謝志燕 張 吟 胥笑敏 蔣 爽 張 懿

（1.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬常州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇常州 213003；2.啟東市婦幼保健院，江蘇啟東 226200；3.常州市武進(jìn)區(qū)牛塘鎮(zhèn)衛(wèi)生院，江蘇常州 213003）

反復(fù)妊娠丟失（recurrent pregnancy loss，RPL）是指連續(xù)發(fā)生2次或2次以上在妊娠24周前的妊娠丟失[1]，其發(fā)病率為1%～4%。研究表明，RPL患者再次妊娠丟失發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)隨流產(chǎn)次數(shù)和年齡的增加而呈上升趨勢[2]。胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是指各種原因使胰島素的生理效應(yīng)低于正常，機(jī)體代償性分泌過多胰島素引起高胰島素血癥，以維持血糖穩(wěn)定的一種生理病理狀態(tài)[3]。近年來，隨著生活方式的改變，IR已成為獨(dú)立于多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）和肥胖以外導(dǎo)致妊娠丟失的危險(xiǎn)因素[4]，嚴(yán)重危害女性的生殖健康。目前針對(duì)IR致RPL常用的治療方法主要是改變患者生活方式及使用胰島素增敏劑，常用的胰島素增敏劑為二甲雙胍，但就其最佳劑量尚未達(dá)成共識(shí)，且胃腸道反應(yīng)較為常見。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病的發(fā)生多責(zé)之于脾腎虧虛，與痰濕、瘀血、郁火相關(guān)，以脾虛為本、痰濕為標(biāo)，虛實(shí)夾雜，沖任損傷，胎元不固，屢孕屢墮，治宜健脾化痰祛濕。資生丸即繆希雍所創(chuàng)保胎資生丸，用于“妊娠三月，陽明脈養(yǎng)胎”[5]。本研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)脾虛痰濕證IR致RPL患者的病機(jī)特點(diǎn)，將資生丸聯(lián)合二甲雙胍用于本病的治療，療效顯著?，F(xiàn)回顧性分析資生丸聯(lián)合二甲雙胍對(duì)脾虛痰濕證IR致RPL患者口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）、胰島素釋放試驗(yàn)（IRT）結(jié)果及穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）等指標(biāo)的影響，并與單用二甲雙胍治療的對(duì)照組進(jìn)行比較，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料選取2019年1月至2022年1月于常州市中醫(yī)醫(yī)院就診的，使用二甲雙胍或資生丸聯(lián)合二甲雙胍治療的80例IR致RPL脾虛痰濕證非妊娠期患者進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)治療方法的不同分為治療組與對(duì)照組，每組40例。治療組平均年齡（28.05±3.97）歲，平均流產(chǎn)次數(shù)（2.30±0.52）次。對(duì)照組平均年齡（28.50±3.73）歲，平均流產(chǎn)次數(shù)（2.48±0.68）次。2組患者年齡和流產(chǎn)次數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)常州市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2022-LL-001）。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)IR診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[6]，凡符合以下4條中的任意1條即可確診IR：空腹血胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）＞10 μU/mL；胰島素高峰值超過基礎(chǔ)值10倍以上；胰島素高峰延遲，出現(xiàn)在服糖1 h后；服糖3 h后，胰島素未回落至空腹水平。符合IR診斷標(biāo)準(zhǔn)，連續(xù)發(fā)生2次或2次以上妊娠丟失，排除解剖、染色體、其他內(nèi)分泌疾病、免疫等其他相關(guān)因素導(dǎo)致，即可確診為IR致RPL[7]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[8]及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]中脾虛及痰濕證辨證標(biāo)準(zhǔn)擬定脾虛痰濕證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。主癥：屢孕屢墮，月經(jīng)量少色淡，形體肥胖。次癥：月經(jīng)后期或月經(jīng)稀發(fā)，神疲肢倦，脘腹脹悶，頭暈胸悶，喉間多痰，帶下量多。舌脈：舌體胖大色淡，苔厚膩，脈沉滑。具備主癥及2項(xiàng)次癥，參照舌脈即可辨證為脾虛痰濕證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)符合IR致RPL西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合脾虛痰濕證中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡20～40歲，非妊娠期；診療資料完整，治療方案符合本研究設(shè)計(jì)要求。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)有生殖系統(tǒng)惡性腫瘤病史者；合并有嚴(yán)重心血管、肝、腎、造血系統(tǒng)等疾病者；資料不全或未按規(guī)定用藥，導(dǎo)致無法判斷療效及安全性者。

2 治療方法

2組患者均予以生活方式干預(yù)，如改變飲食結(jié)構(gòu)，堅(jiān)持低熱量飲食，每周累計(jì)進(jìn)行150 min中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，以有氧運(yùn)動(dòng)為主，每次不少于20 min[10]。

2.1 對(duì)照組予鹽酸二甲雙胍緩釋片（格華止，Merck Serono Limited，國藥準(zhǔn)字：J20171052，規(guī)格：0.5g×30片/盒）口服，1片/次，2次/d。

2.2 治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用以資生丸為主方的中藥湯劑。藥物組成：白術(shù)20g，黨參20g，茯 苓10g，陳 皮10g，黃 連3g，白豆 蔻3g（后 下），澤瀉3g，桔梗6g，藿香6g（后下），白扁豆10g，蓮子肉10g，芡實(shí)10g，薏苡仁10g，山藥10g，焦山楂15g，炒麥芽10g，炙甘草10g。腎虛腰酸者，加菟絲子10g、續(xù)斷10g；肝郁化火，心煩不寐者，加炒梔子10g，佐干姜3g固護(hù)脾陽；瘀血阻滯，經(jīng)血夾塊者，加蒲黃15g。中藥湯劑由蘇州市天靈中藥飲片有限公司統(tǒng)一煎制。每日1劑，分早晚2次溫服。從月經(jīng)周期第8天開始服藥，經(jīng)期停服。

2組患者均治療3個(gè)月經(jīng)周期。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 OGTT指標(biāo)于治療前后運(yùn)用日立-7600全自動(dòng)生化分析儀（日立診斷產(chǎn)品上海有限公司）對(duì)2組患者進(jìn)行OGTT指標(biāo)檢測，包括空腹血糖（FBG）、餐 后1 h血 糖（1 hPBG）、餐 后2 h血 糖（2 hPBG）、餐后3 h血糖（3 hPBG）。

3.1.2 IRT指標(biāo)及HOMA-IR于治療前后運(yùn)用羅氏Elecsys1010/2010全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫測定分析儀（羅氏診斷產(chǎn)品上海有限公司）對(duì)2組患者進(jìn)行IRT指標(biāo)檢測，包括FINS、餐后1 h胰島素（1 hINS）、餐后2 h胰島素（2 hINS）、餐后3 h胰島素（3 hINS），并計(jì)算HOMA-IR。HOMA-IR= FBG×FINS /22.5。

3.1.3 血脂及血尿酸水平于治療前后運(yùn)用日立-7600全自動(dòng)生化分析儀（日立診斷產(chǎn)品上海有限公司）檢測2組患者血清膽固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、尿酸（UA）水平。

3.1.4 性激素指標(biāo)于治療前后運(yùn)用UniCel Dxl 800Access全自動(dòng)免疫分析儀（貝克曼庫爾特試驗(yàn)系統(tǒng)蘇州有限公司）檢測2組患者血清性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）、睪酮（T），并計(jì)算游離雄激素指數(shù)（FAI）。FAI（%）= T（ng/mL）×3.47/SHBG（nmol/L）×100%。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì) t 檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本秩和檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者治療前后OGTT指標(biāo)比較2組患者治療前各OGTT指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組患者各項(xiàng)指標(biāo)均較本組治療前明顯降低（P＜0.05），治療組明顯低于同期對(duì)照組（P＜0.05）。詳見表1。

表1 治療組與對(duì)照組患者治療前后OGTT指標(biāo)比較 單位：mmol/L

3.3.2 2組患者治療前后IRT指標(biāo)及HOMA-IR比較2組患者治療前各IRT指標(biāo)及HOMA-IR比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述指標(biāo)均較本組治療前明顯降低（P＜0.05）；治療后治療組除1 hINS指標(biāo)外，其余指標(biāo)均明顯低于同期對(duì)照組（P＜0.05）。詳見表2。

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后IRT指標(biāo)和HOMA-IR比較[M（P25，P75）]

3.3.3 2組患者治療前后血脂及血尿酸水平比較2組患者治療前血清CHOL、TG、UA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組患者血清CHOL、TG、UA水平均較本組治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。詳見表3。

表3 治療組與對(duì)照組患者治療前后血脂及血尿酸水平比較

3.3.4 2組患者治療前后性激素指標(biāo)比較2組患者治療前血清SHBG、T水平及FAI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后2組患者血清T、FAI水平均較本組治療前明顯降低（P＜0.05），血清SHBG水平明顯升高（P＜0.05）；治療組治療后FAI水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），血清SHBG、T水平與對(duì)照組治療后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 治療組與對(duì)照組患者治療前后性激素指標(biāo)比較

4 討論

IR是導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂的關(guān)鍵性病理因素，與心血管疾病、血脂代謝異常、糖代謝異常、高胰島素血癥、流產(chǎn)、妊娠相關(guān)并發(fā)癥等均密切相關(guān)[11]。既往研究主要關(guān)注于IR所致流產(chǎn)與PCOS的關(guān)系，隨著研究的不斷深入，多項(xiàng)研究表明非PCOS患者RPL與IR亦密切相關(guān)，IR是導(dǎo)致RPL的一個(gè)獨(dú)立因素[12]。病理學(xué)研究表明，IR致RPL的機(jī)制大致為：IR通過破壞卵母細(xì)胞線粒體功能，降低卵子質(zhì)量；通過腺苷酸（AMP）活化蛋白激酶、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B等通路降低子宮內(nèi)膜的容受性；通過抑制同型半胱氨酸清除和誘導(dǎo)血漿纖溶酶原激活物抑制劑1分泌，破壞子宮微環(huán)境[13]。

RPL可歸屬于中醫(yī)學(xué)“滑胎”范疇，主要責(zé)之于先天脾腎虛弱或后天屢孕屢墮損傷脾腎致母體沖任損傷，胎元不健。脾的生理功能與胰島素的作用在某種程度上有著相似之處，IR致RPL的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，以脾腎虧虛為本，痰濕、瘀血、郁火為標(biāo)，本虛標(biāo)實(shí)相互影響，形成惡性循環(huán)[14]。故而IR致RPL證屬脾虛痰濕者應(yīng)在非妊娠期注重健脾助運(yùn)，輔以化痰祛濕，改善患者的痰濕體質(zhì)，預(yù)培其損，以防RPL的發(fā)生，方選資生丸。全方起補(bǔ)益脾胃、清熱利濕、固腎安胎之效。方中取參苓白術(shù)散之意以益氣健脾滲濕；蓮子肉、芡實(shí)合用補(bǔ)腎固精，兼能健脾；白豆蔻、藿香芳香化濕，配伍陳皮、桔梗、澤瀉行氣燥濕化痰；桔梗宣肺暢濕，載藥上行，引藥歸肺，培土生金；黃連清熱燥濕；焦山楂、炒麥芽健脾開胃消積。諸藥合用，補(bǔ)不足、損有余、調(diào)升降，兼顧脾虛所致的生化不及和運(yùn)化失常，且與脾虛痰濕證合拍。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，參苓白術(shù)散能有效降低2型糖尿病肥胖大鼠體內(nèi)游離胰島素水平，改善IR及瘦素抵抗，減輕大鼠全身慢性炎癥[15]；薏苡仁殼甲醇取物、甘草酸、黃連素均能降低血清T水平[16-18]。

OGTT、IRT是臨床常用的監(jiān)測患者血糖和胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能的檢查[19]。HOMA-IR是反映葡萄糖和胰島素在不同器官的相互影響而建立的數(shù)學(xué)模型，僅用FPG和FINS指標(biāo)就能準(zhǔn)確評(píng)估機(jī)體胰島素β細(xì)胞功能[3]。血糖及血清CHOL、TG、UA的升高是IR所致的代謝紊亂表現(xiàn)；IR引起的高胰島素血癥則會(huì)影響卵巢和腎上腺功能，使雄激素分泌增加；胰島素升高又會(huì)抑制肝臟合成分泌SHBG，增加體內(nèi)游離雄激素水平，增強(qiáng)雄激素活性。本研究結(jié)果顯示，資生丸聯(lián)合二甲雙胍治療在糾正體內(nèi)血糖、HOMA-IR、血脂、UA等代謝紊亂方面明顯優(yōu)于單用二甲雙胍治療，其在改善機(jī)體IR狀態(tài)的同時(shí)亦顯著降低了雄激素水平及活性。其可能作用機(jī)制為：通過增加靶器官對(duì)胰島素的敏感性，改善機(jī)體IR狀態(tài)，降低體內(nèi)高胰島素水平，以糾正糖脂代謝異常；通過增加肝臟SHBG的合成，降低卵巢、腎上腺雄激素的分泌，并降低體內(nèi)雄激素的活性。我們考慮治療藥物通過上述作用機(jī)制，進(jìn)而提高卵子質(zhì)量及子宮內(nèi)膜容受性，最終達(dá)到預(yù)防妊娠丟失的目的。

綜上所述，在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上加用資生丸能顯著改善IR致RPL非妊娠期患者IR狀態(tài)，調(diào)節(jié)代謝功能，降低體內(nèi)雄激素活性。通過在非妊娠期的干預(yù)，提高了卵子質(zhì)量和子宮內(nèi)膜容受性，以預(yù)防再次流產(chǎn)，充分體現(xiàn)了中醫(yī)治療滑胎“預(yù)培其損”的思想，值得臨床進(jìn)一步推廣。由于時(shí)間和條件限制，本研究未對(duì)患者妊娠成功率、妊娠持續(xù)時(shí)間、妊娠相關(guān)并發(fā)癥等進(jìn)行觀察。未來將聯(lián)合多中心進(jìn)行大樣本前瞻性研究，并開展實(shí)驗(yàn)研究從分子生物學(xué)角度剖析資生丸改善IR及預(yù)防流產(chǎn)的具體作用機(jī)制，以期為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。