羅 茜，張春巍

0引言

青光眼是一組以特征性視神經(jīng)纖維層缺失、進(jìn)行性視盤損害和視野缺損為共同特征的不可逆性致盲性眼病。目前已證實(shí)，眼壓是與青光眼視神經(jīng)損害直接相關(guān)的危險(xiǎn)因素，但并不是唯一的危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道，青光眼患者盡管眼壓平均下降25%，但仍有45%的患者發(fā)生了進(jìn)行性視野缺損[1]。這提示除了眼壓之外，還有其他因素參與青光眼的發(fā)生與進(jìn)展。目前已有研究報(bào)道角膜生物力學(xué)在青光眼中的作用，角膜生物力學(xué)特性在一定程度上可以反映眼球解剖結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，如角膜遲滯的值越大，眼部結(jié)構(gòu)應(yīng)對外力的內(nèi)在能力就越強(qiáng)，因此，篩板區(qū)域視神經(jīng)乳頭的應(yīng)力增加導(dǎo)致神經(jīng)損傷的可能性就越低[2]。

已有研究表明低角膜滯后量(corneal hysteresis，CH)與青光眼的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[3-4]。CH是角膜的生物力學(xué)參數(shù)之一，其反映角膜的黏彈性阻力，代表角膜吸收和分散能量的能力。正常人平均CH值為10.24±1.54mmHg。CH相當(dāng)于眼球的減震器，當(dāng)眼壓升高時(shí)角膜吸收和分散一部分能量，減少眼壓對視盤和視神經(jīng)的壓迫，以減少其損傷，對眼底結(jié)構(gòu)具有一定的保護(hù)作用。當(dāng)CH值減少時(shí)，這種保護(hù)作用減弱，這可能是造成青光眼性眼底損傷的機(jī)制之一。

1 CH的測量

1.1眼反應(yīng)分析儀測量2005年，Lucebl首次報(bào)道了用眼反應(yīng)分析儀(Reichert ocular response analyzer，ORA)測量眼壓。它是一種非接觸噴氣式眼壓計(jì)，通過動(dòng)態(tài)雙向壓平過程測量眼壓，不僅使測得的眼壓值真實(shí)可靠，而且可以得到反映角膜生物力學(xué)特征的新指標(biāo)—CH。測量過程中，一股空氣噴射到角膜上，這股氣流把角膜從一個(gè)凸面壓成了凹面，之后又恢復(fù)到原來的凸面，在角膜向內(nèi)凹陷及恢復(fù)的運(yùn)動(dòng)過程中記錄2個(gè)壓力測量值(圖1[5])。角膜在被空氣脈沖壓平的過程中吸收一定的能量導(dǎo)致第二次壓力測量值低于初始測量值，這兩個(gè)值之間的差異被稱為“滯后”即CH，反映了角膜的黏彈性性質(zhì)。

1.2角膜可視化測量可視化角膜生物力學(xué)分析儀(Corvis ST)是由德國OCULUS公司生產(chǎn)的一款非接觸式眼壓測量儀，它使用連續(xù)的脈沖氣流沖擊角膜，使角膜被壓平至凹陷再恢復(fù)原始狀態(tài)，這個(gè)過程被Scheimpflug超高速攝像機(jī)在30ms內(nèi)以每秒4300幀的速度記錄。記錄的140張圖片完整地描述了角膜生物力學(xué)反應(yīng)的全過程，這使得角膜生物力學(xué)的測量可視化且提供了大量的生物力學(xué)形變反應(yīng)參數(shù)用于精確測量角膜對空氣脈沖的生物力學(xué)反應(yīng)[6]。

2 CH和中央角膜厚度與青光眼

角膜生物學(xué)特性與青光眼的發(fā)生和進(jìn)展有著重要的關(guān)系。角膜生物學(xué)特征是指角膜本身的性質(zhì)，包括CH和中央角膜厚度(central corneal thickness，CCT)等。已有研究發(fā)現(xiàn)，青光眼患者的CCT比正常人低[7]，較薄的CCT使得測得的眼壓值低于實(shí)際眼壓值，而厚的CCT可高估眼壓的測量值，高眼壓治療研究驗(yàn)證了較薄的CCT是預(yù)測疑似青光眼向原發(fā)性開角型青光眼轉(zhuǎn)化的重要指標(biāo)。

CH和CCT均對青光眼的發(fā)生和進(jìn)展有重要影響，且CH與CCT之間存在著一定的關(guān)系。Pensyl等[8]研究表明在原發(fā)性開角型青光眼和高眼壓癥患者中，CH和CCT呈中等相關(guān)。Jiménez-Santos等[9]研究也表明CH與CCT具有協(xié)同作用，隨CCT值的增加，CH值也增加，二者產(chǎn)生的協(xié)同作用減緩了青光眼進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。Medeiros等[10]發(fā)現(xiàn)17.4%青光眼患者的視野進(jìn)展與CH有關(guān)，而只有5.2%青光眼患者的視野進(jìn)展與CCT有關(guān)，CH對青光眼視野進(jìn)展的影響是CCT的3倍。與單獨(dú)CCT相比，CH能更詳細(xì)具體地描述角膜的特性，且有研究發(fā)現(xiàn)在疑似青光眼患者中，聯(lián)合應(yīng)用CH和CCT評估青光眼風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用其中任何一種，提高了對青光眼的診斷能力[8，11]。但也有部分研究認(rèn)為CH與CCT無明顯相關(guān)性，CH和CCT兩者之間哪項(xiàng)指標(biāo)對青光眼的預(yù)測意義更大這一問題還有待進(jìn)一步研究。

3 CH與青光眼在結(jié)構(gòu)上的聯(lián)系

角膜和鞏膜篩板之間在組織結(jié)構(gòu)上存在聯(lián)系[12-14]，CH可能是眼后部組織如鞏膜篩板的生物力學(xué)特性的替代生物標(biāo)志物[15]。鞏膜篩板是填充于后鞏膜孔的網(wǎng)狀篩狀結(jié)構(gòu)，無髓的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突穿過篩板匯聚成視神經(jīng)。角膜和鞏膜均由膠原纖維組成，角膜基質(zhì)中的膠原與鞏膜和篩板中的膠原連續(xù)。因此，角膜和鞏膜篩板具有相似的生物學(xué)特性。研究發(fā)現(xiàn)鞏膜篩板處易發(fā)生視神經(jīng)軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，從而導(dǎo)致青光眼軸索損害[16]。因此，檢測鞏膜篩板的結(jié)構(gòu)特征有助于評估青光眼的嚴(yán)重程度。CH作為鞏膜篩板的替代生物標(biāo)志物也能反映青光眼的發(fā)展進(jìn)程。

4青光眼中的角膜滯后現(xiàn)象

2010年，Abitbol等[17]提出低CH值可能是青光眼視神經(jīng)損傷易感性的一個(gè)標(biāo)志,即低CH更易發(fā)生青光眼視神經(jīng)損傷。Del Buey-Sayas等[18]研究再次印證了這一觀點(diǎn)。 目前，關(guān)于青光眼中角膜滯后現(xiàn)象的研究表明原發(fā)性開角型青光眼患者的CH值明顯低于正常人[19]。在其他類型的青光眼患者中也有相同發(fā)現(xiàn)，如原發(fā)性閉角型青光眼[20]、正常眼壓性青光眼[21]、假性剝脫性青光眼[22]患者的CH值均明顯低于正常人。 但是否所有類型青光眼患者均存在角膜滯后現(xiàn)象呢？解決這一問題還需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究。

圖1 眼反應(yīng)分析儀測量信號。

5 CH與青光眼視盤改變

研究表明，在青光眼病程中結(jié)構(gòu)改變先于功能改變[23]，評估青光眼的進(jìn)展、考慮結(jié)構(gòu)改變的危險(xiǎn)因素可以幫助臨床醫(yī)生制訂高效的治療方案，以避免功能障礙的發(fā)生。已有研究發(fā)現(xiàn)CH與視神經(jīng)乳頭表面凹陷之間的聯(lián)系。Khawaja等[24]研究證明CH值與青光眼杯盤比呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)，Prata等[25]研究也得出相似結(jié)論。Bochmann等[26]報(bào)告稱合并獲得性視神經(jīng)凹陷的原發(fā)性開角型青光眼患者CH值明顯低于無視盤結(jié)構(gòu)改變的原發(fā)性開角型青光眼患者。Xu等[27]前瞻性研究結(jié)果表明，基線CH值每降低1mmHg，發(fā)生視神經(jīng)乳頭表面凹陷的風(fēng)險(xiǎn)增加29%，視野進(jìn)展的危險(xiǎn)增加46%，該研究證明CH與視神經(jīng)乳頭表面凹陷和視野進(jìn)展有顯著相關(guān)性。上述研究結(jié)果提示CH可能參與青光眼視神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制。

6 CH對視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞損害的影響

2016年，Zhang等[28]進(jìn)行的一項(xiàng)大樣本前瞻性研究評估CH與視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度變化之間的關(guān)系，結(jié)果表明CH對視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層損失率有顯著影響。在單變量和多變量模型中，CH作為預(yù)測因子每降低1mmHg，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層損失率分別是0.13、0.13μm/a(P=0.011、0.015)，提示低CH值的青光眼患者視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層顯著丟失，病情進(jìn)展迅速。Park等[29]研究結(jié)果也表明較低的CH值與較薄的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層有關(guān)。Potop等[30]研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)性開角型青光眼患者的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體厚度明顯低于高眼壓癥患者和正常人，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體厚度與CH值呈正相關(guān)，并提出在青光眼中首先受影響的細(xì)胞類型是視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，但該結(jié)論還需要大量的研究結(jié)果支持。

7 CH與青光眼視野進(jìn)展

2006年，Congdon和Broman等首次提出低CH值與青光眼的視野進(jìn)展有關(guān)的猜測，從此開啟了研究CH與青光眼進(jìn)展之間關(guān)系的新世界的大門。為進(jìn)一步確定CH與青光眼視野進(jìn)展之間的具體關(guān)系，Medeiros等[10]進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究，結(jié)果表明在單變量模型中，CH作為唯一的預(yù)測因子，隨著時(shí)間的推移和它們之間的相互作用，CH值每降低1mmHg，視野丟失速度每年加快0.25%(P<0.001)。Bolivar等[31]研究也得到同樣結(jié)論，即低CH值青光眼患者視野進(jìn)展加快，視野缺失更多，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Hong等[32]從反面印證了CH值與青光眼視野進(jìn)展之間的關(guān)系，該研究納入患者56例82眼，根據(jù)3a以上視野變化將納入患者分為4組，觀察較慢進(jìn)展組和快速進(jìn)展組的角膜生物力學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，快速進(jìn)展組患者CH值(8.4mmHg)顯著低于較慢進(jìn)展組(9.3mmHg)。上述研究結(jié)果提示，低CH值青光眼患者視野進(jìn)展迅速，CH與青光眼進(jìn)展密切相關(guān)。因此，對于低CH值青光眼患者，臨床隨訪中應(yīng)該予以更多關(guān)注，采取更加積極的預(yù)防措施。

8 CH與青光眼的治療

青光眼的治療是臨床醫(yī)師關(guān)注的重要問題，目前青光眼的治療措施均是針對眼壓進(jìn)行的。因此探討CH與眼壓的關(guān)系對于指導(dǎo)青光眼的治療有重要意義。研究表明，無論是通過藥物還是手術(shù)實(shí)現(xiàn)的眼壓降低均會影響角膜的生物力學(xué)參數(shù)CH[33]。 2018年，Zareei等[34]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，正常人和青光眼患者的CH值與眼壓均呈負(fù)相關(guān)，即低CH值與高眼壓相關(guān)，反之亦然。Meda等[35]和Wu等[36]研究均發(fā)現(xiàn)前列腺素藥物治療后青光眼患眼眼壓降低而CH值增加。此外，Kaderli等[37]研究發(fā)現(xiàn)青光眼小梁切除術(shù)和青光眼閥植入術(shù)后CH值均升高。另有研究探索了其他青光眼手術(shù)引起的角膜生物力學(xué)的變化，如Ahmed青光眼瓣膜植入術(shù)后3mo CH值顯著增加。

此外，CH與治療后眼壓降低的幅度有關(guān)。Bolívar等[38]評價(jià)了原發(fā)性開角型青光眼患者和高眼壓癥患者在接受藥物治療后CH的可能變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低CH值青光眼患者用藥后眼壓降低幅度更大，Hirnei?等[39]研究也表明低CH值與選擇性激光小梁成形術(shù)后眼壓下降更大有關(guān)。說明CH可能預(yù)測患者對降眼壓治療的反應(yīng)，即低CH值患者降眼壓藥物和青光眼術(shù)后眼壓降低幅度更大。

9小結(jié)

CH可能是評估青光眼的潛在生物學(xué)標(biāo)志物，低CH值與青光眼的發(fā)生進(jìn)展密切相關(guān)。雖然CH對青光眼的具體作用仍需進(jìn)一步研究，但低CH值與青光眼的病情進(jìn)展顯著相關(guān)已被證實(shí)，因此在管理青光眼和評估青光眼進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)將CH考慮在內(nèi)，尤其是低CH值伴高眼壓的青光眼患者需要更多的關(guān)注和密切隨訪及更積極的治療。