趙林琳 王皓南 劉大會 馬曉晶 詹志來 杜鴻志,,4

(1 中國中醫(yī)科學院中藥資源中心道地藥材國家重點實驗室培育基地，北京，1007002; 2 沈陽藥科大學中藥學院，沈陽，117004; 3 湖北中醫(yī)藥大學藥學院，武漢，430065; 4 中國中醫(yī)科學院博士后管理辦公室，北京，100700)

歷史上，中醫(yī)藥為抗擊疫病作出過重要貢獻。中醫(yī)藥全程在2020年新型冠狀病毒肺炎疫情防控中作出突出貢獻。中藥成分多元，其質量控制一度成為中藥發(fā)展難題，中藥的質量安全把控更為關鍵。種植地域、存儲方式稍有差異，藥效成分就能發(fā)生巨大改變。近年來，隨著中藥熱的興起，國家對藥品質量的管控采取更高標準更嚴要求，這也讓常規(guī)檢查再次被重提。常規(guī)檢查指用簡便易行的經(jīng)典檢測方法，在一定程度上客觀反映藥品內在質量的檢查，是評價藥品質量的重要標準之一。常規(guī)檢查意義在于保證藥材真實、用藥安全以及指導新藥源開發(fā)?，F(xiàn)從回顧歷史與國內外比較2個角度介紹中藥常規(guī)檢查，討論優(yōu)化常規(guī)檢查方法，引用事例說明應用意義。同時，參考《歐洲藥典》《日本藥典》和《美國藥典》，把握常規(guī)檢查國際發(fā)展動向，展望常規(guī)檢查的發(fā)展前景，并總結我國的常規(guī)檢查發(fā)展路線。

1 常規(guī)檢查內容

1.1 雜質 2020年版《中華人民共和國藥典》通則2301對雜質有明確要求：來源與規(guī)定相同但其性狀或藥用部位與規(guī)定不符的物質，來源與規(guī)定不同的物質，無機雜質如砂石、泥塊、塵土等?！吨腥A人民共和國藥典》的檢查方法主要是借助工具進行篩選，包括記重，計算雜質含量。然而，完全依據(jù)上述方法檢驗，無法真正衡量摻雜品性狀和質量，鑒別項也無法定論[1]。因此，若雜質與正品外觀相似，可進行顯微、物理或化學鑒別實驗，證明其為雜質后，計入雜質重量[2]。

1.2 水分 2020版《中華人民共和國藥典》(四部)通則0832下有5種測定中藥水分方法：費休氏法(包括容量滴定法和庫倫滴定法)、烘干法、甲苯法、減壓干燥法和氣相色譜法。烘干法適用于不含或含少量揮發(fā)性成分中藥，甲苯法適用于含揮發(fā)性成分中藥，減壓干燥法適用于含有揮發(fā)性成分貴重中藥[3]。目前，世界各國藥典均有收載水分測定法，日常工作中，卡爾費休氏水分測定法最為常用[4]。其微量水分測定儀具有需要樣品量小，實驗結果準確性好，自動化程度高等優(yōu)點，但為降低不確定性，必須做到3快(取樣快、稱量快、轉移快)來減少樣品暴露在空氣中時間[5]。甲苯法相對來說成本高，毒性大，局限性較大。若必須應用，可以用化學純試劑替代分析純，減少成本并提醒操作人員注意實驗安全[6]。

1.3 灰分 中藥的灰分測定分為總灰分和酸不溶性灰分2種，2種檢測分開操作，需不同的實驗儀器。測水分所需的稱量瓶和測灰分所需的坩堝要分別準備，成本較大。將水分和灰分檢查置于同一器皿中，基于《中華人民共和國藥典》進行簡化操作從而連續(xù)測定，簡便省時且易于實施[7]。同時，在《中華人民共和國藥典》的基礎上也可以改進操作，使結果更加準確。比如，用可視炭化程度的操作代替不可視并且不可控的馬費爐炭化，便于根據(jù)實際情況確定操作時間。將《中華人民共和國藥典》中規(guī)定灰化溫度500～600 ℃更改為600 ℃進行分次炭化，從而減少誤差，節(jié)約時長。操作時，應注意高溫爐內各處溫度差別,前部溫度會比設定溫度低50 ℃左右,因而爐口附近部分最好不使用,應放在爐膛中間部位[8]。

1.4 浸出物 藥材的種源、采收時間、去皮方式和產(chǎn)地等會影響浸出物含量[9]。根據(jù)2020版《中華人民共和國藥典》，浸出物測定分為水溶性浸出物測定、醇溶性浸出物測定和醚溶性浸出物測定，分別對應不同檢驗方法。此類檢驗主要有以下注意事項：供試品應測定2份且2份平均相對偏差應小于5%；注意浸提液種類和濃度且操作時充分振搖浸提，避免測定結果偏低；若浸出物量多，應使試品在蒸發(fā)皿中均勻分布，減少操作時間；若為干燥品，計算時，應扣除水分。水溶性浸出物測定法分為冷浸法和熱浸法，其中冷浸法實際檢測用時長，而飲片待檢時間過長就會影響飲片入庫及臨床使用。因此可以采用超聲法測定飲片浸出物，減少飲片待檢時間[10]。

2 歷史發(fā)展

1953年我國頒布第一版《中華人民共和國藥典》，但人們對于中藥質量的認識可以追溯到很久以前。早在古籍中就有記載，大黃“以色黃者為佳”、冰片“明凈者善”“狀若梅花片者甚佳也”[11]，這無疑都是雜質測定法；蓖麻油“以煎至占燈不炸，滴水不散為度”，這與現(xiàn)代水分測定方法的目的相同。由上可知，中藥開始使用時，古人對藥品質量已有檢查意識。雖然因為時代原因，檢測方法可能存在一定局限性，但先人“前衛(wèi)”的思想值得我們傳承與深思。

從總體上看，1953年第一版《中華人民共和國藥典》到2020年第11版《中華人民共和國藥典》，科技發(fā)展逐漸進步刺激了中藥實際需求增加。常規(guī)檢查的4大項目也在往覆蓋全面、操作簡便和結果準確度高的方向趨于自我完善。見表1。對于外國中藥如日本“漢方藥”，究其根源都是依據(jù)我國中藥的派生。見表2。此外，這些外國中藥在應用發(fā)展過程中都形成自我獨有體系,在基源、采收加工、含量測定和規(guī)格等方面有著自己的所長[12]。因此，借鑒發(fā)達國家的藥典來完善我們自身也是《中華人民共和國藥典》必須的發(fā)展方向。

表1 我國歷年藥典比較

表2 《中華人民共和國藥典》與外國藥典比較

2.1 雜質 2000年之前，我國對于雜質檢查沒有系統(tǒng)規(guī)定，雜質檢查項目僅針對少量中藥材，且對純度控制無實際意義。例如，1985版《中華人民共和國藥典》中細辛的檢查項目包含雜質檢查，但在2020版《中華人民共和國藥典》中此要求已被刪除。與同時期第一版《日本藥局方》雜質檢查項目比較，我國藥典有不小差距。2005版《中華人民共和國藥典》雖有改進，但雜質定義邏輯關系混亂，部分條款缺乏可行性，標準要求過寬松，且涉及品類占總收載藥材比率非常小，雜質限度規(guī)定標準不統(tǒng)一,缺乏可比性。例如，酸棗仁和山茱萸同為果肉入藥,前者雜質限度規(guī)定為5%而后者為3%;金錢草、苦地丁和連線草同為全草入藥，前者雜質限度規(guī)定為8%,后二者均為2%,二者相差竟高達4倍[15]。2020版《中華人民共和國藥典》雜質檢查明確標出3類雜質，操作簡便，可行性增加。

2.2 水分 2000年以前的各版《中華人民共和國藥典》中大部分藥材沒有水分測定的要求和標準。這可能與當時中藥材需求量不高及民眾的中藥普及程度有關，且中藥銷量較低間接導致中藥造假、摻假情況比較少。2001年“非典”來襲,中藥的需求量爆炸式增加，不法商販看到可乘之機。利用2000版《中華人民共和國藥典》部分藥材無水分檢測標準的漏洞，浸濕中藥材增重獲取不法利潤[16]，攪亂市場秩序。因2005版《中華人民共和國藥典》未明確“少量含揮發(fā)性成分”的概念及具體衡量尺度，使得3種水分測定法在概念和適用范圍上有交叉部分[17]，導致水分測定方法使用混亂，市場上同品種藥材質量參差不齊。2020版《中華人民共和國藥典》水分測定方法已增加至5種，可以適用大部分藥材。

2.3 灰分 我國很早就開始關注中藥的灰分檢查。1977年以來，《中華人民共和國藥典》灰分檢測方法沒有較大改動。但《中華人民共和國藥典》仍在逐版完善，灰分檢查項中國家規(guī)定藥材品類越來越多，涵蓋范圍越來越廣。見表3。據(jù)統(tǒng)計，2020版《中華人民共和國藥典》修訂的212種藥材中，4種藥材(半枝蓮、全蝎、紫花地丁和青葙子)增加酸不溶性灰分檢查項目；1種藥材(竹節(jié)參)增加總灰分和酸不溶性灰分檢查項目，由于2020版《中華人民共和國藥典》與2015版改動不大，故未列入表中。

表3 2015版和2000版《中華人民共和國藥典》灰分檢查項目比較

2.4 浸出物 各版《中華人民共和國藥典》都有關于浸出物記載，1990版《中華人民共和國藥典》中因實驗所需天平較難購買且價格昂貴，因而修改水溶性浸出物項下的“熱浸法”[19]。1989年，中藥質量嚴重下降，藥品質量標準缺乏客觀指標控制狀況嚴重，但《中華人民共和國藥典》規(guī)定需要浸出物檢查藥物非常少。例如，貴重緊缺類藥材：紅參、龍眼肉、冬蟲夏草等；某些葉多果穗或花穗多質佳的全草類藥材：佩蘭、澤蘭、魚腥草、車前草等；某些質地堅實或粉性足為佳的藥材：升麻、大黃、鎖陽等；某些肉多木心小或核小質佳藥材：烏梅、五味子、枸杞子、山植等；某些粗栓皮少質佳的皮類藥材合歡、肉桂等；某些煎提物、分泌物類藥材：阿膠、龜甲膠、姜流浸膏及浸膏等；某些易蟲蛀、霉爛變質的藥材:黨參、明黨參、板藍根等；某些用水洗浸等加工制作過的藥材及飲片都未在《中華人民共和國藥典》的規(guī)定之下[20]。

3 應用意義

3.1 雜質 近幾年，市場上中藥飲片、中藥材出現(xiàn)假藥情況比較少，但雜質超標或摻雜其他假藥情況越發(fā)嚴重。這一現(xiàn)象出現(xiàn)主要有3個原因：1)近年來中藥被廣泛認可導致公眾對中藥需求迅速增加，而中藥鑒別知識普及速度卻跟不上中藥發(fā)展，使不法商販有機可乘制假售假；2)中藥制劑有關機械和技術整體進步，中藥飲片化程度愈來愈高；飲片化可以讓中藥順應性和質量可控性增加的同時，需要對藥材進行粉碎，致使中藥外觀難以辨認；3)由于中藥材生產(chǎn)質量管理不夠規(guī)范、道地藥材保護不充分等原因導致某些中藥資源稀缺，價格飛漲，經(jīng)營成本增加。把好中藥源頭的質量關，保障人民群眾的健康權益，雜質檢查等常規(guī)檢查項目的推行實施促進中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質量發(fā)展具有顯著意義。

3.2 水分 多數(shù)藥材中都含有水分，對于每種藥材都有其特定水分含量范圍，藥材中水分過多或多少都會對藥材品質產(chǎn)生巨大影響。過多的水分在藥材貯藏的過程中會使藥材易蟲蛀、易霉爛、易軟化和潮解，有效成分易分解。在使用過程中，水分過多會使藥材實際有效質量相應減少，進而導致藥物有效成分減少進而影響臨床藥效。相反，如果藥材含水量過少，易導致風化、脆化、干裂等現(xiàn)象的發(fā)生。因此，控制水分含量是中藥材質量保證的重要途徑之一。

3.3 灰分 灰分檢查主要分為總灰分和酸不溶性灰分兩部分。中藥總灰分檢查是常規(guī)檢查中的重要組成部分。每種中藥材的總灰分在各個國家的藥典都有標準控制范圍，若測量結果不在此范圍中，表明可能有過量的無機雜質混入中藥，影響藥效。2020版《中華人民共和國藥典》對每種中藥總灰分有明確標準，灰分控制是保證中藥純度有效手段。存在部分中藥材所含泥沙等雜質中，由于硅酸鹽不溶于鹽酸而殘留。所以單純測定總灰分無法說明外來雜質的在，例如大黃這種含草酸鈣結晶較多的品類，還需要進一步測定酸不溶性灰分。

3.4 浸出物 中藥炮制過程中，若操作工藝不當，可導致水溶性浸出物流失。例如，北蒼術的曬干品在熱浸法下的浸出物含量就比在冷浸法下的高。因此可以通過浸出物確定炮制方法是否合適。有些品類的中藥有效成分含量極低甚至至今尚不可知時，也可以依據(jù)此藥已知成分進行浸出物標準的衡量其質量。特定溶劑溶解藥材時，有效成分會有特定浸出物量。此時用浸出物檢測法來檢驗藥材中的有效物質含量也是有意義的。

綜上所述，通過查閱國內外文獻和藥典，列舉常規(guī)檢查4大項的發(fā)展歷史、檢驗方法及其對應使用范圍并分析了國內方法的優(yōu)缺點，給予改進意見；結合實際闡明常規(guī)檢查在中藥質量方面的應用意義，強調常規(guī)檢查在中藥研究中的重要地位；為常規(guī)檢查未來發(fā)展提供理論依據(jù)。

4 討論

2020年新型冠狀病毒肺炎出現(xiàn)，在暴發(fā)式感染和沒有特效藥的情況下，中醫(yī)藥診治擔當大任。此次防控戰(zhàn)役中，中藥因其良好治療效果得到世界認可,中藥國際影響力進一步提升[21]，對于中藥來說機遇與挑戰(zhàn)并存，質量問題在中藥研究和運用上都必須引起重視。常規(guī)檢查在對中藥質量控制方面有著至關重要的作用，結合現(xiàn)代科技手段的發(fā)展，完善中藥常規(guī)檢查方法刻不容緩。然而查閱相關資料時發(fā)現(xiàn)，單個藥材的常規(guī)檢查方法探究非常少，對于中藥整體常規(guī)檢查方法探索更是寥寥無幾。雖然常規(guī)檢查方法和內容相對簡單，可開拓空間較小，但在儀器、試劑種類與濃度、操作簡便性等方面還有許多值得優(yōu)化的地方?！吨腥A人民共和國藥典》是中國藥品生產(chǎn)及經(jīng)營領域最高法典，具有不可替代性和必須服從性。2015年版《中華人民共和國藥典》常規(guī)檢查項目中整體提高質量控制要求，擴大先進成熟檢測技術的應用，質量要求和安全性控制更加嚴格，但在中藥材及飲片方面部分內容或有自相矛盾之處，或與實際情況不相符合，仍須不斷完善[21]。2020年版《中華人民共和國藥典》中，質量控制要求更為嚴格，標準項目設置也更加合理化[23]，相信未來中藥整體質量標準體系將逐步完善。