黃麗萍， 林嘉萍， 余雪瑩， 張 馳， 李鴻茹， 陳愉生

血流感染是臨床上常見的嚴(yán)重感染，而肺炎克雷伯菌是一種臨床常見致病菌，可引起包括血流感染在內(nèi)的多種部位感染。近年來，肺炎克雷伯菌引起的血流感染呈逐年上升趨勢(shì)[1]，《2018至2019年度全國血流感染細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告》顯示[2]，肺炎克雷伯菌分離率在血流感染中的占比僅次于大腸埃希菌，其檢出率從2014年的11.9%上升至2019年的17.0%。文獻(xiàn)報(bào)道顯示肺炎克雷伯菌血流感染死亡率高達(dá)20.6%～28.2%[3-5]，而碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌（CRKP）血流感染死亡率甚至可高達(dá)41%[6]，因此，肺炎克雷伯菌血流感染嚴(yán)重威脅患者的生命健康。本研究收集福建省立醫(yī)院成人肺炎克雷伯菌血流感染及非血流感染患者的臨床資料，回顧性分析肺炎克雷伯菌血流感染患者的臨床特征及其死亡的危險(xiǎn)因素，為臨床對(duì)肺炎克雷伯菌血流感染患者進(jìn)行早期預(yù)防和有效治療，降低死亡率，改善預(yù)后提供參考。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

收 集2017年6月1日—2019年5月31日我院單一肺炎克雷伯菌血流感染成人住院患者114例作為觀察組，肺炎克雷伯菌非血流感染患者335例作為對(duì)照組，通過查閱電子病歷，收集患者的臨床資料。觀察組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18周歲；②符合肺炎克雷伯菌血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，且明確為致病菌；③住院病歷資料完整，如同一患者多次培養(yǎng)陽性，則取第1次陽性時(shí)的臨床資料。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18周歲；②非血流感染的其他感染部位（包括肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染、腹腔感染、肝膿腫等）標(biāo)本檢出單一肺炎克雷伯菌（非血液標(biāo)本），且明確為致病菌；③住院病歷資料完整，如同一患者多次培養(yǎng)陽性，則取第1次陽性時(shí)的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他病原微生物血流或非血流感染；②住院時(shí)間＜48 h。

1.2 臨床資料及定義

收集患者人口學(xué)特征（性別、年齡、入住科室），基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、冠心病、慢性心功能不全、慢性肺部疾病、惡性腫瘤、慢性腎功能不全、腦血管疾病、風(fēng)濕免疫性疾?。?，3個(gè)月內(nèi)手術(shù)史，抗菌藥物暴露（發(fā)病前1個(gè)月內(nèi)使用該抗菌藥物超過5 d），發(fā)病前1個(gè)月使用激素及免疫抑制劑（糖皮質(zhì)激素使用的定義為：潑尼松≥15 mg/d或等效激素劑量，使用時(shí)間＞7 d），感染部位，發(fā)病前3 d侵襲性操作（留置導(dǎo)尿管、留置中心靜脈導(dǎo)管、有創(chuàng)機(jī)械通氣），起病時(shí)急性生理與慢性健康(APACHE Ⅱ) 評(píng)分，是否入住ICU，并發(fā)癥[多臟器功能障礙綜合征（MODS)、膿毒性休克]，抗感染治療方案，細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果，28 d預(yù)后情況。

MODS定義為原無臟器功能障礙的患者在遭受急性損害后，同時(shí)或在短時(shí)間內(nèi)相繼出現(xiàn)兩個(gè)以上器官系統(tǒng)的功能障礙以致機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定必須靠臨床干預(yù)才能維持的綜合征。膿毒性休克定義為膿毒癥患者經(jīng)充分容量復(fù)蘇后仍存在持續(xù)性低血壓，同時(shí)需縮血管藥物維持平均動(dòng)脈壓（MAP）≥65 mmHg且存在組織低灌注表現(xiàn)（血清乳酸水平＞2 mmol/L，皮膚花斑或瘀斑，毛細(xì)血管再充盈時(shí)間延長）。在得到血培養(yǎng)藥敏結(jié)果前的抗感染方案定義為經(jīng)驗(yàn)性治療方案，經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療3 d后癥狀及體征未見改善定義為經(jīng)驗(yàn)性治療失敗。APACHE Ⅱ評(píng)分用于評(píng)估患者在血流感染時(shí)的病情危重程度。

1.3 菌株鑒定及藥敏試驗(yàn)

血培養(yǎng)使用BacT/Alert 3D全自動(dòng)血培養(yǎng)儀及配套血液細(xì)菌培養(yǎng)瓶進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，陽性標(biāo)本應(yīng)用法國生物梅里埃公司的VITEK-2全自動(dòng)細(xì)菌分析儀進(jìn)行菌株鑒定及藥敏分析，測(cè)定最低抑菌濃度（MIC），藥敏結(jié)果根據(jù)美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（CLSI）2017年版標(biāo)準(zhǔn)（M100-S27）判定，結(jié)果用敏感、中介、耐藥表示。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)表示，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用x±s表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示。計(jì)數(shù)資料根據(jù)入組病例數(shù)行卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法；滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)（Wilcoxon）。單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量（P＜0.1的指標(biāo)）納入多因素二元logistic回歸分析，計(jì)算死亡危險(xiǎn)因素的優(yōu)勢(shì)比（OR）和95%CI。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床基本特征

納入114例成人肺炎克雷伯菌血流感染的患者來源科室以ICU（28.95%，33/114）為主，其次為肝膽外科（14.91%，17/114）及消化內(nèi)科（14.04%，16/114）。114例肺炎克雷伯菌血流感染中108例有原發(fā)感染灶，有43.52%（47/108）存在≥2個(gè)原發(fā)感染灶。原發(fā)感染灶包括肺部感染、泌尿系統(tǒng)感染、肝膿腫、膽囊炎、膽管炎、胰腺炎、腹腔感染等；原發(fā)感染灶以肺部感染為主（41.23%，47/114），其次為泌尿系統(tǒng)感染（28.07%，32/114）和肝膿腫（21.93%，25/114）。114例肺炎克雷伯菌血流感染患者中有42.98%（49/114）合并有臟器功能損害，主要累及腎臟（28.07%，32/114）、肺部（28.07%，32/114）、心臟（27.19%，31/114）、凝血系統(tǒng)（21.93%，25/114）及肝臟（20.18%，23/114），合并2個(gè)以上臟器系統(tǒng)損害的占32.46%（37/114），胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)損害相對(duì)少見，約8.77%（10/114）。335例肺炎克雷伯菌非血流感染患者原發(fā)感染灶分布如下：肺部感染（61.49%，206/335）、泌尿系統(tǒng)感染（25.97%，87/335）、膽道感染（5.37%，18/335）、肝膿腫（5.07%，17/335）、腹盆腔感染（1.19%，4/335）、皮膚/軟組織感染（0.90%，3/335）。

觀察組與對(duì)照組兩組間年齡、性別、CRKP感染例數(shù)差異未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。在基礎(chǔ)疾病方面，觀察組患者合并惡性腫瘤的比例明顯升高[28.07%（32/114） 對(duì)14.63%（49/335）]，而對(duì)照組患者合并冠心病和腦血管疾病的比例更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），在高血壓病、糖尿病、慢性心功能不全、慢性肺部疾病、慢性腎功能不全、風(fēng)濕免疫性疾病方面，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與非血流感染患者相比，肺炎克雷伯菌血流感染患者合并MODS及發(fā)生膿毒性休克的比率更高，且具有更高的28 d死亡率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 （續(xù)）Table 1（continued）

表1 肺炎克雷伯菌血流感染組與非血流感染組臨床特征Table 1 Clinical characteristics of patients compared in terms of K. pneumoniae bloodstream infection and K. pneumoniae non-bloodstream infection

2.2 肺炎克雷伯菌血流感染的危險(xiǎn)因素

對(duì)114例肺炎克雷伯菌血流感染和335例肺炎克雷伯菌非血流感染患者的臨床特征進(jìn)行單因素分析，并將P值＜0.1的指標(biāo)行多因素二元logistic回歸分析，結(jié)果表明合并惡性腫瘤、中心靜脈置管、合并肝膿腫是血流感染發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 肺炎克雷伯菌血流感染危險(xiǎn)因素多因素logistic分析Table 2 Multivariate logistic analysis of risk factors for occurrence of K. pneumoniae bloodstream infection

2.3 血流感染肺炎克雷伯菌的藥敏試驗(yàn)

藥敏結(jié)果顯示，血流感染肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢唑林和頭孢曲松的耐藥率較高，分別為45.61%和41.23%，對(duì)頭孢替坦耐藥率最低，為10.53%。見圖1。114例血流感染肺炎克雷伯菌中，23例為CRKP感染，占20.18%；23株CRKP菌株進(jìn)行了替加環(huán)素藥敏試驗(yàn)，其中2株為中介，其余21株均為敏感。

圖1 114例血流感染肺炎克雷伯菌的藥敏情況Figure 1 Resistance rates of 114 K. pneumoniae strains isolated from bloodstream infection to antimicrobial agents

2.4 肺炎克雷伯菌血流感染的抗感染治療方案

91例碳青霉烯類敏感肺炎克雷伯菌（CSKP）血流感染患者的初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案主要為單用碳青霉烯類、第三代頭孢菌素類及喹諾酮類藥物。其中，碳青霉烯類藥物的使用率高達(dá)49.45%（45/91），頭孢菌素類藥物使用率為24.18%（22/91），喹諾酮類藥物占17.58%（16/91）。23例CRKP血流感染患者初始經(jīng)驗(yàn)性治療以碳青霉烯類藥物單用（43.48%，10/23）或聯(lián)合其他類抗菌藥物為主（26.09%，6/23）。肺炎克雷伯菌血流感染初始經(jīng)驗(yàn)性治療失敗率為17.54%（20/114），其中CRKP血流感染初始經(jīng)驗(yàn)性治療失敗率為

52.17%（12/23）。

根據(jù)血培養(yǎng)及藥敏結(jié)果調(diào)整后的抗感染治療方案中，在CSKP血流感染患者中，碳青霉烯類抗生素的使用率達(dá)62.64%（57/91），其中有3例為碳青霉烯類聯(lián)合其他抗生素。CRKP血流感染患者的治療方案以單用替加環(huán)素（21.74%，5/23）或替加環(huán)素聯(lián)合其他抗生素（52.17%，12/23）為主。

2.5 肺炎克雷伯菌血流感染死亡危險(xiǎn)因素分析

114例肺炎克雷伯菌血流感染患者根據(jù)28 d病情轉(zhuǎn)歸情況可分為生存組85例，死亡組29例，28 d死亡率為25.44%（29/114），其中CRKP血流感染患者的死亡率高達(dá)69.57%（16/23），而CSKP血流感染患者的死亡率為14.29%（13/91）。單因素分析示，兩組在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。多因素二元logistic回歸分析示，存在≥2個(gè)原發(fā)感染病灶、CRKP感染及APACHEⅡ評(píng)分≥10分是肺炎克雷伯菌血流感染患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表4。

表3 肺炎克雷伯菌血流感染患者死亡危險(xiǎn)因素的單因素分析Table 3 Univariate analysis of risk factors for mortality in patients with K. pneumoniae bloodstream infection

表4 肺炎克雷伯菌血流感染患者死亡危險(xiǎn)因素的多因素logistic分析Table 4 Multivariate logistic analysis of risk factors for mortality in patients with Klebsiella pneumoniae bloodstream infection

3 討論

肺炎克雷伯菌血流感染是一種發(fā)病率高且死亡率高的嚴(yán)重感染性疾病，既往研究顯示，肺炎克雷伯菌血流感染多伴發(fā)器官損害，住院天數(shù)長且住院費(fèi)用高，給社會(huì)帶來嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)[8]。本研究114例肺炎克雷伯菌血流感染患者中有42.98%合并有臟器功能損害，與肺炎克雷伯菌非血流感染患者相比，肺炎克雷伯菌血流感染患者預(yù)后差，更易合并MODS及發(fā)生膿毒性休克，且具有更高的28 d死亡率，與其他研究結(jié)果大致相仿[9-10]。本研究發(fā)現(xiàn)，合并惡性腫瘤是肺炎克雷伯菌發(fā)生血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Meatherall等[11]研究結(jié)果一致，考慮可能與惡性腫瘤患者常伴有抗腫瘤治療而引起免疫功能低下有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)約21.93%的肺炎克雷伯菌血流感染患者合并肝膿腫，與Tsay等[12]研究報(bào)道相仿，本研究還發(fā)現(xiàn)合并肝膿腫是發(fā)生肺炎克雷伯菌血流感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因而臨床上對(duì)肝膿腫患者發(fā)生血流感染應(yīng)有所警惕。我院114例血流感染肺炎克雷伯菌的來源科室以ICU為主，Giannella等[13]研究表明入住ICU是肺炎克雷伯菌血流感染發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)，而本研究未發(fā)現(xiàn)入住ICU與肺炎克雷伯菌血流感染的發(fā)生有關(guān)，考慮可能與本研究納入的肺炎克雷伯菌非血流感染病例多合并心腦血管疾病，導(dǎo)致非血流感染組ICU入住率高有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)初始經(jīng)驗(yàn)性治療失敗是肺炎克雷伯菌血流感染死亡的影響因素，有研究表明[14]，早期合理使用抗菌藥物治療將顯著提高肺炎克雷伯菌血流感染的臨床預(yù)后。本研究114例血流感染肺炎克雷伯菌中，23例為CRKP，占20.18%，與全國血流感染細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果一致[2]。91例CSKP血流感染患者初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療的失敗率為8.79%，分析其經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案發(fā)現(xiàn)碳青霉烯類藥物占49.45%，第三代頭孢菌素類藥物及喹諾酮類抗菌藥物使用率分別為24.18%和17.58%，而藥敏結(jié)果顯示我院血流感染肺炎克雷伯菌對(duì)頭孢曲松及喹諾酮類藥物的耐藥率均較高，但對(duì)頭孢他啶和頭孢替坦的耐藥率較低，提示我院臨床上針對(duì)CSKP血流感染患者，可考慮選用耐藥率更低的頭孢他啶和頭孢替坦，也在一定程度上減少碳青霉烯類抗生素的暴露。孫武銘等[15]研究發(fā)現(xiàn)以美羅培南為基礎(chǔ)的抗感染治療方案對(duì)CRKP所致血流感染療效差，而Zhou等[16]研究認(rèn)為，當(dāng)美羅培南的MIC值≤8 mg/L時(shí)，以碳青霉烯類為基礎(chǔ)的治療對(duì)碳青霉烯類耐藥腸桿菌目細(xì)菌（CRE）血流感染具有較好的治療效果。本研究23例CRKP血流感染患者初始經(jīng)驗(yàn)性治療中單用碳青霉烯類藥物占43.48%，初始經(jīng)驗(yàn)性治療失敗率高達(dá)52.17%，考慮與本研究亞胺培南對(duì)23株血流感染CRKP中有20株的MIC值≥16 mg/L有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)CRKP感染是肺炎克雷伯菌血流感染死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與其他報(bào)道一致[10，17]。本研究中CRKP血流感染患者的28 d死亡率高達(dá)69.57%，明顯高于其他文獻(xiàn)報(bào)道[18]，考慮可能與CRKP患者初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療失敗率高，未能得到及時(shí)有效抗感染治療有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)高APACHEⅡ評(píng)分及存在多部位原發(fā)感染灶是肺炎克雷伯菌血流感染死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高APACHEⅡ評(píng)分體現(xiàn)了病情的危重情況，說明肺炎克雷伯菌血流感染致病情危重是其死亡的危險(xiǎn)因素，這與其他學(xué)者的研究結(jié)果相同[5，19]，臨床上應(yīng)警惕合并多部位感染及病情危重的肺炎克雷伯菌血流感染患者發(fā)生死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

替加環(huán)素因具有廣譜抗菌作用和優(yōu)異的體外抗菌活性，目前被臨床廣泛用于治療混合感染及多重耐藥菌引起的感染，然而替加環(huán)素在肺炎克雷伯菌血流感染中的療效仍存在爭議。Chang等[10]研究結(jié)果顯示，與碳青霉烯類抗生素不聯(lián)合替加環(huán)素相比，碳青霉烯類抗生素聯(lián)合替加環(huán)素治療并未改善CRKP血流感染患者的生存率。有文獻(xiàn)報(bào)道，替加環(huán)素在血液內(nèi)濃度分布較低，在治療血流感染CRKP時(shí)需要高劑量或雙倍劑量給藥，高劑量替加環(huán)素治療能顯著提高患者的生存時(shí)間[20]。有研究發(fā)現(xiàn)[21]，當(dāng)替加環(huán)素的MIC值為0.75～2 mg/L時(shí)，替加環(huán)素單藥治療CRKP血流感染的死亡率為50.9%，明顯高于MIC≤0.5 mg/L組20%的死亡率。本研究中，我院CRKP血流感染的針對(duì)性抗感染方案主要為單用替加環(huán)素或替加環(huán)素為主的聯(lián)合治療，替加環(huán)素的維持劑量主要為50～100 mg/次，每12小時(shí)1次，而替加環(huán)素對(duì)21株敏感CRKP的MIC值為1～2 mg/L的占比高達(dá)80.95%。故提示臨床醫(yī)生應(yīng)謹(jǐn)慎選擇替加環(huán)素用于治療CRKP血流感染，使用時(shí)還應(yīng)充分考慮其MIC值及用藥劑量。Shen等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與基于替加環(huán)素為主的治療相比，基于多黏菌素B為主的治療患者生存率更高，然而本研究納入的肺炎克雷伯菌血流感染病例中僅有1例使用多黏菌素B，未進(jìn)一步對(duì)比分析。此外，研究發(fā)現(xiàn)有效的抗感染治療能降低CRKP血流感染的死亡率，與單藥治療相比，聯(lián)合治療能減低死亡率[23]；然而也有研究認(rèn)為聯(lián)合治療并不改善CRKP血流感染的30 d全因死亡率，聯(lián)合治療僅在具有高死亡評(píng)分的患者中獲益[24]。由于本研究納入的CRKP病例數(shù)較少，未能進(jìn)一步行聯(lián)合治療和單藥治療的亞組分析。

迄今，關(guān)于肺炎克雷伯菌血流感染的用藥方案并沒有一個(gè)明確的指導(dǎo)建議， 臨床上治療用藥多根據(jù)耐藥情況、是否為CRKP及患者病情危重程度而定，需要通過進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來評(píng)估肺炎克雷伯菌血流感染的有效治療方案。由于本研究病例數(shù)有限，未對(duì)不同耐藥類型的肺炎克雷伯菌及根據(jù)肺炎克雷伯菌血流感染病情危重情況分層進(jìn)一步探討用藥具體策略，這有待后續(xù)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量后研究、補(bǔ)充。此外，由于本研究是回顧性、單中心研究，可能存在數(shù)據(jù)偏倚等不足。