康 帥 張 帆 王 上 胡蓮怡 梁麗金 袁衛(wèi)玲 李 城

(天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，天津，301617)

蕁麻疹與肥大細(xì)胞異常作用相關(guān)，屬中醫(yī)“癮疹”范疇，是臨床常見的變態(tài)反應(yīng)性皮膚病，其以大小不等的風(fēng)團(tuán)、血管性水腫或二者兼具為主要臨床表現(xiàn)[1]。同時(shí)伴有瘙癢，具有忽隱忽現(xiàn)、發(fā)無(wú)定處、病情反復(fù)的特點(diǎn)，極大影響患者生命質(zhì)量。目前蕁麻疹的發(fā)病機(jī)制尚不清晰，病因繁多復(fù)雜，難以明確，給臨床防治帶來(lái)一定挑戰(zhàn)性[2]。一項(xiàng)歐洲進(jìn)行的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示溫度與濕度與急性蕁麻疹的發(fā)病具有顯著相關(guān)性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)急性蕁麻疹發(fā)病存在一定的季節(jié)周期性[3]，有學(xué)者同樣發(fā)現(xiàn)蕁麻疹發(fā)病與氣象因素具有較強(qiáng)相關(guān)性，而且氣象因素對(duì)蕁麻疹發(fā)病存在一定程度的滯后影響[4-5]。中醫(yī)理論認(rèn)為伏邪藏匿于皮毛肌腠之間并不立即發(fā)病，即所謂“冬傷于寒，春必溫病”，日久或因正氣虛衰，或因加而發(fā)，或新感引動(dòng)而致蕁麻疹[6]。這種伏而后發(fā)的理論與氣象因素的滯后影響不謀而合，基于此，本研究擬從伏邪理論的角度，探討蕁麻疹滯后發(fā)病與氣象因素的相關(guān)性，以期為臨床防治蕁麻疹提供一定的參考與指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 蕁麻疹病例資料 由天津健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)超級(jí)平臺(tái)4家三甲醫(yī)院(2家中醫(yī)醫(yī)院，2家西醫(yī)醫(yī)院)提供2015年1月至2020年12月連續(xù)6年每天的蕁麻疹病例，共367 772例。病例全部符合國(guó)家中醫(yī)藥管理局制定蕁麻疹中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)(ZY/T001.8-94)。

1.2 氣象因素資料 由中國(guó)氣象數(shù)據(jù)網(wǎng)國(guó)家氣象科學(xué)數(shù)據(jù)中心提供2015年1月至2020年12月連續(xù)6年每天的最高氣溫、最低氣溫、平均相對(duì)濕度、日照時(shí)數(shù)、平均風(fēng)力、平均氣溫、平均降水量共7項(xiàng)氣象因素均值。

1.3 觀察指標(biāo) 將連續(xù)6年的每天蕁麻疹病例與7項(xiàng)每天氣象因素均值按照24節(jié)氣進(jìn)行分組。描述各節(jié)氣下蕁麻疹病例數(shù)與氣象指標(biāo)的分布特征，計(jì)算在0～2個(gè)滯后節(jié)氣下各氣象因素對(duì)蕁麻疹發(fā)病的影響，用相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative Risk，RR)描述結(jié)果。基于伏邪理論分析氣象因素對(duì)蕁麻疹滯后發(fā)病的影響。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)氣象數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，采用Spearman相關(guān)性分析蕁麻疹與氣象因素相關(guān)性。所有計(jì)算過(guò)程均應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件完成。由于環(huán)境氣象因素對(duì)蕁麻疹發(fā)病的影響較為復(fù)雜，呈非線性且具有一定的滯后性影響，本研究選用分布滯后非線性模型(Distributed Lag Non-linear Models，DLNM)來(lái)擬合環(huán)境氣象因素與發(fā)病的關(guān)系[7-8]。由于發(fā)生蕁麻疹為小概率事件，其分布可以近似服從Poisson分布，同時(shí)為了避免數(shù)據(jù)過(guò)度離散的問題，所以擬合環(huán)境氣象因素與蕁麻疹發(fā)病的時(shí)間序列時(shí)，DLNM模型的連接函數(shù)采用廣義Poisson分布。同時(shí)，其他潛在的影響因素包括時(shí)間趨勢(shì)、季節(jié)趨勢(shì)等，同樣納入模型加以控制，公式：Log[E(Yt)]=α+β1Tempt,l+β2Humt,l+β3WSt,l+β4Sunt,l+β5Pret,l+ns(Tt,df=9/year)，統(tǒng)計(jì)擬合預(yù)測(cè)采用R 3.5.1軟件提供的DLNM和SPLINES2軟件包進(jìn)行，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 DLNM模型公式各參數(shù)含義

2 結(jié)果

2.1 蕁麻疹病例數(shù)與氣象數(shù)據(jù)的描述性統(tǒng)計(jì) 天津市蕁麻疹病例就診在立秋、處暑2個(gè)節(jié)氣出現(xiàn)高峰值，在大寒、立春2個(gè)節(jié)氣為低谷值，就診人數(shù)較少，呈現(xiàn)出夏末秋初就診人數(shù)多、冬末春初就診人數(shù)少的特點(diǎn)。平均溫度、相對(duì)濕度、降水量的最大值均在大暑節(jié)氣，平均溫度最小值在小寒節(jié)氣，相對(duì)濕度最小值在春分節(jié)氣。風(fēng)速最大值在清明節(jié)氣，最小值在冬至；日照最大值在小滿節(jié)氣，最小值在立冬節(jié)氣；最高溫度最大值在夏至節(jié)氣，最小值在冬至節(jié)氣；最低溫度最大值在大暑節(jié)氣，最小值在大寒節(jié)氣。見表2。

表2 天津市2015年立春至2020年大寒蕁麻疹病例數(shù)與氣象數(shù)據(jù)分布特征

2.2 蕁麻疹病例數(shù)與氣象數(shù)據(jù)的相關(guān)性 Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，天津市蕁麻疹病例數(shù)與降水量之間無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，與其他因素之間均具備一定程度相關(guān)性(P<0.05)。其中蕁麻疹病例數(shù)與平均溫度、相對(duì)濕度、日照、最高溫度、最低溫度正相關(guān)性(rs>0)，與平均風(fēng)速負(fù)相關(guān)性(rs<0)。見表3。各氣象因素之間，僅降水量與平均風(fēng)速之間無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，其余各因素之間均有較顯著相關(guān)性(P<0.05)；其中最高溫度、最低溫度相互之間及分別與平均溫度的相關(guān)系數(shù)較大(|rs|>0.5)。

表3 天津市2015年立春—2020年大寒蕁麻疹發(fā)病與氣象因素相關(guān)性分析(rs)

2.3 蕁麻疹滯后發(fā)病與氣象因素的相關(guān)性

2.3.1 各氣象因素相對(duì)危險(xiǎn)度隨滯后時(shí)間的變化趨勢(shì) 根據(jù)DLNM模型結(jié)果，蕁麻疹發(fā)病的RR在平均溫度為27.5～30 ℃、滯后0個(gè)節(jié)氣時(shí)達(dá)到最高值；在相對(duì)濕度為30%～35%、滯后0個(gè)節(jié)氣時(shí)達(dá)到最高值；在降水量為6～10 mm、滯后0.5～1.3個(gè)節(jié)氣時(shí)達(dá)到最高值；在平均風(fēng)速為2～2.5 m/s、滯后2個(gè)節(jié)氣和4 m/s、滯后1個(gè)節(jié)氣時(shí)達(dá)到最高值，呈現(xiàn)雙峰趨勢(shì)；在日照為0 h、滯后2個(gè)節(jié)氣時(shí)達(dá)到最高值。見圖1～2。

圖1 氣象因素相對(duì)危險(xiǎn)度隨滯后時(shí)間變化的等高線圖

圖2 氣象因素相對(duì)危險(xiǎn)度隨滯后時(shí)間變化的三維圖

2.3.2 各氣象因素特殊值對(duì)蕁麻疹發(fā)病的影響 分別取各指標(biāo)第5百分位數(shù)(P5)和第25百分位數(shù)(P25)代表該指標(biāo)的低水平，取各指標(biāo)第75百分位數(shù)(P75)和第95百分位數(shù)(P95)代表該指標(biāo)的高水平，以分析各氣象因素不同水平下對(duì)蕁麻疹發(fā)病的影響。見表4。

表4 天津市2015年立春至2020年大寒氣象因素對(duì)蕁麻疹發(fā)病的滯后效應(yīng)[RR(95%CI)]

各氣象因素對(duì)蕁麻疹滯后發(fā)病的影響均呈非線性，以其中位數(shù)為參照點(diǎn)。低溫-2.8 ℃(P5)在滯后2個(gè)節(jié)氣時(shí)達(dá)到最大滯后效應(yīng)，高溫28 ℃(P95)在滯后0個(gè)節(jié)氣即達(dá)到最大滯后效應(yīng)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR值為1.660，95%CI為1.077～2.558，P<0.05)。低相對(duì)濕度36.6%(P5)最大滯后效應(yīng)出現(xiàn)在滯后0個(gè)節(jié)氣時(shí)，高相對(duì)濕度80.3%(P95)最大滯后效應(yīng)出現(xiàn)在滯后1個(gè)節(jié)氣時(shí)，但其滯后效應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。低風(fēng)速1.9 m/s(P5)與高風(fēng)速3.6 m/s(P95)最大滯后效應(yīng)分別出現(xiàn)在滯后0、1個(gè)節(jié)氣時(shí)，但高風(fēng)速3.0 m/s(P75)在滯后0個(gè)節(jié)氣時(shí)對(duì)蕁麻疹發(fā)病具有保護(hù)作用，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR值為0.836，95%CI為0.726～0.963，P<0.05)。低日照時(shí)數(shù)3.8 h(P5)與高日照時(shí)數(shù)9.4 h(P95)最大滯后效應(yīng)均出現(xiàn)在滯后2個(gè)節(jié)氣時(shí)，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。高降雨量6.7 mm(P95)最大滯后效應(yīng)出現(xiàn)在滯后0個(gè)節(jié)氣時(shí)，且其滯后效應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

“凡邪所客，有行邪有伏邪?！薄段烈哒摗ば行胺爸畡e》首先提出“伏邪”一詞，但其相關(guān)記載最早可見于《素問·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰：“冬傷于寒，春必溫病?！薄斗靶聲ぷ孕颉氛J(rèn)為“伏邪為病者十居六七，其本臟自生之病不兼內(nèi)伏六淫者十僅三四”，可見六淫邪氣是形成伏邪的重要部分[9]。古代先賢基于取象比類的哲學(xué)思維，通過(guò)觀察自然界氣象氣候變化特征，歸納出中醫(yī)六淫致病體系。人體受氣象變化影響，若其變化太過(guò)或不及，人體即會(huì)受到六淫侵襲。蕁麻疹患者若在發(fā)病之前遇到變化劇烈之天氣，恰又正氣不足，則受六淫之邪侵襲，邪氣循經(jīng)入里內(nèi)伏，影響肺、脾、肝等臟腑氣機(jī)，營(yíng)衛(wèi)之氣不輸，皮毛肌腠失于濡養(yǎng)，發(fā)為癮疹，其疾病進(jìn)程與中醫(yī)伏邪致病理論殊途同歸。

本研究結(jié)果顯示，當(dāng)節(jié)氣平均溫度為27.5～30 ℃、滯后0個(gè)節(jié)氣時(shí)，蕁麻疹發(fā)病RR值達(dá)到最高。有研究顯示天津地區(qū)蕁麻疹吸入性過(guò)敏原slgE檢出率前3位分別為屋塵、交鏈孢霉、粉塵螨[10]，且天津地區(qū)交鏈孢霉sIgE檢出率較高且高級(jí)別陽(yáng)性較多(18.68%)，而交鏈孢霉菌最適生長(zhǎng)溫度為28 ℃左右[11]。故此條件下蕁麻疹發(fā)病危險(xiǎn)度較高，或與其氣候環(huán)境適合過(guò)敏原生長(zhǎng)關(guān)系密切。當(dāng)平均氣溫為27.5～30.0 ℃時(shí)，天津地區(qū)正值夏至、小暑、大暑3節(jié)氣，二十四節(jié)氣是古人對(duì)氣候變化時(shí)間規(guī)律性的高度總結(jié)，五運(yùn)六氣學(xué)說(shuō)吸收承繼節(jié)氣概念，以六步氣歸納正常(主氣)與異常(客氣)氣候變化規(guī)律。小滿至小暑，為三之氣，少陽(yáng)相火主之，《儒門事親·小兒瘡丹癮疹舊蔽記五》云：“少陽(yáng)客勝……故凡小兒瘡皰、丹熛、癮疹,皆少陽(yáng)相火客氣勝也。”[12]火熱傷津，津傷肺燥，燥而宣降失司，營(yíng)衛(wèi)不得宣散于皮毛肌腠，其失濡潤(rùn)，發(fā)為癮疹，因感邪性熱，故疹色赤，或有腫痛，亦可兼有發(fā)熱、口渴欲飲、舌上生瘡等火熱證象。本研究結(jié)果顯示低溫水平對(duì)蕁麻疹發(fā)病具有一定保護(hù)作用，而一項(xiàng)長(zhǎng)20年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，暴露于寒冷環(huán)境可誘導(dǎo)蕁麻疹或過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生，對(duì)于多項(xiàng)研究結(jié)果之間的差異性，應(yīng)該從蕁麻疹亞型、研究人群體質(zhì)特點(diǎn)、研究對(duì)象基本特征、研究地區(qū)等角度，進(jìn)一步深入討論分析[13]。

當(dāng)平均相對(duì)濕度為30%～35%、滯后0個(gè)節(jié)氣時(shí)，蕁麻疹發(fā)病危險(xiǎn)大。天津地區(qū)位于海河下游，東臨渤海，素有“九河下梢”“河海要沖”之稱，其受海洋氣候影響較為明顯，空氣較濕潤(rùn)，全年平均空氣相對(duì)濕度在41%～78%。天有寒暑燥濕風(fēng)，以生長(zhǎng)化收藏，不同的氣候特征，決定該地區(qū)萬(wàn)物的生長(zhǎng)物候，天津地區(qū)受臨海影響，氣候較為濕潤(rùn)，其民眾體質(zhì)更適宜此氣候特點(diǎn)。若風(fēng)寒暑濕燥火太過(guò)或不及，即為六淫。平均相對(duì)濕度為30%～35%，與其平常濕度相比較低，實(shí)為濕氣不及，而為燥邪，若燥氣不及，濕邪由生，亦是同理。有研究顯示，新疆地區(qū)慢性蕁麻疹致病與誘發(fā)因素中，燥邪占據(jù)重要地位，其中尤以外感燥證與肺心脾風(fēng)火燥證為主[14]，可見外感燥邪與蕁麻疹的發(fā)病密切相關(guān)。四之氣陽(yáng)明燥金，自秋分而至立冬，故深秋而行燥令之氣，人以肺金應(yīng)之。肺者，嬌臟也，喜潤(rùn)而惡燥，今燥邪上犯，首先犯肺，肺陰損津傷，其氣宣降失常，水道不調(diào)，水精不得四布；皮毛者，肺之合也，今肺氣失宣，營(yíng)衛(wèi)不得布散于皮毛肌腠，肌膚干槁，營(yíng)衛(wèi)不和而為癮疹，因其邪氣性燥，故可兼見咽干、口渴、干咳少痰等癥。當(dāng)降水量為6～10 mm、滯后0.5～1.3個(gè)節(jié)氣時(shí)，對(duì)蕁麻疹發(fā)病亦有較高誘發(fā)性，從中醫(yī)角度來(lái)看[15]，實(shí)則為濕邪為病，降雨之后，空氣濕潤(rùn)，濕氣大勝，亢害承制，而為濕邪?！镀嫘Я挤健ぶT血門》曰：“濕滯于血?jiǎng)t為脾痛癮疹。”[16]《景岳全書·非風(fēng)》曰：“癮疹者，自卑濕而得之?！盵17]蕁麻疹與濕邪發(fā)病密切相關(guān)，而濕為陰邪，發(fā)病隱匿，感邪之后不易即發(fā)，伏于體內(nèi)，困遏脾陽(yáng)，脾氣不得散精，則所生營(yíng)衛(wèi)之氣無(wú)以輸布；內(nèi)伏日久，又郁而化熱，濕熱相搏，如油入面，難解難分，流注于皮毛肌腠。清陽(yáng)不升，營(yíng)衛(wèi)不和，肌膚失養(yǎng)，發(fā)為癮疹，因其濕易困脾，可兼見口苦黏膩、腹脹納呆、便出不爽等癥。

平均風(fēng)速對(duì)蕁麻疹發(fā)病的影響則呈現(xiàn)雙峰趨勢(shì)，其影響時(shí)間與平均氣溫、平均相對(duì)濕度、降水量等因素相比較長(zhǎng)。平均風(fēng)速為2～2.5 m/s時(shí)，天津時(shí)處小暑至白露節(jié)氣，正值太陰濕土司權(quán)，平均相對(duì)濕度在較高水平，同時(shí)此時(shí)氣溫較高，其氣為暑，《時(shí)病論·秋傷于濕大意》載：“斯時(shí)濕土主氣，暑氣漸退，濕令方來(lái)，而濕甚于暑者，故謂之濕熱夾暑也。”又言“小暑之節(jié)，在于相火之后，大暑之氣，在于濕土之先，故先賢有暑必夾濕之訓(xùn)也”[18]?？梢?，此為風(fēng)濕暑熱之旺時(shí)。而風(fēng)為百病之長(zhǎng)，易兼夾濕、暑熱共犯人體，三邪雜至，合而為病。因風(fēng)性開泄，侵犯肌表則腠理疏松，肌腠疏松而關(guān)門不固，暑熱夾濕藏于皮毛肌腠，若其正氣不盛，邪正不爭(zhēng)，則伏而不發(fā)。而邪客于此，又或邪隨經(jīng)入里，影響臟腑氣機(jī)出入，日久則營(yíng)衛(wèi)不行，肌膚失養(yǎng)，而發(fā)為癮疹。即所謂“風(fēng)濕之邪郁遏于肌腠脈絡(luò)之間，可使陽(yáng)氣郁閉，清氣不升，營(yíng)衛(wèi)不和，疹癢劇烈”[19]，因其風(fēng)濕暑熱雜至，故疹色赤，兼見身熱汗出、大便秘結(jié)、口渴尿黃、苔黃膩、脈洪數(shù)等癥。

日照時(shí)長(zhǎng)是指1 d內(nèi)，在無(wú)任何遮蔽條件下，太陽(yáng)光線直射地面的時(shí)間，晝長(zhǎng)、地勢(shì)、天氣狀況以及緯度等因素均可影響日照時(shí)長(zhǎng)。因本研究地區(qū)為天津一地，故地勢(shì)、緯度、晝長(zhǎng)等因素亦相對(duì)確定，則僅天氣狀況可影響日照時(shí)長(zhǎng)。本研究顯示，在日照時(shí)長(zhǎng)為0 h、滯后2個(gè)節(jié)氣時(shí)，蕁麻疹發(fā)病RR達(dá)到最高，究其原因，考慮實(shí)為日照時(shí)長(zhǎng)為0 h所反映的天氣狀況對(duì)蕁麻疹發(fā)病有較高危險(xiǎn)性。日照時(shí)長(zhǎng)為0 h，說(shuō)明當(dāng)天應(yīng)有降雨或天陰而致云量、濕度較大，本研究結(jié)果中，降雨亦對(duì)蕁麻疹發(fā)病有一定滯后效應(yīng)，進(jìn)一步佐證此猜想。

有數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)濕熱內(nèi)蘊(yùn)證為蕁麻疹出現(xiàn)頻次較高的證型之一[20]，劉景源也認(rèn)為濕邪為蕁麻疹的首要病因[21]，而從發(fā)病趨勢(shì)可以看出，蕁麻疹發(fā)病以立秋、處暑節(jié)氣為高峰。此時(shí)正值長(zhǎng)夏季節(jié)，太陰濕土當(dāng)政，濕氣最盛，太過(guò)即為濕邪，外濕困脾，又或過(guò)食肥甘厚味，以致脾運(yùn)失健而內(nèi)生痰濕，內(nèi)外濕邪相引為患，肌膚失養(yǎng)而生癮疹，由于濕邪為患，又可表現(xiàn)出滲出、皰疹。濕邪蘊(yùn)久化熱，濕熱相合，難解難分，彌漫三焦，陽(yáng)氣上下不相順接，表里不相貫通，津血輸布不暢而肌膚無(wú)以濡潤(rùn)，同時(shí)熱邪又暗耗津液，此即所謂“濕盛而燥”，皮膚失養(yǎng)發(fā)為蕁麻疹，此為內(nèi)燥。若慢性蕁麻疹遷延日久，耗損津血，恰逢氣候干燥，外感燥邪，內(nèi)外合邪，肌膚失養(yǎng)而病[22]?？梢?，相對(duì)濕度對(duì)蕁麻疹發(fā)病影響較大，氣象因素中或以其對(duì)蕁麻疹發(fā)病具有主要影響。其中相對(duì)濕度較高時(shí)，是為濕邪為患，偏低又以燥邪為重。

綜上所述，氣溫、濕度、降雨量、風(fēng)速以及日照時(shí)長(zhǎng)等氣象因素均可對(duì)蕁麻疹發(fā)病以及其滯后發(fā)病有一定影響，其中又以濕度為重。隨著全民健康意識(shí)的不斷提高，氣象環(huán)境因素對(duì)疾病發(fā)病的影響逐漸受到研究人員的重視，氣候變化是影響全球健康問題的重要因素[23]，本研究初步探討了氣象因素與蕁麻疹發(fā)病之間的相關(guān)性，但仍存在一定的缺陷。受限于人力、物力、財(cái)力，本研究?jī)H收集到不同醫(yī)院門診就診數(shù)，并未收集到詳細(xì)病例資料，以就診時(shí)間代替發(fā)病時(shí)間，未免有一定的偏頗性；另外本研究在滯后時(shí)間選取上，以節(jié)氣(15 d)為單位，并未做到逐日滯后，在研究廣度與深度上仍需要進(jìn)一步完善及深入。