李賦，張志明，宋忠陽，雍文興，朱鵬，吳亞娜，馮周利，趙海宏

（1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000）

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是一種可危及生命的嚴重呼吸系統(tǒng)疾病，其主要病理特征為肺泡－毛細血管膜通透性增加、水腫及彌漫性肺泡損傷，甚至可以導致急性低氧性呼吸衰竭［1］。ALI 的基本病理特點是肺泡上皮細胞與肺微血管內皮細胞受損，并伴有嚴重低氧血癥和彌漫性雙側肺浸潤，可表現(xiàn)為低氧合、低肺順應性和高生理死腔［2］。急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是ALI 的嚴重進展狀態(tài)，是一種常見的臨床表現(xiàn)，其病死率高達40%［3］。在臨床治療過程中一般使用糖皮質激素和其他抗炎藥配合呼吸支持來治療ALI，雖有一定療效，但仍無法改善ALI患者的生活質量并降低其病死率。

中醫(yī)學中沒有“急性肺損傷”“急性呼吸窘迫綜合征”等病名的記載，根據(jù)其典型臨床特征咳嗽、呼吸困難、喘息鼻張等，可將其歸為“喘證”“暴喘”“喘脫”等范疇。肺本為嬌臟，不耐邪襲，邪毒郁肺，肺宣降失司，可產(chǎn)生痰、熱、瘀、閉等病理變化，導致肺不主氣，失其治節(jié)。若正虛邪盛，全身氣機失常，臟腑功能紊亂，可出現(xiàn)陰陽兩虛、內閉外脫等危重之象，甚則喘脫而亡。ALI 常見臨床證型主要包括腸熱腑實證、痰熱壅肺證、熱毒壅滯證、血瘀證、正氣虧虛證等，治療多以宣白承氣湯、黃連解毒湯、涼膈散、芪冬活血飲、參麥飲等方加減為主，高頻中藥主要包括大黃、厚樸、枳實、丹參、赤芍、芒硝、甘草和黃芩等，且針對不同的證型臨床辨證用藥亦不同。研究表明，中醫(yī)藥防治ALI 具有獨特優(yōu)勢，但其具體作用機制仍未明確。筆者查閱相關文獻，從抑制炎癥反應、調節(jié)免疫功能、改善凝血障礙、調節(jié)水通道蛋白、誘導自噬緩解、改善氧化應激、調節(jié)細胞凋亡等方面對其防治ALI作用機制進行綜述。

1 抑制炎癥反應

炎癥反應機制是ALI 的重要病理機制，肺損傷發(fā)生時肺內過度活化，炎癥細胞分泌大量炎性因子，與效應細胞相互作用并激活導致ALI 不斷發(fā)展，同時炎癥反應機制失調，肺內促炎與抗炎介質失衡，導致肺損傷加重［4］。研究發(fā)現(xiàn)，RAS 系統(tǒng)也參與機體的炎癥反應，血管緊張素Ⅱ通過激活NF－κB，進而激發(fā)炎癥反應，誘導炎癥介質釋放，加劇炎性損傷［5］。眾多研究表明，中藥通過抑制炎癥通路、調控炎癥介質、減少炎癥因子釋放等發(fā)揮防治肺損傷的作用。中藥參與防治ALI不僅能有效改善肺組織損傷、減輕肺水腫，還能有效緩解肺泡上皮細胞和內皮細胞的炎性浸潤程度以及改善肺泡、肺間質充血。

研究發(fā)現(xiàn)，麻黃升麻湯通過抑制RAGE/NF－κB信號通路關鍵基因Ager－RAGE 和NF－κBp65的表達改善肺損傷，減輕肺部炎性細胞浸潤，抑制肺泡壁增厚，減少急性炎癥誘導的肺部炎癥［6］。DENG 等［7］研究表明，連芩解毒湯能降低LPS（脂多糖）誘導的大鼠炎癥細胞因子水平和肺損傷，其主要是通過阻斷TLR4/NF－κBP65 信號的激活來減輕炎癥反應，對炎癥大鼠具有明顯保護作用。研究還發(fā)現(xiàn)連樸飲含藥血清能抑制炎癥因子分泌、降低細胞通透性、改善AECⅡ炎癥反應，從而防治ALI，其部分以GR 基因沉默為介導改善AECⅡ炎癥反應［8］。另有研究發(fā)現(xiàn)，清溫止咳方通過抑制TLR4/NF－κB通路和激活NLRP3炎癥小體，下調TLR4、p－IκBα、p－NF－κB、NLRP3 表達改善ALI［9］。上述研究均說明使用中藥干預ALI 能夠抑制炎癥通路，介導炎癥介質來保護肺損傷。

2 調節(jié)免疫功能

免疫反應與ALI 的預防和治療密切相關，當外界病原體與微生物入侵后，肺組織通過固有免疫及適應性免疫細胞進行免疫分子識別，發(fā)揮免疫防御與調節(jié)作用，進而保護肺組織［10］。正常細胞免疫反應具有保護作用，但免疫反應過度興奮可誘發(fā)細胞因子風暴，加重肺損傷［11］。若免疫應答過于強烈，免疫調節(jié)細胞及細胞因子無法及時激活或數(shù)量不足時，發(fā)生免疫失衡，中性粒細胞和淋巴細胞等免疫細胞形態(tài)與功能發(fā)生改變，影響ALI 的發(fā)病過程［12］。而中藥能通過調節(jié)免疫機制，激活IL－10 或T 淋巴細胞進行免疫調節(jié)改善肺損傷，但應注意抑制免疫系統(tǒng)的過度激活。因此，基于免疫細胞或免疫靶點的免疫療法或許可以有效防治肺損傷并減少并發(fā)癥的發(fā)生。

研究表明，祖卡木顆粒能抑制Th1 型、Th2 型細胞因子分泌以及GATA3表達與STAT6磷酸化，其作用機制主要是通過恢復Th1/Th2 細胞因子動態(tài)平衡發(fā)揮免疫調節(jié)作用［13］。姜黃素能通過促進幼稚CD4+T 細胞向調節(jié)性T細胞分化，激活IL－10進行免疫調節(jié)，并調控肺M1/M2 巨噬細胞水平，減輕肺部損傷和炎癥失控來保護肺損傷［14］。苓甘五味姜辛湯能通過調節(jié)T淋巴細胞亞群失調，能提高ALI 大鼠CD4+/CD8+比值，調節(jié)細胞免疫抑制狀態(tài)，增強機體免疫力，從而減輕LPS誘導的ALI［15］。張曉雅等［16］發(fā)現(xiàn)玉屏風散及過敏煎合止嗽散能減輕大鼠肺組織損害，降低IL－17 蛋白表達，升高IL－10 含量，改善TH17/Treg 失衡，調節(jié)免疫功能，提高免疫力，對肺損傷具有保護作用。上述研究結果說明，中藥可以通過介導免疫調節(jié)來保護肺損傷。

3 改善凝血障礙

炎癥與凝血的相互作用是ALI 發(fā)病的重要機制，肺泡損傷和肺微血管血栓形成是ALI的主要原因。由于免疫系統(tǒng)和血栓炎癥反應的激活，血管內皮損傷導致血栓保護機制喪失、凝血酶生成過多以及纖溶和血栓形成失調。肺損傷肺組織凝血和纖溶發(fā)生異常，并伴有肺泡－毛細血管屏障受損和凝血系統(tǒng)異常激活［17］。凝血通過纖維蛋白產(chǎn)生和蛋白酶激活受體家族激活協(xié)調炎癥和組織修復反應，而凝血與炎癥的不平衡導致肺泡呈現(xiàn)高凝狀態(tài)［18］。研究顯示中藥可通過靶向激活和調節(jié)凝血及纖溶系統(tǒng)可以調節(jié)肺中纖維蛋白沉積，改善凝血－抗凝－纖溶系統(tǒng)異常，有效緩解肺損傷，但其具體作用機制仍需要繼續(xù)研究，因此，肺凝血病變可能成為ALI治療研究的新靶點。

廖小明等［19］觀察血府逐瘀湯改善ALI患者凝血功能障礙時發(fā)現(xiàn)，治療后患者PO2及PO2/FiO2等指標好轉，血小板功能提升，治療組高凝狀態(tài)較對照組明顯下降，說明血府逐瘀湯能改善血液高黏狀態(tài)，降低纖維蛋白水平，有效抑制病情惡化。耿平等［20］研究表明，血必凈能通過上調claudin－5 表達改善ALI 肺血管屏障功能以及內皮細胞通透性，從而保護肺血管內皮細胞。韓飛等［21］發(fā)現(xiàn)，人參皂苷可以通過抑制PAF 水平改善微循環(huán)，抑制血小板聚集，并能促進血管內皮細胞功能恢復。研究還發(fā)現(xiàn)丹參酮ⅡA 能通過減輕肺水腫，降低炎癥水平，改善血管內皮損傷，調節(jié)凝血并減少肺微血栓的形成對ALI發(fā)揮積極的治療作用［22］。上述研究結果說明，中藥可以通過調節(jié)凝血系統(tǒng)，改善凝血障礙與肺血管通透性來保護ALI。

4 調節(jié)水通道蛋白

ALI 以廣泛肺水腫為特征并伴有肺泡毛細血管膜增加的炎癥滲透性。肺損傷早期可出現(xiàn)肺泡上皮和毛細血管內皮細胞的損傷，導致肺泡鈉和水分運輸功能障礙，以及體液潴留肺泡間隙和炎癥細胞聚集［23］。同時，肺損傷伴有血管通透性增加，肺組織血管活性腸肽水平出現(xiàn)應激性升高，并通過cAMP/PKA 調控AQPs表達，進而影響肺組織細胞的正常水液代謝［24］。眾多研究表明，中藥能通過調節(jié)AQPs，改善ENaCs 及Na+－K+－ATP 酶進而影響肺泡液的主動轉運，減少肺泡腔內水腫液，從而有效預防ALI。因此，可將AQPs 作為今后干預、診斷、防治肺部狀況的一個新靶點，其調控通路和定向機制研究有望為臨床治療ALI 揭開新的序章。

研究表明，芪冬活血湯能通過上調上皮鈉通道（ENaCs）和水通道蛋白1（AQP1）及下調TNF－α 等細胞因子，改善肺泡－毛細血管膜通透性來減輕炎癥反應，緩解肺水腫，從而減輕肺損傷［25］。巫莉萍等［26］研究發(fā)現(xiàn)，大黃通過上調AQP1 mRNA 及下調AQP5 mRNA表達，清除肺泡水來改善肺損傷，并發(fā)現(xiàn)大黃對肺損傷肺水代謝異常存在雙向調節(jié)作用。研究還發(fā)現(xiàn)麻黃湯與大承氣湯通過激活VIP/cAMP/PKA 信號通路，促進AQP1 與AQP5 表達可以減輕肺組織水腫［27］。青天葵總黃酮則通過降低肺組織病理損傷和W/D 比，改善動脈血氧分壓和氧合指數(shù)，增加AQP1、AQP5、αENaC 和βENaC 的表達，并調節(jié)AQPs/ENaCs/Na－K－ATP 酶介導的肺泡液體轉運，對ALI 具有較好防治作用［28］。以上研究結果說明，中藥可以通過調節(jié)AQPs 表達來改善肺水腫，減輕肺損傷。

5 誘導自噬緩解

自噬是維持細胞穩(wěn)態(tài)的基本生物學過程，適度自噬是機體應對損傷因素的一種適應性反應，有利于維持肺微血管內皮屏障完整性，減少肺水腫［29］。研究已經(jīng)證明自噬可以作為ALI 的有效防治措施，自噬激活或適當增加自噬能夠有效改善肺部炎癥反應，減輕肺損傷，而自噬不足或自噬過度可引起細胞發(fā)生異常，加重組織病理性損害［30］。研究指出，自噬可以通過調節(jié)炎癥小體活性來恢復細胞穩(wěn)態(tài)，減輕炎性損傷。且中藥能夠通過誘導自噬改善肺損傷，發(fā)揮保護ALI 的作用，這為中藥通過調節(jié)自噬治療炎癥性肺部疾病提供了一定的理論依據(jù)，也為中藥進一步防治ALI 奠定了實驗基礎。

研究表明，甘草酸能通過調控PI3K/Akt/mTOR 通路上調LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、Beclin－1 蛋白及下調SQSTM1/P62 增加自噬體數(shù)量來誘導自噬，并抑制炎癥因子TNF－α、IL－1β 和HMGB1 的產(chǎn)生來減輕肺損傷［31］。研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷通過直接或間接地抑制自噬啟動，增強肺內皮ARDS 細胞的細胞活力和緊密連接，減少細胞凋亡，減輕肺上皮細胞損傷，從而發(fā)揮保護ARDS的作用［32］。研究發(fā)現(xiàn)，黃藤素能夠增強機體自噬性保護機制，通過增強自噬減輕小鼠ALI炎癥反應，其主要通過調控NF－κB通路與自噬通路，抑制ALI小鼠肺組織NF－κBp65、LC3Ⅱ和Beclin－1蛋白表達，并抑制炎癥因子釋放，減輕炎癥反應來誘導自噬發(fā)生［33］。以上研究表明，自噬與ALI 關系密切，使用中藥參與防治ALI能夠誘導自噬緩解，改善肺損傷狀態(tài)。

6 改善氧化應激

ALI 時各種肺內外損傷因素可引起急性低氧呼吸功能不全，使得肺中產(chǎn)生的活性氧（ROS）容易引起氧化應激反應。氧化應激能誘導肺組織損傷，主要由內皮損傷和毛細血管滲漏引起［34］。肺損傷過量產(chǎn)生氧自由基導致內皮通透性增加，血管微血管失去連接完整性，促進多形核白細胞遷移而加劇肺損傷。微管在血管內皮通透性中具有重要調節(jié)作用，肺血管內皮細胞（EC）能誘導ROS 升高，引起EC 高滲透性、細胞骨架重塑和細胞旁間隙形成相關的氧化應激［35］。ROS還可導致肺EC 屏障功能障礙和炎癥惡化，進而加重ALI。而中藥可以通過調節(jié)Nrf2、HO－1，提高SOD 水平來減輕氧化應激反應，提高機體的抗氧化能力，具有保護肺損傷的作用。

LIU 等［36］發(fā)現(xiàn)厚樸酚能通過激活BEAS－2B 細胞中的Nrf2 來抑制NLRP3、ASC、CASP1、GSDMD 表達，并調節(jié)上清液中MPO、MDA、SOD、IL－1β、IL－18 水平來減輕氧化應激和炎癥反應以減弱ALI大鼠病理損傷。研究表明，黃芩苷通過增強抗氧化系統(tǒng)和激活Nrf2 介導的HO－1 抑制氧化應激和炎癥反應，減輕LPS 誘導的嚴重肺損傷，其對ALI 的保護作用是基于Nrf2/HO－1 信號通路介導的抗氧化應激能力［37］。研究發(fā)現(xiàn)，大承氣湯可降低肺組織中MDA 水平，清除自由基，提高SOD 活性及抗氧化防御系統(tǒng)酶活性，調節(jié)氧化應激來減輕ALI［38］。人參皂苷Rb1 則通過調節(jié)小鼠肺中的Nrf2 和線粒體信號通路抑制MDA 和MPO 減輕ALI 誘導的氧化應激［39］。上述研究結果說明，中藥可以通過減少活性氧的產(chǎn)生來改善氧化應激反應，進而保護ALI。

7 調節(jié)細胞凋亡

凋亡參與并促進ALI 的發(fā)生和發(fā)展，被認為是ALI/ARDS 的重要潛在機制。肺損傷時多形核中性粒細胞介導的細胞凋亡被巨噬細胞延遲，導致細胞損傷和炎癥積累，中性粒細胞會發(fā)生大量凋亡防止過度釋放炎癥因子來保護肺組織，而通過抑制細胞凋亡可有效阻止肺組織損傷并加速組織再生［40］。細胞凋亡主要是誘導肺泡上皮細胞與內皮細胞發(fā)生凋亡，肺泡壁結構完整性被破壞，從而加重肺損傷［41］。正常肺泡上皮細胞通過自我更新修復細胞凋亡，肺損傷時，肺泡Ⅱ型上皮細胞成為主要損傷靶細胞，其分化和凋亡都受到影響。國內外研究表明中藥可以有效防止細胞凋亡，這為中藥防治ALI 研發(fā)新的治療劑提供了新的研究思路。

DING 等［42］對葛根芩連湯進行網(wǎng)絡藥理學和KEGG 途徑分析，發(fā)現(xiàn)其可通過PI3K/Akt 信號通路抑制細胞凋亡，并逆轉能量代謝失衡從而抑制炎癥過程，對ALI 具有較好治療作用。丹參酮能通過下調DLX6－AS1 表達抑制肺泡Ⅱ型上皮細胞凋亡與炎癥反應，降低肺泡Ⅱ型上皮細胞的增殖抑制作用，并促進細胞凋亡，減輕細胞損傷［43］。研究發(fā)現(xiàn)，紫草素能通過增加Caspase－3 激活，降低抗凋亡髓樣細胞白血病1蛋白表達，促進嗜中性粒細胞凋亡以減弱LTA 誘導的ALI［44］。另有研究指出，大黃素通過抑制TGF－β1/Smad3 通路和NF－κB 信號傳導途徑調節(jié)上皮－間質轉化，防止肺泡炎癥和凋亡，并通過下調Bax 和上調Bcl－2來抑制細胞凋亡來減輕肺損傷［45］。以上研究結果表明，中藥能通過抑制炎癥能誘導細胞凋亡，減輕肺組織損傷，其具體作用機制有待進一步研究。

8 總結與展望

中藥在防治ALI 方面具有巨大潛力，可以通過發(fā)揮不同的藥理作用干預ALI 的相關信號通路與作用靶點，顯著改善肺損傷，這為中藥干預ALI 提供了新的治療視角。研究指出，參與調控肺損傷的轉導通路主要涉及NF－κB、MAPK、Nrf2、Akt、AMPK、TGF－β等信號通路，參與調控ALI 的受體主要包含TLRs 受體、PPAR－γ 受體以及核受體LXRα 等，這些受體亦成為今后研究治療ALI 的潛在靶點。同時，由于中藥自身具有多組分、多靶點等特點，加之ALI 病理、生理機制較為復雜，關于中藥參與防治ALI 的具體作用機制研究仍然比較局限，目前仍主要集中在動物與細胞實驗研究階段，還未能與臨床進行有效相互驗證，因此，在后期開展研究中藥防治ALI 作用的同時，應該積極利用化學生物信息學方法不斷挖掘中藥抗ALI的分子機制與作用靶點，從多層次、多角度闡釋其藥理作用機制，并將體內外實驗的研究結果與臨床試驗進行相互驗證，通過篩選出的細胞信號通路與藥物作用靶點從基因、蛋白水平來揭示中藥抗肺損傷作用的藥效物質基礎，還可通過進一步研究明確藥物作用靶點和可能的結構修飾，從而建立靶點－藥效－疾病協(xié)同機制，同時整合基因網(wǎng)絡、代謝組學與信號轉導調控途徑，深入研究中藥防治ALI 的有效成分與作用靶點，以期為臨床研發(fā)防治肺損傷新藥提供一定的參考價值。