張慧芳， 范亞新， 陳淵成， 金 衛(wèi)， 周志剛， 張 菁， 王瑞蘭

2020年中國(guó)萬(wàn)古霉素共識(shí)指南推薦對(duì)于萬(wàn)古霉素最低抑菌濃度（MIC）＞1 mg/L的MRSA感染，可以根據(jù)臨床判斷使用替代藥物[1]。本文報(bào)道1例MRSA多部位感染的危重癥患者，萬(wàn)古霉素對(duì)該菌的MIC值為2 mg/L，未換用替代藥物，而是通過(guò)萬(wàn)古霉素藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）指數(shù)即24 h藥時(shí)曲線下面積/最低抑菌濃度（AUC24h/MIC）引導(dǎo)進(jìn)行個(gè)體化給藥，成功實(shí)現(xiàn)對(duì)該菌株的清除和臨床改善。

1 病例報(bào)道

患者65歲，女性，身高151 cm，體重41 kg，此次因“腹痛1 d”來(lái)院就診，腹部CT提示氣腹，考慮空腔臟器穿孔，腹水，大網(wǎng)膜、小腸系膜腫脹，胸部CT提示雙肺多發(fā)實(shí)性和非實(shí)性結(jié)節(jié)，急診行剖腹探查術(shù)，術(shù)中見腹腔內(nèi)約200 mL黃色膿性滲液，胃竇前側(cè)壁有一直徑約1 cm圓形穿孔，附近組織有膿苔，患者于胃穿孔修補(bǔ)術(shù)后轉(zhuǎn)我科?；颊呒韧哐獕?、糖尿病、慢性腎病（無(wú)尿）每周三次規(guī)律血透，術(shù)后予頭孢曲松抗感染治療，并按照患者既往血透規(guī)律繼續(xù)予周一、周三和周五行床邊血液透析，每次持續(xù)4 h（09:00～13:00）。術(shù)后第3天患者術(shù)中留取的腹水標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果回報(bào)MRSA，藥敏結(jié)果顯示萬(wàn)古霉素的MIC為1 mg/L。根據(jù)《ABX指南：感染性疾病的診斷與治療》[2]設(shè)定該患者的萬(wàn)古霉素給藥方案為周一、周三和周五床邊血液透析后半小時(shí)給藥，并在培養(yǎng)結(jié)果出來(lái)當(dāng)天血透結(jié)束后給予患者初始給藥劑量750 mg靜脈滴注，聯(lián)合利福平450 mg每日1次鼻飼治療，同時(shí)停用頭孢曲松。在第一次給藥結(jié)束后44 h、48 h和49 h分別測(cè)定患者血透前、血透結(jié)束即刻及萬(wàn)古霉素用藥后1 h的血藥濃度，分別為10.61 mg/L、5.02 mg/L和28.52 mg/L，采用前期已建立的萬(wàn)古霉素在持續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）患者中的藥動(dòng)學(xué)模型[3]，通過(guò)Matlab 7.0軟件計(jì)算萬(wàn)古霉素AUC24h值為409 mg·h/L，AUC24h/MIC在400～600的目標(biāo)范圍內(nèi)，因此繼續(xù)當(dāng)前方案給藥。在第三次給藥時(shí)再次測(cè)定血透前、血透結(jié)束即刻及萬(wàn)古霉素用藥后1 h的血藥濃度，分別為18.15 mg/L、9.91 mg/L和35.69 mg/L，計(jì)算AUC24h值為574 mg·h/L，AUC24h/MIC仍在目標(biāo)范圍內(nèi)。

患者術(shù)后第5天血培養(yǎng)報(bào)革蘭陽(yáng)性球菌，同時(shí)患者的胸部CT提示左側(cè)液氣胸，右肺下葉結(jié)節(jié)，部分結(jié)節(jié)內(nèi)見空洞，結(jié)合患者腹腔感染的病原菌考慮該患者出現(xiàn)了MRSA血流感染伴肺部播散，行胸腔閉式引流，并留取胸腔積液送培養(yǎng)，繼續(xù)每次血透后給予萬(wàn)古霉素750 mg 1周3次治療。血培養(yǎng)結(jié)果證實(shí)為MRSA，萬(wàn)古霉素的MIC值為2 mg/L，利福平仍敏感，繼續(xù)萬(wàn)古霉素聯(lián)合利福平抗感染治療，后胸腔積液培養(yǎng)結(jié)果也回報(bào)MRSA，萬(wàn)古霉素的MIC值也是2 mg/L。通過(guò)治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）第六次血透前藥物濃度24.33mg/L，血透后藥物濃度18.8 mg/L，為避免萬(wàn)古霉素濃度過(guò)高引起不良反應(yīng)，予暫停一次給藥，調(diào)整給藥劑量為750 mg 1周2次，其AUC24h仍維持在高暴露量，AUC24h/MIC始終維持在400左右。之后繼續(xù)在血透前、血透后和用藥后（若血透后用藥）監(jiān)測(cè)患者萬(wàn)古霉素濃度和AUC，并根據(jù)結(jié)果調(diào)整萬(wàn)古霉素劑量。

患者在萬(wàn)古霉素治療8 d后復(fù)查炎癥指標(biāo)顯著好轉(zhuǎn)，胸部CT左側(cè)液氣胸較前吸收，右肺結(jié)節(jié)伴空洞縮小，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，后多次復(fù)查血培養(yǎng)均陰性。在治療3周后停用利福平，單用萬(wàn)古霉素抗感染。在治療33 d后復(fù)查胸部CT提示左側(cè)包裹性液氣胸明顯減少，右肺結(jié)節(jié)縮小且空洞消失?；颊呷朐呵耙褵o(wú)尿，治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)血肌酐值無(wú)明顯變化，患者精神狀態(tài)也明顯好轉(zhuǎn)。在萬(wàn)古霉素治療第5周時(shí)，該患者實(shí)現(xiàn)了腹腔、血培養(yǎng)和胸腔的多部位MRSA清除?；颊咝夭緾T的變化見圖1。

圖1 胸部CT變化Figure 1 Changes of chest CT scan over time

2 討論

金黃色葡萄球菌是皮膚菌群的一部分，也是社區(qū)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)感染的常見病原體。2020年中國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CHINET）監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，金黃色葡萄球菌分離株對(duì)甲氧西林的耐藥率為31.0%[4]。由于MRSA對(duì)抗菌藥物的耐藥性，使得抗感染治療更加困難，MRSA引起的病死率也更高。2019年Lancet Infect Dis報(bào)道顯示，MRSA感染引起的死亡率在感染所致死亡率中排第二，僅次于第三代頭孢菌素耐藥的大腸埃希菌[5]。美國(guó)CDC監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，2017年感染MRSA的住院患者約323 700例，死亡患者約10 600例，共消耗約17億美元的醫(yī)療資源，MRSA感染已被列為21世紀(jì)面臨的“嚴(yán)重威脅”[6]。

萬(wàn)古霉素對(duì)MRSA等耐藥革蘭陽(yáng)性菌有很強(qiáng)的殺菌能力，是治療耐藥革蘭陽(yáng)性菌的一線藥物，主要用于治療耐藥革蘭陽(yáng)性菌引起的重癥感染[1]。萬(wàn)古霉素的治療窗窄且有耳腎毒性等不良反應(yīng)，因此建議進(jìn)行萬(wàn)古霉素TDM，以最大程度地提高其臨床療效，降低不良反應(yīng)[7]。萬(wàn)古霉素是時(shí)間依賴性抗生素，具有較長(zhǎng)的抗生素后效應(yīng)。AUC24h/MIC被認(rèn)為是預(yù)測(cè)萬(wàn)古霉素療效和腎毒性的重要靶標(biāo)。2020年美國(guó)衛(wèi)生系統(tǒng)藥師協(xié)會(huì)和美國(guó)感染性疾病協(xié)會(huì)等更新了萬(wàn)古霉素治療藥物監(jiān)測(cè)的共識(shí)指南，推薦萬(wàn)古霉素AUC24h/MIC應(yīng)維持在400～600，以提高療效[8]。

本例患者是由MRSA引起的多部位感染，包括腹腔感染、血流感染和肺部感染?；颊咂鸪醯闹虏【鶰IC為1 mg/L，通過(guò)監(jiān)測(cè)使其AUC/MIC維持在400～600。后續(xù)血培養(yǎng)和胸水培養(yǎng)回報(bào)MIC增加至2 mg/L，對(duì)于MIC為2 mg/L的MRSA感染，推薦更換其他抗MRSA的替代藥物[6]，因?yàn)閷?duì)于腎功能正常的患者，常規(guī)劑量的萬(wàn)古霉素?zé)o法達(dá)到AUC24h/MIC 400的水平[8]。但是萬(wàn)古霉素作為繁殖期殺菌劑，在血液中的藥物濃度高，因此對(duì)血流播散引起的多部位感染效果更好。萬(wàn)古霉素可以通過(guò)TDM，實(shí)現(xiàn)危重癥患者的精準(zhǔn)化治療，保證療效，減少不良反應(yīng)。另外，本例患者慢性腎衰竭且在入院前就常規(guī)接受血液透析治療，因此高萬(wàn)古霉素暴露量引起的腎毒性不再是主要矛盾，故當(dāng)萬(wàn)古霉素對(duì)該菌株的MIC值增加至2 mg/L時(shí)，我們選擇繼續(xù)使用萬(wàn)古霉素治療。

在治療過(guò)程中，我們同時(shí)檢測(cè)了血透前、血透結(jié)束即刻以及給藥后1 h的萬(wàn)古霉素血藥濃度，基于三個(gè)濃度點(diǎn)更準(zhǔn)確地估算了AUC值，根據(jù)藥物濃度和AUC值結(jié)果調(diào)整萬(wàn)古霉素劑量，通過(guò)TDM使其AUC24h維持在高暴露量，AUC24h/MIC始終維持在400左右的水平，最終實(shí)現(xiàn)了多部位MRSA的清除。TDM和模擬結(jié)果顯示，當(dāng)MIC升高至2 mg/L，維持萬(wàn)古霉素給藥劑量為每次750 mg，1周3次（周一、周三和周五血透后半小時(shí)內(nèi)開始給藥）時(shí)，AUC24h仍可達(dá)747～888 mg·h/L，血透后谷濃度分別為15.4～26.1 mg/L，用藥后1 h峰濃度分別為47.97～55.20 mg/L。考慮萬(wàn)古霉素峰濃度較高且模擬維持750 mg 1周3次后暴露量將繼續(xù)升高，將萬(wàn)古霉素給藥劑量調(diào)整為750 mg 1周2次（周一和周五血透后半小時(shí)內(nèi)給藥），AUC24h范圍仍在786 ～834 mg·h/L，谷濃度范圍在12.69～16.80 mg/L，峰濃度范圍在30.62～45.90 mg/L。患者的炎癥指標(biāo)逐漸恢復(fù)，胸部CT提示明顯改善，多次復(fù)查血培養(yǎng)均陰性，腎功能相關(guān)指標(biāo)也并未顯著變化。在細(xì)菌清除后，將萬(wàn)古霉素給藥劑量調(diào)整為每次500 mg，1周3次（均在血透后半小時(shí)內(nèi)）時(shí)，AUC24h范圍在695～720 mg·h/L，谷濃度范圍在17.12～17.42 mg/L，峰濃度范圍在35.42～40.27 mg/L?；颊呔唧w的給藥劑量根據(jù)當(dāng)天血透前、血透后實(shí)測(cè)的濃度以及計(jì)算的AUC值來(lái)調(diào)整，以保證治療效果及減少不良反應(yīng)，萬(wàn)古霉素的藥時(shí)曲線擬合效果見圖2。

萬(wàn)古霉素相關(guān)耳毒性的發(fā)生率雖然比腎毒性低，但是一旦發(fā)生，通常不可逆。有文獻(xiàn)報(bào)道萬(wàn)古霉素相關(guān)性耳毒性的危險(xiǎn)因素包括：年齡＞53歲、萬(wàn)古霉素峰濃度過(guò)高（＞30～80 mg/L）、長(zhǎng)期暴露于高治療濃度（＞2周）以及合并使用其他耳毒性藥物[9-11]。據(jù)報(bào)道腎功能正常的患者當(dāng)萬(wàn)古霉素峰濃度在30.2～49.2 mg/L時(shí)會(huì)發(fā)生一過(guò)性耳毒性[10]，而腎衰竭患者當(dāng)萬(wàn)古霉素峰濃度超過(guò)80 mg/L時(shí)會(huì)誘發(fā)耳毒性[11]。本例為高M(jìn)IC值MRSA感染的65歲腎衰竭患者，給予750 mg萬(wàn)古霉素，1周3次，輸注1 h后，峰濃度升高至47.97～55.20 mg/L，將劑量調(diào)整為750 mg 1周2次，輸注1 h后峰濃度為30.62～45.90 mg/L，治療過(guò)程中沒(méi)有發(fā)生耳毒性。

危重癥患者因?yàn)檠鲃?dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、器官功能障礙等使得急性腎損傷的發(fā)生較為常見[12]，而感染和治療干預(yù)（液體復(fù)蘇、血管活性藥物的使用等）也會(huì)讓機(jī)體產(chǎn)生腎臟清除率增加的病理生理反應(yīng)[13]，因此萬(wàn)古霉素在危重癥患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)也容易發(fā)生改變，本文通過(guò)AUC24h/MIC指導(dǎo)個(gè)體化調(diào)整萬(wàn)古霉素的給藥劑量，為高M(jìn)IC值的MRSA感染患者的抗感染用藥提供了數(shù)據(jù)支持。