黃萍萍 孫春全 張利丹 謝雁鳴 馬曉昌 劉福梅 侯恒悅

(1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，北京，100700； 2 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京，100091； 3 中國(guó)人民大學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)院，北京，100872)

心力衰竭(Heart Failure，HF)是多種心血管疾病進(jìn)展到終末期的危重階段。中國(guó)高血壓調(diào)查分析了2012—2015年入選的22 158名居民，發(fā)現(xiàn)在≥35歲的成年人中，HF的患病率為1.3%，較5年前增加了44.0%。我國(guó)HF疾病總體上呈現(xiàn)出“北方高于南方、城鎮(zhèn)高于鄉(xiāng)村、發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)”的流行病學(xué)特征[1]。隨著人口老齡化進(jìn)程不斷加快，基礎(chǔ)心血管疾病的患病率不斷增高，可以預(yù)測(cè)未來(lái)HF的發(fā)病率將會(huì)不斷增加。所以，如何延長(zhǎng)HF患者的生存期、改善其臨床癥狀是目前臨床亟須解決的問題。

生脈注射液是將古方“生脈散”通過現(xiàn)代藥理學(xué)技術(shù)制備加工的中藥注射劑，通過抑制心肌細(xì)胞內(nèi)Na+-K+-ATP酶的活性，進(jìn)而增強(qiáng)心肌收縮力，一直被廣泛用于HF疾病的治療過程中。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，生脈注射液聯(lián)合HF基礎(chǔ)治療的西藥能夠在抗血小板聚集、抑制炎癥反應(yīng)發(fā)生等減少HF危險(xiǎn)因素方面發(fā)揮較為顯著的治療效果[2]。因此，研究生脈注射液聯(lián)合其他藥物治療HF有著非常重要的臨床價(jià)值。

基于Louvain算法，本研究對(duì)我國(guó)29家三級(jí)甲等醫(yī)院的醫(yī)院信息管理系統(tǒng)(Hospital Information System，HIS)數(shù)據(jù)庫(kù)中所收集的聯(lián)合使用生脈注射液治療HF的3 382例好轉(zhuǎn)患者進(jìn)行分析，探究生脈注射液治療HF的優(yōu)效方案，為臨床醫(yī)師診治相關(guān)疾病提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 通過中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所建立的大型HIS集成數(shù)據(jù)倉(cāng)庫(kù)，采集了全國(guó)29家大型三級(jí)甲等醫(yī)院的HIS，共納入3 382例使用生脈注射液(江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)治療HF好轉(zhuǎn)患者，提取其診斷信息、醫(yī)囑信息的數(shù)據(jù)。本研究所涉及的倫理問題已經(jīng)過中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)研究所倫理委員會(huì)審批(倫理審批號(hào)：2011，No.11)。

1.2 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化 由于本研究所納入數(shù)據(jù)較多，并且這些數(shù)據(jù)來(lái)自不同醫(yī)院和地區(qū)，為減小誤差，在開始進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析前需要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。診斷信息使用《國(guó)際疾病分類第十次修訂本(ICD-10)》編碼進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，藥品名稱則按《中華人民共和國(guó)藥典》規(guī)定的法定化學(xué)通用名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 主要采用Louvain算法對(duì)本研究的聯(lián)合用藥數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析并進(jìn)行進(jìn)一步的社區(qū)劃分。Louvain算法為基于多層次優(yōu)化Modularity的算法。它主要包括兩步：步驟一，通過Louvain算法不斷地遍歷網(wǎng)絡(luò)中的結(jié)點(diǎn)，嘗試將相互孤立的點(diǎn)加入能夠使Modularity提升最大的社區(qū)中，直到所有結(jié)點(diǎn)都不再變化；步驟二，將步驟一中所形成的多個(gè)小的社區(qū)歸并為一個(gè)超結(jié)點(diǎn)來(lái)重新構(gòu)造網(wǎng)絡(luò)，這時(shí)邊的權(quán)重為2個(gè)結(jié)點(diǎn)內(nèi)所有原始結(jié)點(diǎn)的邊權(quán)重之和。重復(fù)上述步驟以便數(shù)據(jù)結(jié)果更穩(wěn)定客觀。

2 結(jié)果

2.1 好轉(zhuǎn)患者使用藥物的類別 將好轉(zhuǎn)患者中使用的藥物納入分析，總的藥物種類數(shù)為1 208種，這里將162種用藥頻次大于100的藥物納入分析，并按照使用頻次從高到低的順序?qū)ο鄳?yīng)藥物進(jìn)行編碼。見表1。

表1 生脈注射液聯(lián)合用藥的藥品名稱及編碼

續(xù)表1 生脈注射液聯(lián)合用藥的藥品名稱及編碼

2.2 好轉(zhuǎn)患者的合并用藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò) 同一社區(qū)的用藥方案用相同顏色表示，邊越寬，位置越趨向中央代表權(quán)重越大，由此得到好轉(zhuǎn)患者的合并用藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)。復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中共有162個(gè)結(jié)點(diǎn)，共用9種顏色代表9個(gè)社區(qū)的用藥情況，使用頻次較高即編號(hào)數(shù)字較小的藥物基本全部靠近中心位置，與同社區(qū)的其他藥物產(chǎn)生較多的關(guān)聯(lián)，使用頻次越低即編號(hào)數(shù)字較大的藥物越趨向邊緣，與同社區(qū)的其他藥物聯(lián)系越小。見圖1。

2.3 好轉(zhuǎn)患者的合并用藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的核心子網(wǎng)提取 將顏色一致的同社群的藥物組合提取出來(lái)，得到核心子網(wǎng)，再使用橘色代表西藥，綠色代表中藥。部分藥物因位置過于偏離中心，關(guān)聯(lián)度較小，在提取核心子網(wǎng)時(shí)予以剔除(如編碼136號(hào)藥物維生素B12和葉酸，140號(hào)藥物紅霉素)。在提取的核心子網(wǎng)中，以橘色為代表的西藥數(shù)量較多，而以綠色為代表的中成藥或中藥注射液數(shù)量較少。1號(hào)子網(wǎng)中，靠近中心位置的藥物有12、33、18、26和52；2號(hào)子網(wǎng)中，藥物靠近中心位置的藥物有2、3、7、13、19、22、25、37、40和56；3號(hào)子網(wǎng)中，靠近中心位置的藥物有6、15、21、24、31和17、23；4號(hào)子網(wǎng)中靠近中心位置的藥物有8、14、16、29、57、88和74；5號(hào)子網(wǎng)中靠近中心位置的藥物有39、49、103和48；6號(hào)子網(wǎng)中靠近中心位置的藥物有5、20、107、152和64、117；7號(hào)子網(wǎng)中藥物1、4、9、11、36聯(lián)系較為密切。8號(hào)和9號(hào)子網(wǎng)藥物較為分散，關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)。見圖2。

3 討論

3.1 基礎(chǔ)治療 HF患者由于心肌收縮力減弱而導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，此時(shí)為降低HF患者血栓栓塞等不良事件的發(fā)生率，抗栓治療顯得尤為重要。2號(hào)核心子網(wǎng)中采用“生脈注射液+阿司匹林(編號(hào)3)+辛伐他汀(編號(hào)25)+美托洛爾(編號(hào)7)+卡托普利(編號(hào)40)”的治療方案。臨床研究表明，生脈注射液聯(lián)合阿司匹林能夠有效改善HF患者臨床癥狀，并減少動(dòng)脈栓塞等不良事件的發(fā)生率[3]。此外，體內(nèi)脂質(zhì)的累積會(huì)加速血管內(nèi)斑塊的形成，這是導(dǎo)致心血管事件發(fā)生的另一個(gè)重要因素。所以，HF患者在積極進(jìn)行抗血小板治療的同時(shí)也要采取相應(yīng)的降脂方案，生脈注射液與辛伐他汀聯(lián)用可有效改善患者心功能，降低病死率[4]。指南中將“ACEI類藥物和β受體阻滯劑”推薦為治療慢性HF的金三角藥物[5]，相關(guān)臨床試驗(yàn)也證明生脈注射液與美托洛爾、卡托普利聯(lián)用能夠有效改善HF患者的癥狀和體征，延緩心室重構(gòu)進(jìn)程[6]。此次真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)實(shí)際臨床上血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑與醛固酮受體拮抗劑3種藥物聯(lián)合使用的相關(guān)度較低，這可能與患者的個(gè)體差異(年齡因素、耐受情況)、腎功能、治療是否規(guī)范等因素有關(guān)。HF治療指南中建議在患者耐受的情況下，應(yīng)結(jié)合腎臟功能等具體指標(biāo)及基礎(chǔ)疾病狀況增加血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑3種藥物聯(lián)用頻率從而發(fā)揮最好的治療效果[7]。所以，在臨床情況允許的前提下，臨床醫(yī)師應(yīng)使用醛固酮受體拮抗劑以完善金三角藥物在基礎(chǔ)治療方案的應(yīng)用。

3.2 改善癥狀的治療 HF患者由于心肌收縮力減弱，心排血量減少會(huì)導(dǎo)致靜脈回流受阻，再加之水鈉潴留等多重因素的作用下，組織內(nèi)的液體蓄積而出現(xiàn)水腫。使用利尿劑可有效改善HF患者腹水和外周水腫的臨床癥狀，但單一的利尿劑會(huì)導(dǎo)致HF患者水電解質(zhì)紊亂及氣陰兩虛等不良反應(yīng)，所以在此次真實(shí)世界7號(hào)核心子網(wǎng)中發(fā)現(xiàn)了“生脈注射液+地高辛(編號(hào)9)+呋塞米(編號(hào)1)+螺內(nèi)酯(編號(hào)4)+門冬氨酸鎂(編號(hào)11)”的用藥方案。地高辛作為唯一經(jīng)過安慰劑對(duì)照研究進(jìn)行療效評(píng)價(jià)的洋地黃制劑，臨床上被廣泛應(yīng)用于HF的治療過程中。但地高辛治療量與中毒量較為接近，容易引起胃腸道及神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，所以常需要和其他藥物聯(lián)用降低其不良反應(yīng)的發(fā)生率。生脈注射液在興奮心肌、抗血小板聚集的同時(shí)又能補(bǔ)肺生津、益陰清熱。研究表明，與單獨(dú)使用地高辛比較，二藥聯(lián)合使用能改善HF患者心功能并且減少不良反應(yīng)發(fā)生率，特別在慢性HF末期，多數(shù)患者因心肌缺氧而極易出現(xiàn)洋地黃中毒現(xiàn)象，生脈注射液以其能夠改善缺血狀態(tài)下能量代謝的藥理學(xué)功效而減輕地高辛對(duì)心臟的不良反應(yīng)[8]。此外，方案中的螺內(nèi)酯不僅可以預(yù)防因過度利尿而造成的低鉀血癥，還具有抗心肌重塑的作用。相關(guān)研究表明，在使用地高辛、呋塞米和螺內(nèi)酯的基礎(chǔ)上，加用生脈注射液可有效改善HF患者心臟功能，減少因過度利尿而導(dǎo)致的口干、乏力等氣陰兩虛證候的發(fā)生率[9]。值得注意的是，大量利尿劑的使用還會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)鎂的流失，吸收障礙、胃腸道瘀血等因素會(huì)加劇HF患者鎂離子的匱乏程度。門冬氨酸與離子鉀鎂結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在維持心臟收縮功能，抗心律失常的同時(shí)還能改善HF患者肝淤血癥狀。生脈注射液與門冬氨酸鉀鎂混合輸注所形成的冬氨酸鎂混合物前后不同具有穩(wěn)定性良好、無(wú)沉淀變性的優(yōu)點(diǎn)，在臨床研究中二藥聯(lián)用能夠在一定程度上改善HF患者的心功能，混合輸注帶來(lái)的輸入量的減少也能減輕HF患者的心臟負(fù)荷[10]。所以，應(yīng)對(duì)洋地黃中毒、利尿劑抵抗和減少利尿后不良反應(yīng)的發(fā)生率可能是此用藥方案的最終目的。

3.3 合并病的治療

3.3.1 上呼吸道感染 上呼吸道感染是增加HF病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。針對(duì)此類患者可選用3號(hào)核心子網(wǎng)中提取出的“生脈注射液+頭孢呋辛(編號(hào)31)+左氧氟沙星(編號(hào)15)”的用藥方案。上呼吸道感染多發(fā)生在冬春季節(jié)，急性心肌梗死、高血壓等導(dǎo)致HF的基礎(chǔ)心臟疾病在冬春季節(jié)也呈高發(fā)性[11]，所以抗生素類藥物常常應(yīng)用于HF的治療方案中。慢性HF患者極易并發(fā)上呼吸道感染，菌群主要以革蘭氏陰性桿菌為主，臨床上常采取頭孢類抗生素與左氧氟沙星聯(lián)用，在改善患者感染癥狀及體征方面取得較為理想的效果。相關(guān)臨床試驗(yàn)表明白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)作為HF合并肺部感染的診斷指標(biāo)，在該類患者的血清中呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)[12]。生脈注射液以其獨(dú)特的抗炎作用，在臨床上得到廣泛應(yīng)用，研究表明與單一用藥比較，加用生脈注射液能夠降低IL-6水平，有效抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生率[13]。綜上所述，為治療上呼吸道感染及相關(guān)炎癥，可使用上述治療方案。

3.3.2 慢性阻塞性肺疾病 一項(xiàng)研究表明，慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)在射血分?jǐn)?shù)保留型和降低型HF患者中的患病率為分別為14%～34%和11%～31%[14]。對(duì)于此類患者來(lái)說(shuō)，可選用4號(hào)子網(wǎng)中提取的“生脈注射液+頭孢哌酮和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(編號(hào)29)+茶堿(編號(hào)14)+氨溴索(編號(hào)8)+痰熱清注射液(編號(hào)74)”的用藥方案。頭孢哌酮和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑一般作為COPD患者的基礎(chǔ)抗感染治療，氨溴索能夠減少黏液腺的分泌，茶堿在抗炎的同時(shí)能夠松弛支氣管平滑肌，臨床研究表明上述藥物與痰熱清注射液聯(lián)用后能夠改善患者肺功能，降低C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞等指標(biāo)[15]。隨著疾病的進(jìn)展，患者因痰熱上壅肺臟，正邪劇烈交爭(zhēng)，發(fā)展為COPD急性加重期，生脈注射液以益氣養(yǎng)陰，扶正祛邪之功，能夠有效截?cái)嗖∏榘l(fā)展，同時(shí)，生脈注射液還能提高心肌細(xì)胞的興奮性，改善COPD患者急性加重期因缺氧而導(dǎo)致的心肌超微結(jié)構(gòu)的損傷，一定程度上也延緩了HF患者的生存期[16]。

3.3.3 糖尿病 糖代謝紊亂與HF之間有很強(qiáng)的相關(guān)性，控制血糖水平對(duì)HF患者的治療和遠(yuǎn)期預(yù)后有重要影響。36.5%的慢性HF患者合并糖尿病[17]。針對(duì)此類患者，臨床上多采取“生脈注射液+胰島素”的治療方案。糖尿病屬于中醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，氣陰兩虛是其疾病中期階段的病機(jī)特點(diǎn)，生脈注射液中人參可滋補(bǔ)肺胃之氣，麥冬可滋養(yǎng)肺胃之陰，研究表明生脈注射液和胰島素聯(lián)用能夠顯著提高胰島B細(xì)胞分泌指數(shù)，有效降低糖尿病患者的空腹及餐后血糖[18]。藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)生脈注射液中的人參可通過提高胰島素的敏感度、增強(qiáng)外周組織對(duì)機(jī)體內(nèi)靶器官的利用度來(lái)達(dá)到降糖的目的。值得注意的是人參中的皂苷還可以提高心肌收縮力，改善冠狀動(dòng)脈的血液循環(huán)。所以，針對(duì)HF合并糖尿病的患者，生脈注射液的使用可以達(dá)到一藥二治的效果。此外，IL-6和腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)2種血管炎癥介質(zhì)在心血管事件的發(fā)生中扮演著重要的角色，研究表明早期胰島素的強(qiáng)化治療聯(lián)合生脈注射液可減低上述2種炎癥介質(zhì)的指標(biāo)，有益于HF合并糖尿病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[19]。綜上所述，合并疾病的病機(jī)特點(diǎn)和藥理學(xué)功能可能是二藥聯(lián)合使用的原因。

3.3.4 原發(fā)性高血壓 持續(xù)血壓升高會(huì)導(dǎo)致心室負(fù)荷過重，心臟射血分?jǐn)?shù)下降，最后可發(fā)展為HF。真實(shí)世界中采取2號(hào)核心子網(wǎng)中提取的“生脈注射液+單硝酸異山梨酯(編號(hào)2)+比索洛爾(編號(hào)37)+丹紅注射液(編號(hào)56)”的治療方案控制高血壓合并HF患者的血壓水平。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為原發(fā)性高血壓合并HF的基本病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，本虛是指氣虛和陰虛，標(biāo)實(shí)指的是痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物。治療當(dāng)以滋陰，益氣，活血為原則。生脈注射液則是益氣養(yǎng)陰，清熱復(fù)脈之佳品。臨床試驗(yàn)表明生脈注射液聯(lián)合靶劑量比索洛爾能夠減低心悸、盜汗、乏力等證候積分，同時(shí)又抑制血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)心功能的恢復(fù)[20]。針對(duì)HF患者痰瘀互結(jié)的病情特點(diǎn)，臨床上可適當(dāng)增加活血化瘀藥物的應(yīng)用，丹紅注射液在改善冠脈血流量的同時(shí)又能興奮心肌，與生脈注射液聯(lián)用后能夠更好保護(hù)心肌，促進(jìn)HF患者心功能的恢復(fù)[21]。免疫功能的紊亂加劇了HF疾病的發(fā)生發(fā)展，研究表明丹紅注射液聯(lián)合比索洛爾能夠較大幅度升高CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，這提示二藥聯(lián)用可增強(qiáng)HF患者的身體功能，改善其生命質(zhì)量，對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后有深遠(yuǎn)影響[22]。單硝酸異山梨酯可通過提高一氧化氮水平調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)微循環(huán)的淤血狀態(tài)，抑制細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)水平，從而改善慢性HF小鼠的心功能損傷。研究表明生脈注射液與單硝酸異山梨酯聯(lián)用可在短時(shí)間內(nèi)增強(qiáng)心肌收縮力，并且生脈注射液的降心率作用能夠在一定程度上拮抗單硝酸異山梨酯引起的心率增快的不良反應(yīng)，二者協(xié)同作用可有減少HF患者住院時(shí)間[23]。因此，該用藥方案在一定程度上可以幫助HF患者控制血壓水平，并且改善其遠(yuǎn)期預(yù)后。

3.3.5 腦出血 高血壓、糖尿病不僅會(huì)加快基礎(chǔ)心臟疾病向HF發(fā)展的進(jìn)程，同時(shí)也是構(gòu)成腦出血事件的危險(xiǎn)因素[24]。臨床中，部分HF患者由于合并心房顫動(dòng)，或經(jīng)過介入治療后，需要服用抗凝抗板藥物預(yù)防血栓形成，此類藥物會(huì)誘發(fā)諸如腦出血等不良事件的發(fā)生，加之HF患者的患病人群多為有基礎(chǔ)心血管疾病的中老年人，此類患者也是腦出血疾病的高危人群，所以積極治療HF合并腦出血患者有著重要的臨床意義。真實(shí)世界中采取從6號(hào)子網(wǎng)中提取“生脈注射液+甘露醇(編號(hào)為107)+醒腦靜注射液(編號(hào)為117)”的方案治療此類患者。腦出血患者病灶周邊會(huì)出現(xiàn)缺血性水腫，這種占位效應(yīng)會(huì)使局部腦組織血流供應(yīng)失常，研究表明甘露醇聯(lián)合醒腦靜注射液可以抑制IL-1β、IL-6和TNF-α，減輕腦出血后腦水腫對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的損傷[25]。此外，生脈注射液中人參甘平補(bǔ)益，益氣固脫，麥冬甘寒養(yǎng)陰，除煩清虛熱，五味子甘緩酸收，斂氣生津，配合醒腦靜注射液開竅醒神、涼血解毒，對(duì)于急性腦出血患者可達(dá)到標(biāo)本兼治的治療目標(biāo)，研究表明二者聯(lián)合用藥可能是通過降低血小板膜表面受體CD62p的水平，降低血小板激活進(jìn)程，從而保護(hù)腦組織結(jié)構(gòu)[26]。因此，對(duì)于此類患者，該用藥方案在治療HF的同時(shí)，又能夠做到針對(duì)腦出血的標(biāo)本治療。

3.4 生脈注射液的機(jī)制研究現(xiàn)狀及前景 生脈注射液始見于《醫(yī)學(xué)起源》中生脈散。方中人參補(bǔ)一身元?dú)?，益肺生津；麥冬養(yǎng)陰清熱、生津止渴。二藥相輔相成，益氣與養(yǎng)陰雙管齊下，有效針對(duì)HF患者氣陰兩虛證候。再佐以斂肺滋腎、生津斂汗的五味子，全方共奏益氣斂陰、復(fù)脈固脫之效。

研究表明生脈注射液對(duì)HF的治療作用主要表現(xiàn)在抑制心肌細(xì)胞凋亡、延緩心肌纖維化進(jìn)程、抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、抑制血小板的聚集、控制炎癥反應(yīng)等方面[27]。但目前生脈注射液的研究還有許多需要拓展的地方。首先，現(xiàn)有動(dòng)物研究尚未能完全揭示生脈注射液的配伍內(nèi)涵，特別是基于多靶點(diǎn)、多組分、整合協(xié)調(diào)的作用機(jī)制還未完全闡釋清晰。其次，在目前探究得到的部分生脈注射液多靶點(diǎn)、多組分作用機(jī)制的基礎(chǔ)上，相關(guān)蛋白組學(xué)、基因組學(xué)及代謝組學(xué)方面的研究亟須整合，以進(jìn)一步探討生脈注射液的組方配伍規(guī)律。此外，目前關(guān)于生脈注射液的物質(zhì)組成，大多數(shù)實(shí)驗(yàn)只聚焦于紅參和五味子的物質(zhì)成分分析，缺乏藥材麥冬的相關(guān)研究。最后，基于現(xiàn)有的生脈注射液藥效學(xué)及藥動(dòng)學(xué)結(jié)果，科研人員可以多著眼于從心肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)、心肌細(xì)胞凋亡等分子水平角度探求治療HF的作用機(jī)制。

4 小結(jié)與問題

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，曾經(jīng)指導(dǎo)臨床實(shí)踐的生物醫(yī)學(xué)模式逐漸轉(zhuǎn)向生物-社會(huì)-心理醫(yī)學(xué)模式，在疾病的診治過程中臨床醫(yī)師越來(lái)越重視個(gè)體化的治療。經(jīng)典隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供的是理想環(huán)境下的干預(yù)結(jié)果信息，而置于復(fù)雜的真實(shí)世界環(huán)境中的患者有時(shí)會(huì)呈現(xiàn)出不同的疾病狀況，真實(shí)世界研究在充分考慮患者實(shí)際病情、個(gè)人意愿等信息的前提下，對(duì)大樣本的臨床治療方案進(jìn)行觀察，以此來(lái)評(píng)價(jià)現(xiàn)行診療措施的臨床價(jià)值。本次真實(shí)世界研究運(yùn)用Louvain算法對(duì)真實(shí)世界中生脈注射液治療HF的優(yōu)效治療方案進(jìn)行分析，通過復(fù)雜的數(shù)學(xué)計(jì)算，總結(jié)歸納出生脈注射液治療HF在基礎(chǔ)治療、改善癥狀和并發(fā)癥方面的聯(lián)合用藥方案。這些用藥方案基本上與現(xiàn)行臨床指南一致。此外，生脈注射液聯(lián)合用藥反映：1)本品在臨床上會(huì)與活血化瘀等藥物聯(lián)合應(yīng)用，體現(xiàn)了中醫(yī)“扶正之時(shí)，不忘祛邪”的治病理念，同時(shí)也符合HF患者合并多種基礎(chǔ)心臟疾病的真實(shí)世界狀況；2)臨床醫(yī)師的診治不僅僅是針對(duì)HF疾病本身，而是從整體出發(fā)，把握全局，旨在調(diào)節(jié)機(jī)體的穩(wěn)態(tài)；3)從本次真實(shí)世界研究結(jié)果來(lái)看，在HF好轉(zhuǎn)患者中，用藥仍以西藥為主，中成藥和中藥注射液用藥頻次顯著少于西藥，表明這二者治療HF的臨床優(yōu)效性有待進(jìn)一步拓展。

由于本研究屬于真實(shí)世界研究，不可避免地會(huì)有數(shù)據(jù)的缺失及質(zhì)量參差不齊的情況，且HF患者其基礎(chǔ)心臟疾病或其他并發(fā)癥較為復(fù)雜，個(gè)體化的藥物聯(lián)用方案還需要與臨床實(shí)際相結(jié)合。因此，本研究所歸納的聯(lián)合用藥方案僅供參考，具體診治HF時(shí)萬(wàn)萬(wàn)不可拘泥于此，臨床醫(yī)師還是要辨證論治、把握病機(jī)。最后，希望臨床醫(yī)師能在此基礎(chǔ)上開展更多的大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲前瞻性研究，以期為臨床診治HF提供更準(zhǔn)確有效科學(xué)的中西醫(yī)結(jié)合用藥方案。