王洪偉 王 賀 司春嬰 解金紅 關(guān)懷敏

(1 河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州，450000； 2 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科第三病區(qū)，鄭州，450000； 3 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟中心，鄭州，450000)

心房顫動(Atrial Fibrillation，AF)是較為常見的心律失常，其患病率逐年增加，至2016年，全球有4 630萬人患有AF或心房撲動，據(jù)估計成人AF的患病率為2%～4%[1]。此外，AF患者并發(fā)卒中的風(fēng)險是正常人的5倍，據(jù)估計占所有卒中的15%[2]，預(yù)計到2050年AF將導(dǎo)致全球范圍內(nèi)100.8億失能調(diào)整生命年(Disability-Adjusted Life Year，DALY)的損失及42.7萬人死亡[3]。并且在各種心律失常中，由AF引起的并發(fā)癥影響巨大而受到世界衛(wèi)生組織的極大關(guān)注[4]。目前，主要采取藥物和消融的方式達(dá)到治療AF目的，其中藥物治療以控制心室率、恢復(fù)竇性心律、抗凝治療為主，臨床研究發(fā)現(xiàn)這些抗心律失常藥有較大的致心律失常的風(fēng)險；而消融術(shù)雖能達(dá)到治療AF的目的，但其有價格昂貴和高復(fù)發(fā)的缺陷[5-6]。隨著對中醫(yī)藥的深入研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥在AF的治療方面有著巨大潛力，并且有低成本、低不良反應(yīng)、高療效的優(yōu)勢。

中醫(yī)根據(jù)AF的癥狀將其歸屬于心悸動、驚悸、怔忡、雀啄等范疇，主要癥狀為心悸、脈結(jié)，常伴頭暈、胸悶、氣短等[7]。根據(jù)臨床證候的不同，將AF的證型分為氣陰兩虛證、氣滯血瘀證、心腎不交證、肝腎陰虛證、陽虛濕阻證和絡(luò)風(fēng)內(nèi)動證6種，其中以氣陰兩虛證在臨床上較為常見[8]。參松養(yǎng)心膠囊由赤芍、丹參、甘松、黃連、炒酸棗仁、南五味子、人參、桑寄生、山茱萸、麥門冬等藥物組成[9]。有益氣養(yǎng)陰，活血通絡(luò)，清心安神的功效，臨床主要用于治療氣陰兩虛證[10]。此外，有研究表明參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合胺碘酮對氣陰兩虛型AF較單用胺碘酮療效更佳[11]。但目前參松養(yǎng)心膠囊在AF的治療中的作用機(jī)制尚未清楚，本研究利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對接技術(shù)，旨在探索分析參松養(yǎng)心膠囊的藥物活性成分和治療AF的潛在作用靶點(diǎn)，從而預(yù)測參松養(yǎng)心膠囊在AF治療中潛在作用機(jī)制，為以后相關(guān)研究提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫與軟件 中藥系統(tǒng)藥理數(shù)據(jù)庫和分析平臺(Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP，http://tcmspw.com/tcmsp.php)；中醫(yī)藥百科全書數(shù)據(jù)庫(Encyclopedia of Traditional Chinese Medicine，ETCM，http://www.tcmip.cn/ETCM/index.php/Home/)；有機(jī)小分子生物活性數(shù)據(jù)庫(PubChem，https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)；Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫(http://swisstargetprediction.ch/)；String數(shù)據(jù)庫(https://www.string-db.org/)；UniProt數(shù)據(jù)庫(https://www.uniprot.org/)；人類基因數(shù)據(jù)庫(Human Gene Database，GeneCards，https://genealacart.genecards.org/)；在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM，https://omim.org/)；遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫(PharmGKB，https://www.pharmgkb.org/)；治療性靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(Therapeutic Target Database，TTD)(http://db.idrblab.net/ttd/)；綜合性藥物數(shù)據(jù)庫(DrugBank，https://go.drugbank.com/)；疾病相關(guān)基因數(shù)據(jù)庫(DisGeNET，https://www.disgenet.org/)；Draw Venn Diagram在線數(shù)據(jù)平臺(http://bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/)；Cytoscape 3.8.0軟件；R4.0.5軟件；DOSE、clusterProfiler、enrichplot R軟件包；String數(shù)據(jù)庫(https://string-db.org)；CytoNCA插件；MCODE插件；PDB蛋白質(zhì)在線數(shù)據(jù)庫(https://www1.rcsb.org/)；ChemBio 3D 20軟件；AutoDock vina軟件；PyMOL軟件。

1.2 參松養(yǎng)心膠囊活性成分的獲取 利用TCMSP、ETCM數(shù)據(jù)庫檢索參松養(yǎng)心膠囊中赤芍、丹參、甘松、黃連、南五味子、人參、桑寄生、山茱萸、炒酸棗仁、麥門冬等藥物化學(xué)成分，根據(jù)藥物動力學(xué)特征篩選藥物活性成分，設(shè)置口服生物利用度(Oral Bioavailability，OB)≥30%、類藥性(Drug Likeness，DL)≥0.18[12]，ETCM保留可靠性分值大于0.8的活性成分。對于TCMSP數(shù)據(jù)庫中查詢不到的作用靶點(diǎn)，通過Pubchem數(shù)據(jù)庫找到藥物活性成分的2D結(jié)構(gòu)，下載SDF文件格式上傳Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫進(jìn)行靶點(diǎn)預(yù)測，將上述二部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行整合，利用String數(shù)據(jù)庫進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理獲得靶點(diǎn)相應(yīng)基因名，運(yùn)用UniProt數(shù)據(jù)庫對String數(shù)據(jù)未能獲得的靶基因進(jìn)行補(bǔ)充。

1.3 AF疾病相關(guān)靶點(diǎn)獲取 以“Atrial Fibrillation”為關(guān)鍵檢索詞，以“Homo Sapiens”為目標(biāo)物種，通過檢索GeneCards、OMIM、PharmGKB、TTD、DrugBank、DISGeNET等數(shù)據(jù)庫，獲取與AF相關(guān)的疾病靶點(diǎn)。

1.4 參松養(yǎng)心膠囊治療AF的潛在疾病靶點(diǎn)的獲取 使用Draw Venn Diagram在線數(shù)據(jù)平臺對1.2及1.3中所獲得的藥物活性成分靶點(diǎn)及AF疾病靶點(diǎn)繪制韋恩圖，二者的交集即為參松養(yǎng)心膠囊治療AF的潛在治療靶點(diǎn)。

1.5 藥物活性成分與AF潛在靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 整理1.4獲得的潛在作用靶點(diǎn)，為了找出作用于AF疾病靶點(diǎn)的單味藥及藥物活性成分，建立以節(jié)點(diǎn)表示單味藥、藥物活性成分、成分或疾病的靶點(diǎn)，而邊則表示節(jié)點(diǎn)與節(jié)點(diǎn)之間的相互關(guān)系，以此構(gòu)建藥物-藥物活性成分-AF潛在治療靶點(diǎn)的相互作用的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系表；將其導(dǎo)入Cytoscape軟件中繪制藥物-藥物活性成分-AF潛在治療靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖，同時計算每個節(jié)點(diǎn)相對應(yīng)的度值，并以每個節(jié)點(diǎn)度值的大小調(diào)節(jié)節(jié)點(diǎn)的大小。

1.6 基因本體功能分析和KEGG通路富集分析 利用R軟件借助腳本，將1.4獲得的“藥物成分-AF”共同靶點(diǎn)的基因名轉(zhuǎn)換為Entrez ID，并將DOSE、clusterProfiler、enrichplot軟件包載入R軟件中，通過運(yùn)行ClusterProfiler功能包進(jìn)行基因本體(Gene Ontology，GO)功能富集分析和京都基因與基因組百科全書(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG)富集分析，其中“P<0.05”，并以P值大小從小到大排列，GO功能分析結(jié)果取前10位和KEGG通路富集分析結(jié)果取前20位，將結(jié)果可視化分析并繪制氣泡圖、條形圖。

1.7 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及AF潛在治療靶點(diǎn)的篩選 將1.4中獲得的藥物成分與疾病公共靶點(diǎn)導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫，物種選擇“Homo Sapiens”，最低互作分?jǐn)?shù)設(shè)置為“Highest Confidence(0.9)”獲得蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(Protein-protein Interaction，PPI)關(guān)系，將分析結(jié)果導(dǎo)出并運(yùn)用Cytoscape軟件繪制潛在作用靶點(diǎn)的PPI網(wǎng)絡(luò)；使用CytoNCA插件對初始網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的拓?fù)鋵W(xué)屬性的中位數(shù)作為篩選標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了2步篩選簡化網(wǎng)絡(luò)，使用MCODE插件以默認(rèn)參數(shù)應(yīng)用插件得到不同的靶點(diǎn)團(tuán)[13]，得分(Score)越高越能說明該靶點(diǎn)是參松養(yǎng)心膠囊治療AF的核心靶點(diǎn)團(tuán)。MCODE Score反映每個節(jié)點(diǎn)與其他節(jié)點(diǎn)的聯(lián)系緊密度[14]。

1.8 分子對接 利用PDB數(shù)據(jù)庫對1.6獲得核心靶點(diǎn)3D結(jié)構(gòu)進(jìn)行檢索并下載其PDB格式，并用PyMOL軟件對其去水和去配體；利用AutoDock vina軟件對其加氫，并將其設(shè)置為受體保存為PDBQT格式；通過反向分子篩選得到參松養(yǎng)心膠囊中相應(yīng)的藥物活性成分，利用PubChem數(shù)據(jù)中下載其對應(yīng)的2D結(jié)構(gòu)，將其導(dǎo)入Chem3D軟件對其進(jìn)行能量最小化處理存為MOL2格式，再分別導(dǎo)入AutoDock vina軟件，確定可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵個數(shù)，將其設(shè)置為配體輸出為PDBQT格式；確定分子對接受體的活性口袋，并將設(shè)置參數(shù)為“exhaustiveness=25、energy_range=5、num_modes=20”，使用AutoDock Vina軟件進(jìn)行分子對接對接。最后，利用PyMOL軟件對分子對接結(jié)果進(jìn)行可視化處理。

2 結(jié)果

2.1 活性成分的篩選及作用靶點(diǎn)預(yù)測 通過多數(shù)據(jù)庫聯(lián)合文獻(xiàn)檢索分析，經(jīng)類藥性五原則對其進(jìn)行篩選共檢索到參松養(yǎng)心膠囊藥物活性成分190個，成分基因818個。見表1。將活性成分對應(yīng)的蛋白去重后導(dǎo)入String數(shù)據(jù)庫將成分蛋白轉(zhuǎn)換為基因名，使用UniProt數(shù)據(jù)庫對其補(bǔ)充，共獲得參松養(yǎng)心膠囊活性成分靶點(diǎn)基因262個。

表1 參松養(yǎng)心膠囊包含活性成分及對應(yīng)靶點(diǎn)數(shù)

2.2 參松養(yǎng)心膠囊藥物活性成分-AF潛在靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò) 共得到AF疾病相關(guān)靶點(diǎn)3 577個與2.1篩選得到參松養(yǎng)心膠囊藥物活性成分靶點(diǎn)262個，最終獲得171個參松養(yǎng)心膠囊治療AF的潛在靶點(diǎn)。見圖1。將這171個潛在靶點(diǎn)連同參松養(yǎng)心膠囊單味藥及藥物活性成分共同靶點(diǎn)導(dǎo)入Cytoscape軟件構(gòu)建藥物-藥物活性成分-AF靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)圖。結(jié)果說明參松養(yǎng)心膠囊治療AF是通過多成分、多靶點(diǎn)發(fā)揮作用。見圖2。

2.3 AF潛在治療靶點(diǎn)GO生物功能分析 GO生物功能分析結(jié)果顯示共得到基因功能相關(guān)信息2 837個。其中參松養(yǎng)心膠囊活性成分治療AF潛在的靶點(diǎn)在生物過程(Biological Processes，BP)中富集了2 545個GO功能，主要富集于對脂多糖的反應(yīng)、對細(xì)菌來源分子的反應(yīng)、對金屬離子的反應(yīng)、對藥物的反應(yīng)、細(xì)胞對化學(xué)應(yīng)激的反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、細(xì)胞對氧化應(yīng)激的反應(yīng)、神經(jīng)元死亡、對活性氧的反應(yīng)、細(xì)胞對生物刺激的反應(yīng)；在細(xì)胞組分(Cell Components，CC)中富集了107個GO功能，主要富集在膜筏、膜微區(qū)、膜區(qū)、小窩、質(zhì)膜筏、細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶全酶復(fù)合物、囊腔、蛋白激酶復(fù)合物、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)復(fù)合物、胞質(zhì)泡腔；在分子功能(Molecular Functions，MF)中富集了185個GO功能，主要和DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、RNA聚合酶Ⅱ特異性DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、核受體活性、配體激活轉(zhuǎn)錄因子活性、泛素樣蛋白質(zhì)連接酶結(jié)合、泛素-蛋白質(zhì)連接酶結(jié)合、細(xì)胞因子受體結(jié)合、兒茶酚胺結(jié)合、蛋白酶結(jié)合、磷酸酶結(jié)合有關(guān)。見圖3。

2.4 AF潛在治療靶點(diǎn)KEGG通路富集分析 應(yīng)用R校對對AF潛在治療靶點(diǎn)進(jìn)行KEGG通路富集分析，經(jīng)過運(yùn)算得到AF潛在治療靶點(diǎn)參與信號通路183條，通過q值由小到大排序，取前20位。見表2。其中有糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號通路(AGE-RAGE Signaling Pathway In Diabetic Complications)、IL-17信號通路(IL-17 Signaling Pathway)、腫瘤壞死因子信號通路(TNF Signaling Pathway)、MAPK信號通路(MAPK Signaling Pathway)、細(xì)胞凋亡(Apoptosis)、HIF-1信號通路(HIF-1 Signaling Pathway)6條信號通路與AF的發(fā)生維持及治療密切相關(guān)。見圖4。KEGG分析結(jié)果說明參松養(yǎng)心膠囊治療AF是通過多條信號通路實現(xiàn)，其中MAPK信號通路可能是參松養(yǎng)心膠囊治療AF主要涉及的信號通路。見圖5。

表2 參松養(yǎng)心膠囊治療AF潛在靶點(diǎn)的KEGG富集通路

2.5 AF潛在治療靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)分析 PPI網(wǎng)絡(luò)由152個節(jié)點(diǎn)及716條邊組成。見圖6A。第一次拓?fù)鋵W(xué)分析得到由35個節(jié)點(diǎn)與195條邊構(gòu)成簡化的PPI網(wǎng)絡(luò)。見圖6B。第二次拓?fù)鋵W(xué)分析最終構(gòu)成由7個節(jié)點(diǎn)與19條邊組成的核心靶點(diǎn)團(tuán)。見圖6C。PPI結(jié)果顯示，參松養(yǎng)心膠囊主要通過作用于MAPK(絲裂原激活蛋白激酶)1、MAPK8、MAPK14、Jun激酶、STAT(信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子)3、FOS(Fos原癌基因)、TNF(腫瘤壞死因子)治療AF。

2.6 參松養(yǎng)心膠囊成分與AF治療潛在靶點(diǎn)蛋白分子對接分析 將2.5經(jīng)拓?fù)鋵W(xué)分析最終獲得核心靶團(tuán)MAPK1、MAPK8、MAPK14、JUN、STAT3、FOS、TNF通過反向分子篩選得到參松養(yǎng)心膠囊治療AF的10個藥物活性成分；利用Pubchem在線數(shù)據(jù)檢索得到其相應(yīng)的2D結(jié)構(gòu)(其中MAPK14尚未找到相對應(yīng)2D結(jié)構(gòu))，對上述檢索到的9個活性成分運(yùn)用ChemBio 3D 20軟件使其能量最小化；利用PDB蛋白質(zhì)在線數(shù)據(jù)庫檢索下載AF潛在治療靶基因相對應(yīng)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)文件MAPK1(PDB ID:2Y9Q)、MAPK8(PDB ID:2XRW)、STAT3(PDB ID：6NJS)、JUN(PDB ID：5FV8)、TNF(PDB ID:7JRA)、FOS(PDB ID:1A02)；采用autoduck vina軟件依次與小分子化合物進(jìn)行虛擬對接，對接結(jié)果見表3。分子虛擬對接結(jié)合能(affinity)<-7 kcal/mol(1 cal=4.184 J)時則認(rèn)為配體與受體結(jié)合活性較好且結(jié)合能越低則說明分子對接結(jié)果越好。分子對接結(jié)果顯示，有39對結(jié)合能少于-7 kcal/mol藥物成分與靶點(diǎn)蛋白，其中排在前5位的配體與受體以隱丹參酮與MAPK1的結(jié)合活性最好(affinity=-10 kcal/mol)，隨后依次是隱丹參酮與MAPK8(affinity=-9.9 kcal/mol)、黃芩素與TNF(affinity=-9.3 kcal/mol)、木犀草素與MAPK1(affinity=-9.1 kcal/mol)、山柰酚與MAPK1(affinity=-9.1 kcal/mol)；利用Pymol對分子對接結(jié)果進(jìn)行可視化處理，藥物活性成分配體均能與靶蛋白受體的活性口袋結(jié)合且二者匹配良好，部分分子對接圖。見圖7。

表3 核心靶蛋白團(tuán)與其反向篩選的藥物活性成分的分子對接結(jié)果(1 cal=4.184 J)

3 討論

AF的發(fā)病機(jī)制，涉及心房電結(jié)構(gòu)重構(gòu)、代謝重構(gòu)、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、折返環(huán)路學(xué)說、神經(jīng)體液學(xué)說、分子遺傳學(xué)說等方面[8]。目前AF治療主要從恢復(fù)竇性心律、控制心室率和抗凝等角度入手。但AF患者恢復(fù)竇性心律后有較高的復(fù)發(fā)率，并且在使用抗心律失常藥物的過程中存在較高致心律失常的風(fēng)險。AF屬于中醫(yī)“心悸”范疇,臨床上的AF患者根據(jù)證候群分多為氣陰兩虛證型，參松養(yǎng)心膠囊具有益氣養(yǎng)陰、活血通絡(luò)、清心安神的功效，是治療氣陰兩虛證的常用藥物[10]。

本研究應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法，研究發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊中的多種藥物活性成分通過多個靶點(diǎn)蛋白發(fā)揮治療AF的作用，這些靶點(diǎn)蛋白經(jīng)GO富集分析，結(jié)果顯示參松養(yǎng)心膠囊的藥物活性成分主要影響氧化應(yīng)激反應(yīng)、金屬離子反應(yīng)、應(yīng)激反應(yīng)及活性氧等生物過程；參與蛋白的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及離子通道復(fù)合物合成；調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，蛋白的功能及降解等。PPI網(wǎng)絡(luò)結(jié)果顯示MAPK1、MAPK8、MAPK14、JUN、STAT3、FOS、TNF是參松養(yǎng)心膠囊治療AF的潛在作用靶點(diǎn)；分子對接的結(jié)果顯示參松養(yǎng)心膠囊藥物活性成分與AF治療靶點(diǎn)蛋白對接良好，以隱丹參酮與MAPK1的結(jié)合活性最好，隨后依次是隱丹參酮與MAPK8、黃芩素與TNF、木犀草素與MAPK1、山柰酚與MAPK1。因此，參松養(yǎng)心膠囊的活性藥效成分可以通過作用于潛在靶點(diǎn)MAPK1對AF治療發(fā)揮作用。

KEGG富集分析顯示有6條信號通路與AF有著密切相關(guān)，MAPK信號通路調(diào)控細(xì)胞的生長、分化、應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等多種重要的生理病理過程。Gao等[15]發(fā)現(xiàn)MAPK信號通路的激活促進(jìn)心房纖維化的發(fā)生。Cheng等[16]實驗證明激活的MAPK信號通路可使得L型鈣通道和Kv4.3鉀通道表達(dá)發(fā)生改變可能是心房電重構(gòu)的基礎(chǔ)。說明參松養(yǎng)心膠囊可以通過抑制MAPK信號通路抑制心房電結(jié)構(gòu)重構(gòu)。

糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號通路通過激活PKC/JNK/NF-κB信號通路，使得白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α在內(nèi)的多種細(xì)胞炎癥介質(zhì)的表達(dá)上調(diào)。除此之外，它還可激活PCK/PK-1信號通路，使得單核細(xì)胞趨化蛋白-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-2、細(xì)胞間黏附分子-1等蛋白過表達(dá)，進(jìn)而使得血液黏滯度增加，致使AF合并糖尿病患者易形成血栓。Burr等[17]認(rèn)為糖尿病并發(fā)癥中的AGE-RAGE信號通路通過促進(jìn)心肌細(xì)胞中成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成增加。研究者還發(fā)現(xiàn)AGE-RAGE信號通路使心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)。因此，參松養(yǎng)心膠囊可能通過抗炎、抗氧化、抑制心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)及降低血液黏滯度抑制血栓形成發(fā)揮治療AF合并糖尿病的藥理學(xué)作用。

此外，Yue等[18]實驗發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素-17通過激活下游的核因子кB和MAPK信號通路促進(jìn)心房電結(jié)構(gòu)重構(gòu)；He等[19]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子-α通過促進(jìn)KCa3.1通道蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)心房電重構(gòu)；Deng等[20]認(rèn)為細(xì)胞凋亡在AF發(fā)生和維持的過程中發(fā)揮一定的作用。以上證據(jù)表明參松養(yǎng)心膠囊可能通過作用于IL-17、TNF、細(xì)胞凋亡信號通路發(fā)揮治療AF的作用。

綜上所述，本研究基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法及虛擬分子對接技術(shù)預(yù)測參松養(yǎng)心膠囊治療AF的藥物活性成分、潛在作用靶點(diǎn)及可能的作用機(jī)制，并認(rèn)為參松養(yǎng)心膠囊藥物活性成分可能通過作用于潛在靶點(diǎn)MAPK1影響心房電結(jié)構(gòu)重構(gòu)、調(diào)節(jié)代謝、抑制炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡相關(guān)的多條信號通路達(dá)到治療AF的作用，為臨床應(yīng)用參松養(yǎng)心膠囊治療AF提供了參考。