嚴重的并發(fā)癥，包括急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)及慢性腎臟疾病 (chronic kidney disease, CKD)。AKI是多種原因導致的腎功能短時間內急劇下降，且具有高發(fā)病率及病死率的內科常見疾病，目前病理生理機制尚未完全明確。AKI或肝硬化疾病長期進展，使腎臟結構和功能進一步受損，可形成發(fā)病率高、伴發(fā)的心血管病患病率高及病死率高的CKD。

腎臟疾病在肝硬化患者的預后中至關重要，AKI與CKD相互影響，增加疾病的嚴重程度及病死率[1]。即使是血清肌酐(creatinine, Cr)“正?！钡哪I病患者也有增加死亡的風險。早期控制腎臟疾病有望降低肝硬化患者的病死率。本文就腎臟疾病對肝硬化患者預后的影響做一綜述，旨在增強臨床醫(yī)生治療肝硬化基礎上發(fā)生的腎臟疾病的意識，并為肝硬化伴腎臟疾病的臨床治療提供參考。

一、AKI對肝硬化患者預后的影響

AKI目前定義為 48 h內Cr增加 ≥ 26.5 μmol/L(≥ 0.3 mg/dL)或Cr比基線增加 ≥ 50%，此種變化已知或推測在診斷前 7 d內發(fā)生[2]。在肝硬化住院患者中，AKI發(fā)生率為20%～50%，顯著影響預后。數(shù)據(jù)顯示，與無AKI或經(jīng)治療有效的AKI患者相比較，肝硬化伴有持續(xù)進展AKI使患者病死率增加6倍，并且發(fā)生其他并發(fā)癥的肝硬化伴AKI患者的死亡風險更大[3]。但是，量化AKI對病死率的影響，在AKI的定義中尚缺乏標準化。2013年，F(xiàn)agundes等提出了AKI網(wǎng)絡標準的修改版本，并用于肝硬化患者，形成了肝硬化-AKI分期標準[4](圖1)。他們認為肝硬化-AKI標準 A期的腎臟損害對肝硬化患者的預后和生存只有輕微的(如果有)影響，病死率并不比無AKI的患者高。然而也有研究顯示，肝硬化-AKI A期患者的預后明顯差于沒有AKI的患者，而肝硬化-AKI B期患者的情況并非如此[5]。但無論Cr基線水平如何，肝硬化患者中均應盡量避免AKI的持續(xù)存在。 盡管每次AKI發(fā)作時Cr最終都會恢復到基線水平，但疾病持續(xù)至一年時，Cr水平逐漸顯著升高[6]。Cr升高與肝硬化危重患者的病死率是相關的, 即Cr很小的升高也會使結局惡化[7]。

圖1 肝硬化-急性腎損傷分期標準

(一)對不同病因肝硬化患者的預后影響 酒精相關性肝病和酒精性肝硬化預計將是未來幾十年肝病的主要原因，是肝病患者腎衰竭發(fā)展的主要危險因素[8]。AKI可致酒精性肝硬化患者病死率增加8倍，并且酒精性肝硬化和腎衰竭患者發(fā)生肝硬化失代償并發(fā)癥的可能性更高，特別是肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)、腹水、肝性腦病和門靜脈高壓癥，這些都與病死率的增加有關[9]。事實上，除了患有酒精相關性肝炎的患者，病毒性肝炎或疊加肝硬化背景的藥物性肝損傷患者，也有發(fā)生2期和3期AKI的風險[10]，并且對于乙型肝炎和丙型肝炎感染，雖然與病死率沒有明顯關系，但與腎臟疾病相關，包括各種類型的腎小球腎炎，雖然大多數(shù)患者表現(xiàn)為腎病或腎炎綜合征時，腎功能相對保留，且無肝病癥狀[11]，但長期發(fā)展，可影響疾病嚴重程度，導致預后不良。為避免肝硬化患者出現(xiàn)嚴重的AKI惡化預后，早期發(fā)現(xiàn)并控制基礎肝病應引起重視。

(二)對伴有不同并發(fā)癥肝硬化患者的預后影響 隨著肝硬化的進展，后期可出現(xiàn)大量并發(fā)癥。腹水是最常見的并發(fā)癥。肝硬化并發(fā)腹水會導致腎功能慢性受損或迅速惡化，引起HRS。HRS是一個明確的實體，被認為是一種獨特的嚴重AKI[3]，具有顯著的發(fā)病率和病死率。AKI是肝硬化腹水的獨立預后因素(與殘余腎功能、肝細胞癌、C反應蛋白和年齡一起)[12]。由于腹水常發(fā)生在肝硬化的病程中，有無腹水與有無AKI對肝硬化患者預后可能存在相互作用，但目前缺乏研究明確。自發(fā)性腹膜炎 (spontaneous bacterial peritonitis,SBP) 也是肝硬化腹水患者出現(xiàn)的一種危重和危及生命的情況。數(shù)據(jù)顯示，約40%的肝硬化SBP患者可出現(xiàn)腎功能不全[13]。AKI及其進展是SBP患者死亡的重要危險因素。有趣的是，在診斷SBP 48 h后出現(xiàn)AKI分期進展的患者預后比無分期進展的患者更差。也就是說，肝硬化合并SBP患者的預后取決于診斷SBP后AKI的進展以及診斷SBP時AKI的狀態(tài)[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，全身炎癥反應綜合征本身的持續(xù)性和發(fā)展也與AKI持續(xù)性有關[15]。但是目前尚無明確的臨床或實驗室指標提示AKI患者更易感染。AKI是整體膿毒癥綜合征的一種表現(xiàn)，可能AKI患者對膿毒癥的易感性導致了病死率的增加?？傊?，早期關注AKI患者腹水及感染是有必要的。

嚴重的食管靜脈曲張出血(esophageal variceal bleeding，EVB)同樣是AKI發(fā)展的預測因子，并且AKI也可預測EVB高病死率。有研究證實，AKI的存在與肝硬化EVB患者6周的高病死率相關，并且AKI分期是3個月生存的獨立預測因子[16]。與非腎功能不全患者相比，AKI使肝硬化-EVB患者的病死率增加了 5 倍[17]。因此在AKI發(fā)展過程中，132.6 μmol/L(1.5 mg/dL)的Cr臨界值在預測肝硬化-EVB患者的短期病死率方面仍然重要。

(三)對接受不同治療的肝硬化患者的預后影響 肝硬化總體治療原則為綜合性治療，晚期主要針對并發(fā)癥進行治療。臨床實踐中，臨床醫(yī)生遇到難以控制的肝硬化腹水，需要增加利鈉型利尿藥物的劑量。有報道稱，利尿劑可誘導AKI[18]，但也有證據(jù)顯示聯(lián)合使用利鈉型利尿藥物(呋塞米和螺內酯)和一種水劑(托伐普坦)可減少AKI的發(fā)生率[12]。對肝硬化伴有腹水的患者使用利尿劑時，非常小心地管理腎功能是至關重要的。雖然理論上根據(jù)病因、嚴重程度、并發(fā)癥以及其他器官衰竭和(或)血流動力學狀態(tài)，通過抗炎策略可能防止AKI的發(fā)生和進展。靜脈輸注白蛋白除了具有抗炎和免疫調節(jié)的特性外，還具有體積校正的多重好處[19]。值得注意的是，大容量穿刺后輸注白蛋白(平均去除量 8.67 L)并不能阻止AKI的發(fā)生[6]。盡管輸注白蛋白的情況下，沒有出現(xiàn)腹腔穿刺后的循環(huán)功能障礙，但可能會造成新的腎功能障礙，導致原有AKI病情加重，再次對肝硬化患者的預后產(chǎn)生嚴重影響。

二、CKD對肝硬化患者預后的影響

CKD定義為預估的腎小球濾過率(腎病膳食改良簡化公式)≤ 60 mL/min持續(xù) 3個月以上[20]。CKD正在成為晚期肝硬化患者的一種常見并發(fā)癥，2002年發(fā)病率為8%[21]，2019年上升至46.8%[22]，這與難以控制的腹水和更復雜的肝病病程有關，與AKI也可能有關系，如HRS-CKD。目前CKD對住院的肝硬化患者預后的影響沒有令人信服的文獻記錄。已知的是，與非CKD患者相比，CKD患者年齡更大，患非酒精性脂肪肝相關肝硬化(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)和糖尿病的頻率明顯更高。NAFLD合并糖尿病是肝硬化患者腎病發(fā)展的危險因素，導致一定程度的腎實質損傷患者的增加[22]，進而導致CKD的發(fā)生。

(一)腎功能不全模式對患者預后的影響 肝硬化背景下的腎功能不全主要由多種病理引起，包括灌注改變引起的AKI(如腎前病變、HRS)和腎實質損害引起的CKD(如糖尿病腎病、高血壓腎硬化)(圖2)。與AKI相比較，CKD對于肝病患者病死率的影響不是很明顯。在一項研究中，腎功能急性惡化的患者(即AKI或CKD-AKI患者)的病死率顯著高于穩(wěn)定的CKD患者和腎功能正常的患者。并且這種效應隨著終末期肝病模型-Na評分的增加而增加。即使在調整終末期肝病模型-Na評分后，AKI和AKI-CKD患者死亡風險幾乎是CKD患者的2倍[23]。這可能與有關CKD和CKD急性期(CKD-AKI)的數(shù)據(jù)有限有一定的關系。

圖2 肝硬化-腎功能不全發(fā)病機制

(二)對伴有不同并發(fā)癥肝硬化預后的影響 目前關于CKD的研究數(shù)據(jù)有限，但有或無并發(fā)癥的肝硬化伴有終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)患者的預后仍需關注。與CKD發(fā)展最顯著的關聯(lián)是難治性腹水。CKD越嚴重，難治性腹水患者的比例越高。無論住院的原因是什么，CKD伴有肝硬化腹水患者明顯更有可能發(fā)生疊加性AKI ，并且AKI發(fā)作后恢復的可能性更小。CKD的存在顯著惡化了腎病和肝病患者結局，與患者短期生存期縮短相關，且預后隨著腎功能障礙的加重而逐漸惡化[22]。但是無法確切地知道CKD比無CKD患者的存活率要短多少。SBP在肝硬化腹水患者十分常見，ESRD是SBP的重要危險因素。 肝硬化伴有ESRD患者的3年病死風險是無腎功能不全患者的1.65倍[24]，復發(fā)性并發(fā)癥可能可以解釋肝硬化ESRD患者3年病死率增加近2倍的原因。然而，與腹水或EVB及其他類型的腎衰竭(包括HRS、AKI和CKD)患者相比，ESRD對肝硬化-肝性腦病患者3年死亡率的影響較小[25]，可能與肝硬化 ESRD患者的氨積累可以通過血液透析得到挽救有關，同時這也意味著CKD可能與循環(huán)神經(jīng)毒性物質清除不良有關，而這些物質增加了肝硬化-肝性腦病患者的死亡易感性。

非靜脈曲張性上消化道出血的發(fā)生率和病死率已被證明與ESRD有關[26]，但是EVB與ESRD的關系暫無準確結論。 證據(jù)表明，在肝硬化 EVB患者中，ESRD與>1年病死率相關，但不是6周病死率的危險因素[17]。然而，也有研究認為，肝硬化 EVB的早期病死率與肝硬化引起的門靜脈高壓癥的嚴重程度更相關[27]。在長期病死率方面，情況就不同了。從理論上講，由于肝硬化患者出血傾向增加，腎功能不全可能是肝硬化EVB的不良預后因素，EVB的較高病死率應與ESRD相關。

(三)對肝移植患者預后的影響 肝移植是唯一可以治愈終末期肝病的治療方法。CKD不僅會影響等待肝移植患者的生存，還會影響移植后腎臟的預后及患者的生存。已有證據(jù)顯示肝移植前患有CKD的患者在肝移植后1年和5年病死率顯著高于無CKD患者[28]。同時值得注意的是，盡管CKD的嚴重程度與肝移植后病死率的增加相關，但任何程度的CKD都與肝移植后預后受損相關。少數(shù)患者在肝移植時因CKD患有AKI，AKI可使肝硬化中已有的CKD復雜化，盡管發(fā)生率較低，但與肝移植時腎功能正常的患者相比，這些患者的肝移植后病死率明顯更高。然而，單純CKD患者和CKD-AKI患者的肝移植后生存率沒有差異。

三、總結與展望

腎臟疾病在肝硬化患者中越來越常見，并且會顯著惡化預后，增加疾病的嚴重程度及病死率。Cr在評估腎功能不全時具有不可靠性，即使是Cr“正?！钡哪I病患者也有增加死亡的風險。因此，臨床醫(yī)生應謹記，Cr超過正常上限的肝硬化患者的腎功能可能已經(jīng)嚴重受損，但是即使Cr仍在參考范圍內，也可能存在未檢測到的腎功能衰竭。同時，我們不應該滿足于目前的研究結果，未來的前瞻性研究應關注AKI、CKD的預防措施和治療方案，提高識別有腎功能不全風險患者的能力，盡早發(fā)現(xiàn)腎臟疾病，密切監(jiān)測這些患者，如果可能，需進一步研究評估肝硬化腎功能損害的嚴重程度和病死率的其他生物標志物。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。