李 茜，李 欣

（沈陽工學(xué)院生命工程學(xué)院，遼寧撫順 113001）

紅景天又名薔薇紅景天、掃羅馬布爾等，屬植物，性平，味寒、甘、澀，具有益智養(yǎng)心、補氣清肺、收斂止血等功效[1]。紅景天種類繁多，在我國主要分布于西藏、四川及甘肅等地[2]?，F(xiàn)代天然產(chǎn)物研究表明，從紅景天中分離出來的主要有效成分為黃酮類化合物以及有機酸等[3]。

在組織損傷和感染等過程中，炎癥起到了至關(guān)重要的保護作用。然而，當炎癥反應(yīng)超過一定閾值時會導(dǎo)致機體功能的損傷，如肺炎、癡呆及代謝綜合征等[4]。既往研究結(jié)果表明，紅景天及其主要有效成分主要是通過干預(yù)炎癥介質(zhì)的分泌、免疫細胞分化及其他信號通路，對糖尿病、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病等疾病進行調(diào)節(jié)。文章對紅景天的抗炎作用機制研究進行綜述，為紅景天在醫(yī)藥領(lǐng)域中的全面開發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。

1 NF-κB信號傳導(dǎo)途徑

NF-κB（核因子激活的B細胞的κ-輕鏈增強）是B淋巴細胞的細胞核中的轉(zhuǎn)錄因子，能夠控制DNA的轉(zhuǎn)錄、細胞因子產(chǎn)生和細胞存活。在動物細胞中，廣泛分布著NF-κB，其參與細胞對刺激的反應(yīng)，如應(yīng)激、細菌、細胞因子、重金屬和紫外線照射等；在由感染引起的免疫應(yīng)答過程中，NF-κB也起到了關(guān)鍵作用，因此NF-κB也與多種疾病的發(fā)生相關(guān)，如炎癥和癌癥等。同時根據(jù)最近研究結(jié)果表明NF-κB也與突觸可塑性和記憶過程有關(guān)[5]。

通常情況下，NF-κB在細胞質(zhì)中處于失活狀態(tài)；當機體受到外界刺激后，如TNF-a信號、LPS、炎癥介質(zhì)等， NF-κB與細胞膜表面TNF受體結(jié)合，從而進行信號傳遞。多項研究表明，紅景天及其有效成分通常通過降低炎癥介質(zhì)（包括TNFα，IL-1β，IL-6），趨化因子（包括單核細胞化學(xué)引誘蛋白-1，巨噬細胞中FL炎性蛋白），小分子（主要是NO）和一些酶。Lingpeng Zhu等[6]在研究紅景天苷是否可以緩解關(guān)節(jié)炎引起的認知缺陷中也證實了紅景天苷可顯著降低白細胞介6（IL-6）和白細胞介素-1β （IL-1β）。在Xiayun Chang等[7]建立的急性胃潰瘍小鼠模型中， 紅景天苷可緩解由MAPK/NF-κB 通路誘導(dǎo)的胃上皮細胞的損傷。在X Zhang等[8]建立的永久性局灶性中動脈阻斷腦缺血(pMCAO)小鼠模型中，紅景天苷通過調(diào)節(jié)PI3K/PKB/Nrf2/NFκB 信號通路來減少神經(jīng)炎癥和神經(jīng)損傷，并且這種調(diào)節(jié)與C3的活性無關(guān)。

2 JAK/STAT信號傳導(dǎo)途徑

Janus激酶（JAK）是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶（PTK）， 包括JAK1-3和Tyk2。其中JAK1、JAK2和Tyk2普遍表達，而JAK3僅在造血、骨髓和淋巴細胞中表達。STAT即Signal transducers and activators of transcription（信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子）,含有SH2和SH3結(jié)構(gòu)域，可與特定的含磷酸化酪氨酸的肽段結(jié)合。JAK-STATs是一種重要的信號通路，該信號通路與炎癥、細胞增殖、分化及凋亡等多種生物學(xué)效應(yīng)相關(guān)。在該信號通路中，共刺激和產(chǎn)生50多種細胞因子，其中很多細胞因子與炎癥疾病的發(fā)病機制相關(guān)。

在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，紅景天及其有效成分（主要是紅景天苷）被廣泛應(yīng)用于炎癥性疾病的研究中，如動脈粥樣硬化、糖尿病及癌癥等。在實驗研究中，Lv Cai 等[9]在細胞和腎細胞癌小鼠異種移植模型中評估了細胞活性及紅景天苷對體內(nèi)腫瘤生長的影響。結(jié)果表明較高濃度的SAL降低了JAK2/STAT3信號通路的磷酸化水平。Qi Zhilin 等[10]通過RAW264.7 細胞與 SAL 預(yù)孵育 2 小時，然后再用或不用 LPS 再刺激 16小時。結(jié)果顯示， 隨著SAL劑量的升高，TNF-α、IL-6、MCP-1、PGE2和 NO 的產(chǎn)生被抑制的越明顯。除此之外他們也證實了SAL下調(diào)了JAK2/STAT3信號通路的磷酸化并減少 LPS 誘導(dǎo)的 RAW264.7 細胞和原代腹腔巨噬細胞中 STAT3 的核轉(zhuǎn)位。

3 AMPK/PI3K/Akt/Nrf2信號傳導(dǎo)途徑

核因子E2相關(guān)因子 2 （Nrf2） 是一種重要的轉(zhuǎn)錄因子，可以參與多種細胞保護蛋白的基因表達，在抗氧化過程中尤為重要。Nrf2一般與Keap1結(jié)合，穩(wěn)定存在于細胞質(zhì)內(nèi)。但是當其被激活時，Nrf2 就會進入細胞核，進而促進各種抗氧化酶的表達，如血紅素加氧酶-1 （HO-1）等。AMPK作為一種蛋白激酶，能夠刺激Nrf2磷酸化，進而向細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移。

Bei Zhang等[11]研究表明淫羊藿苷（ICA）減弱了神經(jīng)膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥，并通過 Nrf2依賴性方式誘發(fā)多巴胺神經(jīng)保護。研究結(jié)果表明，槲皮素通過PTEN/PI3K/AKT途徑抑制吡蟲啉誘導(dǎo)的草魚肝細胞線粒體凋亡。同時研究人員發(fā)現(xiàn)，在T2D模型小鼠的原發(fā)性肝細胞中，紅景天可以調(diào)節(jié)線粒體相關(guān)的AMPK/PI3K/AKT/GSK3β信號傳導(dǎo)途徑，對2型糖尿病有顯著的治療作用[12]。此外，相關(guān)研究還指出，紅景天苷可降低細胞ATP的生成，激活A(yù)MPK，從而促進NO的產(chǎn)生以及AMPK/PI3K/Akt通路的激活[13]。

4 其他

體外實驗證明，紅景天苷可以通過抑制 TLR4/NF-κB 信號通路減弱血清中的促炎細胞因子，從而起到保護心臟的作用。在動脈粥樣硬化研究中，研究人員指出紅景天苷降低了 caspase-1 的活化，抑制了人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVECs） 中脂多糖（LPS） 和三磷酸腺苷 （ATP） 誘導(dǎo)的 IL-1β的釋放，從而抑制內(nèi)皮細胞焦亡，最終降低了動脈粥樣硬化斑塊的形成。此外，Hui Cai等[14]首次揭示了紅景天苷作為治療哮喘的潛在藥物的作用機制，其研究結(jié)果表明，紅景天苷能有效抑制ILC2的積累以及ILC2和IL-33的表達。

5 結(jié)論

紅景天苷對多種信號通路具有調(diào)節(jié)作用，進而抑制疾病的發(fā)生，如動脈粥樣硬化、2型糖尿病、急性胃潰瘍及神經(jīng)性炎癥等。紅景天苷在體外實驗中被證實，可以通過調(diào)節(jié)NF-κB通路來提高小鼠內(nèi)毒素血癥的存活率以及減少神經(jīng)損傷；可以通過調(diào)節(jié)JAK2/STAT3通路抑制腫瘤的發(fā)生；可以通過調(diào)節(jié)AMPK/PI3K/Akt/Nrf2通路降低炎癥。同時已有的臨床試驗研究中表明，紅景天苷膠囊對心血管具有很好的保護作用且毒副作用小，但是紅景天苷及膠囊的制備流程尚不完善，這可能是潛在的安全問題。

此外，紅景天苷在抗炎方面的作用還未能很好地通過體內(nèi)實驗證明，后期應(yīng)在最接近人類病理的不同的動物模型進行驗證。紅景天苷的劑量問題也應(yīng)該被重視。