吳文博，劉鐵榜

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272000；2.深圳市康寧醫(yī)院，廣東 深圳 518000）

0 引言

精神分裂癥（Schizophrenia）是一類具有認(rèn)知、思維、情感、行為等多方面異常，并導(dǎo)致明顯的社會(huì)功能損害的重性精神疾病。其主要表現(xiàn)是幻覺(jué)、妄想等陽(yáng)性癥狀以及動(dòng)力減退、表達(dá)能力減弱、認(rèn)知功能減退等陰性癥狀。2016年全球疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查結(jié)果顯示精神分裂癥患病率為0.28%( 0.24%-0.31%)，是全球?qū)е職埣驳氖笤蛑籟1-2]。黃悅勤教授[3]團(tuán)隊(duì)2019年公布了中國(guó)首次全國(guó)成人精神障礙流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，全國(guó)成人精神分裂癥患病率為0.6%（0.1-1.0%）。雖然發(fā)病率不高，但精神分裂癥患者的預(yù)期壽命比普通人群短15-20年，且死亡率與普通人群的死亡率差距逐漸增加，其中原因包括不良生活方式、使用抗精神病藥物、軀體疾病等[1,4-6]。血栓栓塞性疾病是精神分裂癥患者所伴發(fā)的最為常見(jiàn)的一類軀體疾病[7-9]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)精神分裂癥患者群體中肺栓塞（Pulmonary embolism，PE）、深靜脈血栓（Deep vein thrombosis，DVT）的多發(fā)現(xiàn)象高度關(guān)注，提出多種機(jī)制，如制動(dòng)、肥胖、血脂高、代謝紊亂、抗精神病藥物等，本文將闡述精神分裂癥疾病本身和抗精神病藥物對(duì)血栓形成影響的研究現(xiàn)況，主要是血脂、血糖等實(shí)驗(yàn)室可測(cè)的客觀指標(biāo)對(duì)血栓形成的影響，進(jìn)一步探討實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)作為精神分裂癥患者血栓預(yù)防新的切入點(diǎn)的可能性。

1 精神分裂癥與血栓栓塞性疾病

血栓栓塞性疾病主要因機(jī)體凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)功能異常，導(dǎo)致凝血—抗凝系統(tǒng)失衡所致，包括心肌梗死、腦卒中、深靜脈血栓、肺栓塞等。我國(guó)早在《醫(yī)林改錯(cuò)·癲狂夢(mèng)醒湯》一段中明確提出“癲狂一癥乃氣血凝滯”的理論, 治用活血化淤法。20世紀(jì)80年代劉鐵峰等人[10]的研究證實(shí)精神分裂癥中存在血瘀癥。WenYu Hsu 等人[11]對(duì)比60264名精神分裂癥患者和相等人數(shù)的非精神分裂癥患者，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥組患深靜脈血栓形成的校正風(fēng)險(xiǎn)比高2.02 倍，患肺栓塞的校正風(fēng)險(xiǎn)比高1.99 倍，這說(shuō)明與一般人群相比，精神分裂癥患者患DVT和PE 的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。2018年，中國(guó)的一項(xiàng)研究表明，與健康對(duì)照組相比，精神分裂癥患者10年內(nèi)患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高[12]。同年瑞典的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)心血管疾病是導(dǎo)致精神分裂癥患者死亡的主要原因，且死于心血管病的時(shí)間比普通人群要早10年[13]。精神分裂癥患者較高的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)值得臨床關(guān)注并提前預(yù)防。

2 精神分裂癥與血栓形成高危因素

魏爾嘯[14]提出，靜脈血栓形成的三大機(jī)制為血管壁損傷、血液淤滯和凝血過(guò)程異常。主要引起靜脈血栓的因素包括高齡、久坐不動(dòng)、妊娠、高脂血癥、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥、長(zhǎng)期住院、手術(shù)、藥物因素等，以及抗凝血酶缺陷癥、抗凝脂抗體綜合征等疾病。根據(jù)精神分裂癥的疾病特點(diǎn)，下面將從體重指數(shù)、血脂、血糖、泌乳素等四個(gè)角度分別闡述。

2.1 體重指數(shù)

多項(xiàng)研究表明，肥胖和超重與冠心病、外周動(dòng)脈疾病、中風(fēng)、靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，是導(dǎo)致動(dòng)脈和靜脈血栓的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，超重和肥胖個(gè)體更易出現(xiàn)靜脈血栓形成[15-21]。Juan Carlos[22]進(jìn)行了一項(xiàng)基因研究，結(jié)果顯示體重指數(shù)（Body mass index，BMI）與血栓栓塞性疾病存在顯著的遺傳相關(guān)性。無(wú)獨(dú)有偶，英國(guó)的一項(xiàng)孟德?tīng)栯S機(jī)研究也說(shuō)明了在基因水平上，BMI 與8 種心血管疾病顯著正相關(guān)，其中就包括深靜脈血栓形成和肺栓塞[23]。Lucy J[24]的研究表明，BMI 與血小板壓積、血小板計(jì)數(shù)、未成熟血小板計(jì)數(shù)均呈正相關(guān)，而血小板是血管損傷后止血所必需的血細(xì)胞，參與血栓形成，能增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[25-26]。一項(xiàng)納入了382 例VTE 患者和350 例年齡、性別相匹配的無(wú)VTE 的對(duì)照組的病例對(duì)照研究結(jié)果顯示，肥胖人群患VTE 的風(fēng)險(xiǎn)增加了6.2 倍[15]。因此，無(wú)論從基因水平還是臨床數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)，我們都能認(rèn)為高BMI能增加機(jī)體患血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 血脂

血脂代謝紊亂作為動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)靜脈血栓的危險(xiǎn)因素已在一些相關(guān)研究中得到證實(shí)[27]。一項(xiàng)全基因組關(guān)聯(lián)分析研究表明有10個(gè)基因位點(diǎn)與精神分裂癥和心血管疾病的危險(xiǎn)因素有關(guān)，其中主要是甘油三酯、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白[28]。在臨床上，精神分裂癥患者因?yàn)殚L(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)少、肥胖、使用抗精神病藥等因素，血脂代謝紊亂較常見(jiàn)，患血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)較普通人高。但是，有證據(jù)說(shuō)明首發(fā)未用藥精神分裂癥患者同樣存在血脂代謝紊亂。Petrikis 等人[29]比較了首發(fā)精神分裂癥患者與對(duì)照健康人群的空腹血脂水平，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥組高密度脂蛋白較對(duì)照組低。波蘭學(xué)者M(jìn)isiak[30]在測(cè)定135 例首發(fā)精神分裂癥患者和146 例健康對(duì)照者的血脂參數(shù)后發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組血清高密度脂蛋白水平顯著降低，甘油三酯水平明顯升高，首發(fā)精神分裂癥患者血脂異常的患病率顯著升高。次年，Misiak[31]進(jìn)行了一項(xiàng)納入19個(gè)研究共 1803 名未用藥首發(fā)非情感性精神病患者的meta 分析，結(jié)果仍顯示實(shí)驗(yàn)組甘油三酯水平高于對(duì)照組。中國(guó)學(xué)者 Zhai[32]的研究同樣得出首發(fā)精神分裂癥未用藥的患者較健康對(duì)照組有更低的高密度脂蛋白的結(jié)論。因此，我們可以認(rèn)為精神分裂癥患者本身存在脂質(zhì)障礙，且與藥物無(wú)關(guān)，隨著患者疾病進(jìn)展、不良生活方式、使用抗精神病藥物等，其血脂代謝紊亂日益加劇，更增加了患者患血栓性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 血糖

早在19 世紀(jì)就有學(xué)者提出了精神分裂癥和糖尿病之間的聯(lián)系[33]。有研究估計(jì)在精神分裂癥患者群體中，2 型糖尿病的發(fā)病率是普通人的 2-3倍，而糖尿病能增加靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)[34-36]。與血脂類似，除使用抗精神病藥物對(duì)患者血糖代謝產(chǎn)生的影響外，精神分裂癥疾病本身也存在血糖代謝異常。Ryan[37]與Spelman[38]兩位學(xué)者均發(fā)現(xiàn)與健康志愿者相比，首發(fā)未用藥的精神分裂癥患者在入院前就存在空腹葡萄糖耐量受損。Pillinger[39]對(duì)比了731 例使用精神病藥物不超過(guò) 2 周的精神分裂癥患者與614 例健康對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)研究組空腹血糖、空腹胰島素和胰島素拮抗水平都顯著升高。同樣的，Petruzzelli[40]證明了急性期未用藥精神分裂癥青少年患者較健康對(duì)照組有更高的胰島素拮抗水平。以上研究均表明精神分裂癥患者發(fā)病時(shí)即存在血糖代謝紊亂。作為血栓前狀態(tài)，高血糖和胰島素抵抗能引起血小板數(shù)量和活性的改變、凝血因子和纖溶因子的定性定量改變，擾亂凝血和纖溶的生理平衡，增加機(jī)體形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)[41]。

2.4 催乳素

催乳素（Prolactin，PRL）是一種由垂體前葉促乳素細(xì)胞分泌的多肽激素。多項(xiàng)研究表明，PRL水平升高與血小板聚集有關(guān)，通過(guò)血小板間接促進(jìn)機(jī)體凝血[42,43]。Erem 等人[44]報(bào)道，與健康對(duì)照組相比，催乳素瘤患者的血小板數(shù)量、纖維蛋白原、纖溶酶原激活物抑制劑-1 水平顯著升高。同樣，Anaforoglu 等人[45]的研究證明了高催乳素血癥與ADP 刺激下的血小板活化呈正相關(guān)。有研究顯示PRL 水平較高的男性存在凝血標(biāo)志物(logD-二聚體和log 纖維蛋白降解產(chǎn)物)的激活增強(qiáng)[46]?；谶@些發(fā)現(xiàn)，PRL 被認(rèn)為是一種激素相關(guān)的凝血?jiǎng)褐蠵RL 含量高的個(gè)體患靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加。目前尚無(wú)證據(jù)說(shuō)明精神分裂癥疾病本身對(duì)PRL 的影響，但抗精神病藥物能增加PRL 水平已被證明，服用抗精神病藥物的患者可能因PRL 增加而導(dǎo)致血栓的形成[47]。

3 抗精神病藥物與血栓栓塞性疾病

抗精神病藥物（Antipsychotics）能直接或間接增加體重，同時(shí)多數(shù)藥物具有鎮(zhèn)靜作用，患者運(yùn)動(dòng)減少，靜脈血流減緩，這些都是引起靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)因素[48]。1959年就有德國(guó)學(xué)者首先提出精神病患者出現(xiàn)的 PE 與服用抗精神病藥物有關(guān)[49]。20 世紀(jì)90年代以后陸續(xù)出現(xiàn)服用氯丙嗪、氯氮平、利培酮、奧氮平、舒必利、帕利哌酮等藥物后出現(xiàn)靜脈血栓栓塞（Venous thromboembolism，VTE）的病例報(bào)道[48,50-62]。Chris 等[63]發(fā)現(xiàn)在過(guò)去24個(gè)月中服用抗精神病藥物的人比未服用抗精神病藥物的人靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)高32%，近三個(gè)月開(kāi)始服用抗精神病藥的患者的風(fēng)險(xiǎn)大約是2年內(nèi)都在服用藥物患者的兩倍，且與典型抗精神病藥物相比，非典型藥物的風(fēng)險(xiǎn)更大。CorradoBarbui 等人[64]對(duì)17 項(xiàng)研究進(jìn)行了綜述，發(fā)現(xiàn)使用抗精神病藥物可能增加50%發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，且第一代與第二代均是如此。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述對(duì)涉及31095例和143472 例對(duì)照的7個(gè)病例對(duì)照研究進(jìn)行分析，結(jié)果表明，服用抗精神病藥物可使靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加139%，低效抗精神病藥物比高效價(jià)藥物風(fēng)險(xiǎn)更大[65]。國(guó)內(nèi)對(duì)抗精神病藥物的研究也支持上述觀點(diǎn)。臺(tái)灣的一項(xiàng)調(diào)查早期循環(huán)死亡風(fēng)險(xiǎn)的研究表明，抗精神病藥物使用時(shí)間較短與死亡率較低相關(guān)[66]。楊春團(tuán)隊(duì)[67]的一項(xiàng)研究認(rèn)為氯氮平引起了血液血凝狀態(tài)的改變，從而延長(zhǎng)了血液的活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）；研究者還在臨床中發(fā)現(xiàn), 在 APTT 明顯延長(zhǎng)的 9 例患者中, 當(dāng)將氯氮平逐漸換成其它抗精神病藥物或緩慢減量后, 復(fù)查發(fā)現(xiàn)其 APTT 明顯下降或者恢復(fù)到正常范圍。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)meta 分析納入了14 項(xiàng)病例對(duì)照研究和8 項(xiàng)隊(duì)列研究 ，結(jié)果顯示抗精神病藥物的使用與VTE 和PE 的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，且第一代和第二代藥物均會(huì)增加VTE 風(fēng)險(xiǎn)；在第一代抗精神病藥物中，低效價(jià)比高效價(jià)導(dǎo)致靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)更高；與老年人相比，年輕患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)高約3 倍[68]。然而，Kleije 等[69]在2010年的一項(xiàng)研究顯示，精神病患者發(fā)生VTE 的概率與當(dāng)前抗精神病藥物的使用、藥物的劑量、用藥時(shí)間及藥物種類均無(wú)顯著相關(guān)性，但該研究?jī)H涉及60 歲以上的老年人，平均年齡為76.5 歲，考慮可能同時(shí)有高齡、抽煙、長(zhǎng)期久坐不動(dòng)、肥胖、高血壓、高脂血癥等混雜因素影響，結(jié)果尚不足以說(shuō)明抗精神病藥物對(duì)精神分裂癥患者的影響。綜上所述，使用抗精神病藥物能增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)是明確的，但具體機(jī)制、不同藥物種類的影響大小、藥物劑量效應(yīng)、服藥時(shí)間等仍有待進(jìn)一步探索。

4 D-二聚體

D-二聚體（D-dimer）是由纖維蛋白原經(jīng)凝血酶、活化的凝血因子X(jué)III 作用下聚合、交聯(lián)，再經(jīng)纖溶酶降解后形成的一種可溶性纖維蛋白降解產(chǎn)物，被作為反映體內(nèi)血漿高凝狀態(tài)及繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物，是預(yù)測(cè)動(dòng)脈血栓性疾病的可靠指標(biāo)，也是靜脈血栓性疾病的關(guān)鍵指標(biāo)。D-二聚體作為特異性的纖溶過(guò)程標(biāo)記物，其在血漿中的水平升高說(shuō)明存在繼發(fā)性纖溶過(guò)程，目前常被用作臨床上血栓性疾病的排除診斷，若D-二聚體指標(biāo)為陰性，可排除血栓性疾病的診斷[11,70-72]。曾思華[7]對(duì)比研究了D-二聚體陽(yáng)性率在不同血栓性疾病患者中的差異，發(fā)現(xiàn)血栓性疾病患者的血漿D-二聚體水平以及血漿D-二聚體陽(yáng)性率明顯高于正常人，且急性肺栓塞的D-二聚體陽(yáng)性率為87.5%，下肢靜脈血栓的D-二聚體陽(yáng)性率為100.0%。雖然D-二聚體診斷血栓性疾病的特異度較低，出現(xiàn)假陽(yáng)性的概率高，但住院患者的D-二聚體升高仍有助于識(shí)別患血栓性疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者，這些患者可能從血栓預(yù)防中受益[70]。目前D-二聚體與血栓相關(guān)研究的研究對(duì)象多為患軀體疾病的人群，甚少涉及精神患者，因此未來(lái)可以考慮從D-二聚體入手，探索精神分裂癥血栓性疾病的危險(xiǎn)因素及預(yù)防措施。

綜上所述，無(wú)論是精神分裂癥疾病本身的病理機(jī)制還是針對(duì)其所采取的治療都是引起血栓栓塞性疾病的危險(xiǎn)因素，并且各因素之間相互影響，進(jìn)一步增加了精神分裂癥患者發(fā)生血栓栓塞性疾病的概率。近年各大醫(yī)院對(duì)精神分裂癥患者血栓風(fēng)險(xiǎn)的增加關(guān)注度逐漸升高，但尚無(wú)有效便捷的預(yù)防措施，通常在患者出現(xiàn)癥狀后篩查凝血指標(biāo)、D-二聚體、血管彩超等，有時(shí)會(huì)延誤診治，造成不可挽回的后果。D-二聚體測(cè)定目前尚未在住院患者中普及，門診隨診更難以及時(shí)跟蹤，未來(lái)我們可以考慮從患者的人口學(xué)特征和血脂、血糖等常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)入手，排除混雜因素探索不同的危險(xiǎn)因素占比，有助于臨床進(jìn)行精神分裂癥患者血栓的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，以便早期預(yù)防、早期診斷、及時(shí)治療，提高精神分裂癥患者的生活質(zhì)量，降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。