江雨潔 張湘卓 張書萌 于子璇 劉 佳 李 杰 陳伶利

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)，長沙，410208)

冠心病心絞痛(Angina Pectoris，AP)是在冠狀動脈固定嚴(yán)重狹窄基礎(chǔ)上，由于心肌負(fù)荷的增加引起心肌急劇的、短暫的缺血缺氧的臨床綜合征。AP分為穩(wěn)定型心絞痛(Stable Angina Pectoris，SAP)和不穩(wěn)定型心絞痛(Unstable Angina Pectoris，UAP)。UAP主要有靜息型心絞痛、初發(fā)型心絞痛、惡化型心絞痛3種臨床表現(xiàn)[1]。目前，硝酸酯類、β受體對抗劑、抗血小板聚集等西藥為治療AP主要藥物。這些藥物一般需要聯(lián)合服用，長期服用下有一定的不良反應(yīng)。AP屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”范疇，主要病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)、心脈痹阻，氣陰兩虛證為胸痹的主要證型之一[2]。生脈散加減化裁治療AP在臨床上有十分顯著的功效，因有著益氣養(yǎng)陰生津，通脈活血化之功效。但目前關(guān)于生脈散治療AP的臨床研究缺乏相關(guān)的系統(tǒng)療效評價。因此，本研究就近20年生脈散治療AP的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，對生脈散治療AP的安全性及有效性進(jìn)行評估，以更好地指導(dǎo)臨床診治。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 使用國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(China Biology Medicine Database,CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database，CSPD)及中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database，CCD)，以“冠心病”“心絞痛”“生脈散”“生脈飲”為檢索詞進(jìn)行檢索，檢索年限為2000—2020年。以“shengmai”“shengmaisan”“shengmaiyin”“angina pectoris”“stable angina pectoris”“unstable angina pectoris”“coronary heart disease”為檢索詞檢索PubMed、Cochrane對照試驗(yàn)中心注冊庫(Cochrane Central Register of Controlled Trials，CENTRAL)、美國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(ClinicalTrials.gov，https://clinicaltrials.gov/)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。

1.2.2 研究對象 AP患者。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組予以常規(guī)西藥，觀察組予以常規(guī)西藥加生脈散加減。

1.2.4 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 按照Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具評估納入研究的偏倚風(fēng)險，主要包括6個方面，7個條目，即隨機(jī)序列產(chǎn)生(選擇偏倚)、分配隱藏(選擇偏倚)、對研究者和受試者施盲(實(shí)施偏倚)、研究結(jié)局的盲法評價(測量偏倚)、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性(隨訪偏倚)、選擇性報告研究結(jié)果(報告偏倚)、其他來源(其他偏倚)，并做出“低偏倚風(fēng)險”“不清楚”“高偏倚風(fēng)險”的判定。采用GRADE profiler 3.6軟件對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評級，減分因素包括研究局限性、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚，加分因素包括效應(yīng)值、混雜因素、量效關(guān)系，根據(jù)評價標(biāo)準(zhǔn)，將結(jié)局指標(biāo)證據(jù)分為高、中、低3個級別。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；2)信息不全面或數(shù)據(jù)資料不足的文獻(xiàn)；3)無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1)診斷符合國際心臟病學(xué)會和協(xié)會/世界衛(wèi)生組織臨床命名標(biāo)準(zhǔn)化聯(lián)合專題組聯(lián)合報告《缺血性心臟病的命名及診斷標(biāo)準(zhǔn)》[3]或《心血管藥物臨床試驗(yàn)評價方法的建議心血管藥物臨床試驗(yàn)評價方法的建議》中心肌缺血的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]或2007年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會和中華心血管病雜志編輯委員會制定發(fā)布的《慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷與治療指南》[5]或第八版《內(nèi)科學(xué)》關(guān)于AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。2)療程：2周以上；3)結(jié)局指標(biāo)至少包含以下1項(xiàng)：心絞痛療效、心電圖療效、血脂、中醫(yī)證候療效、不良反應(yīng)。

1.5 資料提取 根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)納入文獻(xiàn)，使用NoteExpress文獻(xiàn)管理軟件進(jìn)行查重篩選，用Microsoft Excel表格將最終納入文獻(xiàn)的一般情況進(jìn)行歸納總結(jié)。

1.6 統(tǒng)計分析 采用Revman 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。納入的二分類數(shù)據(jù)，采用比值比(Odds Ratio，OR)進(jìn)行分析，并給出95%置信區(qū)間(Confidence Interval，CI)，納入連續(xù)性變量，采用均方差(Mean Difference，MD)進(jìn)行分析。異質(zhì)性檢驗(yàn)主要采用Q統(tǒng)計量檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.1，I2<50%說明同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P<0.1，I2≥50%說明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。采用Revman 5.3繪制心絞痛療效及心電圖療效漏斗圖。并采用Stata 16.0軟件用Egger和Begg法檢測量化漏斗圖，進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共檢索文獻(xiàn)687篇，其中中文文獻(xiàn)678篇，英文文獻(xiàn)9篇。查重文獻(xiàn)189篇，剩余498篇。閱讀標(biāo)題及摘要后排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)416篇，剩余82篇。根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步逐步篩選，剔除62篇，最終納入20篇。見圖1。

2.2 納入研究表 此次共納入20個隨機(jī)對照試驗(yàn)，包括3項(xiàng)UAP研究[7-8,20]，6項(xiàng)SAP研究[9-10,14-16,19]，11項(xiàng)AP研究[11-13,17-18,21-26]，共1 962例患者，觀察組986例，對照組976例，其中最小樣本量36，最大樣本量246。納入研究的一般情況。見表1。納入的20項(xiàng)研究采用Cochrane風(fēng)險偏倚評估工具評價。見圖2。

表1 納入研究的一般情況

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 心絞痛療效分析 納入的研究中有15項(xiàng)研究對治療后的心絞痛改善情況進(jìn)行了評價[7-11,14-20,22,24,26]，共1 557例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.15，I2=28%，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，與對照組比較，生脈散加減聯(lián)合西藥常規(guī)治療AP可以有效緩解心絞痛癥狀，差異有統(tǒng)計意義(OR=4.09，95%CI為3.20～5.52，P<0.000 01)。見圖3。

2.3.2 心電圖療效分析 納入的研究中有10項(xiàng)研究對治療后的心電圖改善情況進(jìn)行了評價[9-11,15-18,20,22,26]，共1 116例患者，異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.23，I2=23%，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，與對照組比較，生脈散加減聯(lián)合西藥常規(guī)治療AP的心電圖癥狀改善明顯，差異有統(tǒng)計意義(OR=2.41，95%CI為1.84～3.17，P<0.000 01)。見圖4。

2.3.3 中醫(yī)證候療效分析 納入的研究中有5項(xiàng)研究報告了中醫(yī)證候療效進(jìn)行分析[9,14,19,21,23]，共313例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.66，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，與對照組比較，生脈散加減聯(lián)合西藥常規(guī)治療AP中醫(yī)證候療效明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=4.48，95%CI為2.36～8.50，P<0.000 01)。見圖5。

2.3.4 三酰甘油(Triglyceride，TG)結(jié)果分析 納入的研究中有8篇報告了TG結(jié)果的改變[10,12-13,16,20-21,23,25]，共714例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.006，I2=65%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，生脈散加減聯(lián)合西藥常規(guī)治療后的AP患者TG低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.80，95%CI為-0.95～-0.65，P<0.000 01)。見圖6。

2.3.5 低密度脂蛋白膽固醇(Low-Density Lipoprotein Cholesterol，LDL-C)結(jié)果分析 納入的研究中有7項(xiàng)研究報告了LDL-C結(jié)果的改變[10,12-13,16,21,23,25]，共642例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.000 5，I2=75%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，生脈散加減聯(lián)合西藥常規(guī)治療后的AP患者LDL-C低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-0.81，95%CI為-1.02～-0.60，P<0.000 01)。見圖7。

2.3.6 不良反應(yīng)結(jié)果分析 納入的20項(xiàng)研究中，共有3項(xiàng)研究報道了不良反應(yīng)[7,10,16]，共357例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)：P=0.09，I2=58%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，生脈散加減聯(lián)合西藥常規(guī)治療后的AP患者的不良反應(yīng)低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.12，95%CI為0.03～0.46，P=0.002)。見圖8。

2.3.7 發(fā)表偏倚 心絞痛療效漏斗圖結(jié)果：Begg′s Test，Pr>|z|=0.9212>0.05；Egger′s test，Pr>|t|=0.603 7>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明心絞痛療效漏斗圖基本對稱，無相關(guān)發(fā)表偏倚。心電圖療效漏斗圖結(jié)果：Begg′s Test，Pr>|z|=0.858 0>0.05；Egger′s test，Pr>|t|=0.7348>0.05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明心電圖療效漏斗圖基本對稱，無相關(guān)發(fā)表偏倚。見圖9～10。

2.3.8 GRADE證據(jù)質(zhì)量評級 對所有結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行GRADE證據(jù)質(zhì)量評級，其中，心絞痛療效、心電圖療效、中醫(yī)證候療效、不良反應(yīng)為中等質(zhì)量證據(jù)，LDL-C、TG分別為低質(zhì)量證據(jù)。見表2。

表2 納入研究的GRADE證據(jù)質(zhì)量評級

3 討論

生脈散是金代張?jiān)亍夺t(yī)學(xué)啟源》的一首著名的經(jīng)典方劑，主要由人參、麥冬、五味子組成，方中人參大補(bǔ)元?dú)?，生津止渴為君藥，麥冬甘寒養(yǎng)陰，清熱生津，潤肺止咳為臣藥，佐以五味子之酸收，生津止渴，斂陰潤肺。三藥合用，一補(bǔ)一潤一斂，共達(dá)益氣生津，斂陰止汗之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明，人參主要的化學(xué)成分為人參皂苷，可抗氧化、防止血小板聚集、調(diào)節(jié)血脂水平等作用[27]。五味子的主要化學(xué)成分為木脂素類、多糖類、有機(jī)酸類等，主要通過抗炎、抗氧化、抑制細(xì)胞凋亡等機(jī)制發(fā)揮抗心血管疾病的作用[28]。麥冬的主要化學(xué)成分有甾體皂苷類、多糖類、高異黃酮類等，具有降血糖、保護(hù)心血管系統(tǒng)、增強(qiáng)免疫力、抗炎、抗衰老等作用[29]。綜合而言，生脈散具有保護(hù)心肌、抗心律失常、抗心肌纖維化、抗心肌肥大、抗凝、抗炎、調(diào)節(jié)血壓、改善缺氧、降低血清促紅細(xì)胞生成素、心房利鈉尿多肽、腎素、N型腦鈉肽、血管緊張素Ⅱ、醛固酮等防治冠心病的藥理作用[30-31]。冠心病的主要病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)、心脈閉阻，因此合理地在生脈散的基礎(chǔ)上化裁治療冠心病氣陰兩虛有明顯的治療功效。

本Meta分析結(jié)果表明，生脈散加減聯(lián)合常規(guī)西藥治療AP的心絞痛療效、心電圖療效、中醫(yī)證候療效、血脂相關(guān)指標(biāo)均優(yōu)于常規(guī)西藥治療，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.000 01)，不良反應(yīng)低于對照組(P<0.05)，具有較高的療效與安全性。

但本Meta分析也存在納入的研究采用的診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一、納入的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量較低、結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量不高等局限性。因此生脈散加減聯(lián)合西藥治療AP臨床療效研究需要高質(zhì)量、大樣本、多中心雙盲臨床隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論，保證試驗(yàn)結(jié)果的可比性及試驗(yàn)的科學(xué)性，為科研及臨床提供一定的參考依據(jù)。