劉藝星，楊娜，張月玲*

（1.承德醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北 承德 067000；2.保定市第一中心醫(yī)院眼二科，河北 保定 071000）

0 引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion,RVO)是臨床中常見的導(dǎo)致視功能不可逆性損害的視網(wǎng)膜血管性疾病，其發(fā)病率僅次于糖尿病性視網(wǎng)膜病變[1]。根據(jù)靜脈阻塞發(fā)生的部位，可將其分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion,CRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion,BRVO)[2]。RVO繼發(fā)黃斑水腫(macular edema,ME)、視網(wǎng)膜缺血、新生血管形成等是導(dǎo)致視力損害的常見原因，其中持續(xù)的ME將導(dǎo)致黃斑區(qū)微結(jié)構(gòu)破壞進(jìn)而引起視力下降甚至失明。血管內(nèi)皮生長因子( vascular endothelial growth factor, VEGF)是引起ME的主要因子，既往研究表明RVO患者眼內(nèi)VEGF水平顯著升高，因此玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物也被證實為目前治療RVO-ME的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。近年來，光學(xué)相干斷層成像技術(shù)(optical coherence tomography,OCT)及光學(xué)相干斷層掃描血管成像術(shù)（optical coherence tomography angiography,OCTA）的相繼應(yīng)用可以定性、定量分析RVO患者抗VEGF治療前后視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)的變化及毛細(xì)血管血流的變化，不僅可以協(xié)助診斷，還可以作為預(yù)后判斷指標(biāo)的依據(jù)，指導(dǎo)臨床治療，為患者設(shè)計精準(zhǔn)的治療方案。我們總結(jié)了近年來的相關(guān)研究來闡述通過OCT及OCTA觀察抗VEGF藥物在RVO-ME患者療效的研究新進(jìn)展。

1 OCT及OCTA的概述

OCT作為一種活體生物組織結(jié)構(gòu)成像技術(shù)在眼科領(lǐng)域，尤其是眼底疾病的檢查中得到廣泛應(yīng)用[4]。其工作原理是把光束投射到被成像的組織上，利用不同位置的微結(jié)構(gòu)反射光的時間不同，將測量的反射信息經(jīng)計算機(jī)處理轉(zhuǎn)換為圖像形式，從而得到被成像組織的各層微結(jié)構(gòu)[5]。常用的頻域OCT可以在不同的方向?qū)σ暰W(wǎng)膜及脈絡(luò)膜進(jìn)行快速高分辨率的掃描，其參數(shù)常用來評價病變的嚴(yán)重程度、治療效果及預(yù)后情況。

眼底熒光素血管造影（fundus fluorescein angiography, FFA）是目前診斷RVO的金標(biāo)準(zhǔn)，但其為有創(chuàng)檢查，造影劑的注入可能使患者出現(xiàn)輕重不一的過敏反應(yīng)，且血管熒光素的滲漏、著染等影響觀察。OCTA是一種在OCT基礎(chǔ)上可觀察血流變化的新型眼底檢查技術(shù)，其工作原理是在視網(wǎng)膜上對同一位置進(jìn)行重復(fù)快速的連續(xù)B掃描，探測眼底血管中紅細(xì)胞的運動，分析處理掃描的全部信息，再將得到的圖像信息合并，即得到完整的眼底血流圖像[6]。OCTA還可采用軟件將血流圖像精確分為淺層毛細(xì)血管叢( superficial capillary plexus,SCP)和深層毛細(xì)血管叢( deep capillary plexus,DCP)，并自動量化各層血流密度及中心凹無血管區(qū)（fovea avascular zone, FAZ）相關(guān)參數(shù)。對于毛細(xì)血管無灌注區(qū)及新生血管的范圍能夠更清晰地顯示并精準(zhǔn)測量，在評估眼底缺血程度等方面等同于FFA甚至更勝一籌。

因此，利用OCT及OCTA的高分辨率、非接觸、非創(chuàng)傷性、可重復(fù)性好等優(yōu)點檢測RVO-ME患者抗VEGF治療前后視網(wǎng)膜微結(jié)構(gòu)及毛細(xì)血管的變化，探究各參數(shù)與視力的關(guān)系，進(jìn)而評估治療效果并預(yù)測長期視力獲益情況。

2 應(yīng)用OCT檢測黃斑區(qū)微結(jié)構(gòu)的變化

2.1 中心凹視網(wǎng)膜厚度

中心凹視網(wǎng)膜厚度( central retinal thickness,CRT)為黃斑中心凹1mm區(qū)域內(nèi)進(jìn)行的所有掃描中，其內(nèi)界膜至視網(wǎng)膜色素上皮層基底膜之間的平均厚度。視網(wǎng)膜血管阻塞可引起組織缺血缺氧，一方面破壞毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血-視網(wǎng)膜屏障受損，引起炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致VEGF等細(xì)胞因子的釋放增加，毛細(xì)血管通透性增加，液體發(fā)生滲漏；另一方面Müller細(xì)胞功能障礙及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的損害使視網(wǎng)膜組織間和視網(wǎng)膜下液體積聚，形成ME[7]。ME引起視網(wǎng)膜組織結(jié)構(gòu)發(fā)生腫脹，在OCT上可觀察到CRT增加，CRT越高則代表ME程度越重。而黃斑中心凹1mm范圍是視錐細(xì)胞含量最多的區(qū)域，與視力密切相關(guān)，因此CRT的變化和視力是息息相關(guān)的。研究證實[8]，RVO患者CRT越高則視力越差，無論是哪種類型RVO患者，抗VEGF治療后CRT均顯著降低，視力也會得到相應(yīng)改善，提示CRT與最佳矯正視力（best-corrected visual acuity,BCVA）具有負(fù)相關(guān)性，推測視力的改善可能與ME的緩解使光感受器細(xì)胞、橢圓體帶及外界膜完整性的破壞在一定范圍內(nèi)可逆有關(guān)。不同年齡段的RVO-ME患者抗VEGF治療后CRT下降的程度有所不同，彭紅等[9]對不同年齡CRVO-ME患者進(jìn)行抗VEGF治療后發(fā)現(xiàn)，50歲以下患者CRT降低效果更顯著。王梅子等[10]有不同的結(jié)果，他們認(rèn)為年齡較大的患者(＞60歲)抗VEGF治療后ME消退更多，治療后3個月時CRT恢復(fù)較低年齡組好。Li等[11]比較了康柏西普和雷珠單抗治療RVO-ME的效果，結(jié)果表明兩種藥物均能顯著降低CRT并提升視力，且未見明顯差異。

2.2 外界膜和橢圓體帶連續(xù)性

外界膜(external limiting membrane,ELM)是指Müller 細(xì)胞之間、Müller細(xì)胞和視細(xì)胞之間以及視細(xì)胞之間的粘連小帶。橢圓體帶（ellipsoid zone,EZ）是由視細(xì)胞內(nèi)節(jié)、外節(jié)、體部、連接纖毛復(fù)合體和其間突觸結(jié)構(gòu)組成。ELM和EZ共同反映了黃斑區(qū)視網(wǎng)膜光感受器的功能狀態(tài)，其在OCT上均表現(xiàn)為連續(xù)的中高反射信號帶。ME可使視網(wǎng)膜內(nèi)的多層組織結(jié)構(gòu)遭到破壞，使光感受器細(xì)胞受到局部缺血缺氧或炎癥作用的影響而發(fā)生凋亡，因此RVO患者黃斑區(qū)光感受器的形態(tài)受到ME的影響發(fā)生改變，在OCT上表現(xiàn)為ELM和EZ連續(xù)性缺失或中斷，從而嚴(yán)重影響患者視力。既往研究表明，ELM和EZ的連續(xù)性是預(yù)測視力的最佳因子，其與視力之間的關(guān)聯(lián)度要明顯強于ME的程度，其基線狀態(tài)和治療后的連續(xù)性均可以影響視力預(yù)后[12]。目前尚未有明確研究表明光感受器破壞后是否能完全恢復(fù)，但OCT顯示抗VEGF治療后光感受器的連續(xù)性可能得到一定程度好轉(zhuǎn)。一項回顧性臨床研究[13]發(fā)現(xiàn)，RVO-ME 患者經(jīng)過抗VEGF治療ME完全消退后，ELM的斷裂長度和EZ的斷裂長度之間呈正相關(guān)，BCVA與ELM斷裂長度、EZ斷裂長度之間也呈正相關(guān)，且ELM和EZ斷裂長度較治療前逐漸變短，由此推測RVOME患者抗VEGF治療后可以明顯改善ELM和EZ結(jié)構(gòu)紊亂現(xiàn)象，且視力有所提升。鄧玉夢等[14]將47例CRVO-ME患者分為中青年組和老年組進(jìn)行為期12個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)兩組患者經(jīng)抗 VEGF 治療后ELM和EZ在 OCT 上連續(xù)性均有一定程度的好轉(zhuǎn)，視力也相應(yīng)得到改善，但并無統(tǒng)計學(xué)差異，表明光感受器完整性的好轉(zhuǎn)不受年齡影響。Fujihara等[15]發(fā)現(xiàn)ME消退時ELM的連續(xù)性與治療半年后及終末視力顯著相關(guān)。

2.3 高反射病灶的數(shù)量

高反射病灶（hyperreflective foci，HF）在OCT上表現(xiàn)為直徑在20-50μm 之間，反射強度大于或等于視網(wǎng)膜色素上皮層反射強度的孤立的、邊界清晰的點狀高反射灶。HF可分布于視網(wǎng)膜各層，根據(jù)其分布的位置可分為視網(wǎng)膜內(nèi)層HF、外層HF和全層HF。近年來，HF在許多眼底疾病中被發(fā)現(xiàn)，但其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，目前尚不清楚。有學(xué)者[16]認(rèn)為，HF可能是血管損傷或廣泛的血-視網(wǎng)膜屏障破壞導(dǎo)致管腔內(nèi)蛋白或脂質(zhì)的滲出、沉積，是硬性滲出的亞臨床表現(xiàn)。也有研究認(rèn)為HF可能來源于炎癥激活的小膠質(zhì)細(xì)胞的聚集體[17]。研究發(fā)現(xiàn)HF的數(shù)量和位置與光感受器的完整性、基線視力和視力預(yù)后緊密相關(guān)[18]。Chatziralli等[19]研究發(fā)現(xiàn)HF數(shù)量與BCVA呈負(fù)相關(guān)，且HF數(shù)量與CRT、視網(wǎng)膜下液、網(wǎng)膜內(nèi)囊腫的存在、EZ 和 ELM 的破壞程度密切相關(guān)。Bin Mo等[20]對50例RVO患者進(jìn)行抗VEGF治療，結(jié)果表明外層視網(wǎng)膜HF數(shù)量與最終視力相關(guān)，且ELM完整的RVO患者和ELM破壞的RVO患者之間HF數(shù)量有統(tǒng)計學(xué)差異，推測HF的產(chǎn)生可能與ELM的不完整相關(guān)。

3 應(yīng)用OCTA檢測黃斑區(qū)血管結(jié)構(gòu)的變化

3.1 黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度

當(dāng)RVO發(fā)生后，造成組織細(xì)胞的缺血缺氧，VEGF水平升高，眼底血管閉塞，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜毛細(xì)血管灌注不足，導(dǎo)致黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度降低[21]。Wang等[22]研究發(fā)現(xiàn)RVO-ME患者患眼與對側(cè)健眼相比，SCP和DCP均顯著降低。Moussa等[23]發(fā)現(xiàn)SCP和DCP血流密度和視力呈正相關(guān)，表明缺血可能導(dǎo)致光感受器細(xì)胞的結(jié)構(gòu)遭到損害，缺血越重，視力就越差。Winegarner等[24]發(fā)現(xiàn)RVO-ME患者采用抗VEGF治療后第12個月時的視力與基線時和第12個月時的SCP和DCP呈正相關(guān)性，由此推測基線時黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度情況可能成為抗VEGF治療后患者最終視力的預(yù)測因素。抗VEGF治療RVO-ME是否會加重視網(wǎng)膜缺血或引起毛細(xì)血管閉塞也成為近年來國內(nèi)外研究的熱點。Costanzo等[25]采用了兩種不同型號的OCTA儀器進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)抗VEGF治療前后RVO-ME患者SCP和DCP的血流密度均沒有明顯改變。有研究證實抗VEGF治療可減輕視網(wǎng)膜缺血，Suzuki等[26]對4例CRVO和8例BRVO患者進(jìn)行抗VEGF治療，發(fā)現(xiàn)6個月后患眼DCP和SCP的無灌注區(qū)面積減少，血流密度增加，尤其是DCP，推測抗VEGF治療可能使DCP對血流變化更為敏感。Campochiaro等[27]研究也證實了抗VEGF治療不僅可以改善視網(wǎng)膜各層血流灌注，還可以防止無灌注區(qū)進(jìn)展。李可嘉等[28]對BRVOME患者進(jìn)行連續(xù)3次抗VEGF治療后發(fā)現(xiàn)，SCP血流密度下降，DCP血流密度變化并不顯著。雖然目前關(guān)于抗VEGF治療RVO-ME后是否會加重視網(wǎng)膜缺血仍無統(tǒng)一定論，但更多的報道可能傾向于RVO發(fā)生后FAZ面積增大而DCP和SCP血管密度下降，抗VEGF治療后FAZ面積、DCP和SCP血流密度均無顯著變化。

3.2 中心凹無血管區(qū)

FAZ為視力最敏銳的中心區(qū)域，其形態(tài)、大小發(fā)生改變可對視力造成影響。當(dāng)RVO-ME患者出現(xiàn)缺血時，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管發(fā)生閉塞，導(dǎo)致無灌注區(qū)形成，波及黃斑時則會使FAZ形態(tài)異常。以往觀察FAZ主要依靠FFA，然而熒光素著染、滲漏等問題可能會導(dǎo)致FAZ面積的測量結(jié)果出現(xiàn)較大誤差，OCTA的出現(xiàn)不僅可以使FAZ面積的測量更精準(zhǔn)化，還可以提供更多的參數(shù)描述FAZ以便于觀察RVO患者黃斑區(qū)的缺血狀態(tài)，如形態(tài)、面積、周長、非圓度指數(shù)( acircularity index, AI)與中央凹血管密度300（FD-300）等。對于RVO而言，DCP的FAZ面積更能顯示RVO缺血狀態(tài)，這可能與ME多位于深層有關(guān)，而且FAZ面積可以預(yù)測治療后的最終視力。研究顯示，與對側(cè)眼及健康人眼相比，RVO患眼FAZ面積顯著擴(kuò)大，且FAZ面積與對數(shù)視力呈顯著的正相關(guān)性[29]，AI值明顯變大、FD-300顯著下降，表明RVO患眼FAZ形態(tài)更加不規(guī)則，OCTA相關(guān)參數(shù)使評估患眼缺血程度變得更加便利[30,31]。Suzuki等[26]研究發(fā)現(xiàn)，無論BRVO還是CRVO患眼FAZ面積均較對側(cè)眼擴(kuò)大，且CRVO患者較BRVO患者FAZ面積更大；與治療前相比，抗VEGF治療6個月后，F(xiàn)AZ面積增大，但BCVA有所提升，推測抗VEGF治療加速了RVO患者FAZ面積的擴(kuò)大；該研究還發(fā)現(xiàn)治療次數(shù)多的患者較治療次數(shù)少的患者SCP和DCP的FAZ面積均更小，由此猜想更頻繁的抗VEGF治療可能抑制FAZ面積的增大，且FAZ面積變大可能與抗VEGF可暫時導(dǎo)致視網(wǎng)膜動靜脈收縮及眼內(nèi)VAGF水平升高有關(guān)。但也有研究認(rèn)為抗VEGF治療對FAZ面積沒有顯著影響，Ghasemi等[32]研究對5例RVO患者行單次抗VEGF治療后發(fā)現(xiàn)位于SCP和DCP的FAZ面積較注藥前均無明顯差異。Deng等[31]認(rèn)為BRVO-ME患者在接受抗VEGF治療1個月后，F(xiàn)AZ無明顯變化甚至增大。

4 總結(jié)

目前，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物已經(jīng)成為RVO-ME的一線療法。近些年，OCT及OCTA在眼科領(lǐng)域相繼應(yīng)用，為RVO患者的診治及隨訪提供了重要的價值。通過OCT及OCTA可以觀察到RVO患者抗VEGF治療前后視網(wǎng)膜黃斑區(qū)微結(jié)構(gòu)及毛細(xì)血管血流的變化，包括CRT、ELM及EZ的完整性、HF的數(shù)量、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜各層血流密度、視網(wǎng)膜無灌注區(qū)大小、FAZ面積等參數(shù)，除了SCP及DCP血流密度與BCVA呈正相關(guān)外，其它各參數(shù)均與RVO-ME患者抗VEGF治療后的BCVA呈負(fù)相關(guān)。除此之外，絕大多數(shù)研究表明，抗VEGF藥物治療RVO-ME并不會加重視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的閉塞。但是目前這方面的文獻(xiàn)有限，且大多數(shù)研究樣本量少，治療次數(shù)少，觀察時間短，今后隨著樣本量和抗VEGF藥物治療次數(shù)的增加、治療后隨訪時間的延長以及OCT和OCTA的快速發(fā)展，可以進(jìn)一步觀察RVO-ME患者抗VEGF藥物治療后的遠(yuǎn)期療效，為患者提供更詳細(xì)的臨床咨詢和治療方案。