姜艷秋，唐琳

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶 400000)

1 結(jié)締組織病相關(guān)間質(zhì)性肺病的基本介紹

肺臟彌漫性結(jié)締組織病最易常受到累及損害的組織臟器之一,間質(zhì)性肺病則是最易常見病變的主要表現(xiàn)形式。間質(zhì)性肺病(ILD)是指一種主要累及彌漫性肺臟間質(zhì),包括了肺泡上皮、毛細(xì)血管內(nèi)皮、基底膜組織以及小血管、淋巴管及周圍肺組織病變的一組異質(zhì)性肺部疾病,以炎癥和纖維化為主要特征,具有相似的臨床表現(xiàn)、病理特征及影像學(xué)改變。ILD是僅次于心血管疾病導(dǎo)致CTD患者早期死亡的第二大原因[1]。ILD可同時出現(xiàn)在多種常見的結(jié)締組織病,包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、硬皮病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性肌炎、皮肌炎、干燥綜合征、混合結(jié)締組織病以及抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)血管炎等。由于我國CTD患者疾病譜特征的復(fù)雜不均一性,對各種CTD患者的ILD療效的個體化評估亦非常地復(fù)雜,即使其臨床特點(diǎn)和一般病理特征表現(xiàn)高度相似,不同病種CTD合并ILD患者的預(yù)后判斷和治療方式也都不盡相同。

2 CTD-ILD的常見不同亞型

2.1 硬皮病相關(guān)ILD

SSc的特點(diǎn)是多器官受累、內(nèi)皮功能障礙和過度膠原沉積。肺受累在許多患者中非常普遍，臨床上也有相關(guān)性，但并非所有患者。當(dāng)對未篩查的SSc患者進(jìn)行HRCT篩查時，高達(dá)90%的患者有一定程度的ILD[2]。在過去的幾十年里，隨著腎臟疾病管理的改進(jìn)，包括ILD和肺動脈高壓在內(nèi)的肺部疾病已成為SSc患者最常見的死亡原因[3]。ILD可能發(fā)生于在SSc病程的早期,在具有抗拓?fù)洚悩?gòu)酶抗體者和在彌漫性皮膚受累嚴(yán)重的患者中更為普遍[4]。HRCT最常顯示NSIP的模式，但終末期纖維化較少觀察到。在組織學(xué)上，SSc患者表現(xiàn)出溫和的少細(xì)胞纖維化，均勻地發(fā)生在整個間質(zhì)中，并且保持了纖維化NSIP模式的結(jié)構(gòu)。雖然CT異常很常見，但只有13%的SSc患者會有嚴(yán)重的ILD（定義為FVC小于等于預(yù)測的50%）。SSc-ILD的預(yù)后并不取決于潛在的組織病理學(xué)；那些活檢中有UIP或NSIP模式的患者的5年和10年生存率分別為82%-90%和29%-69%。發(fā)展成嚴(yán)重的SSc-ILD的患者往往在其診斷后的前2年內(nèi)出現(xiàn)肺部疾病的進(jìn)展，并且SSc-ILD的進(jìn)展與潛在SSc的持續(xù)時間無關(guān)。基線時HRCT正?？深A(yù)測發(fā)生SSc-ILD的可能性較低（85%的患者在5年的隨訪中CT正常）[5]。

2.2 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其的ILD

RA的突出特點(diǎn)即是對稱性炎癥性關(guān)節(jié)炎,可導(dǎo)致永久性關(guān)節(jié)軟骨損傷變性和殘疾。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者還可能出現(xiàn)各種關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，包括肺部疾病的高患病率。雖然RA患者呼吸系統(tǒng)的所有部分都可以被受累，但最常見的模式為間質(zhì)性肺炎（UIP）模式[6]。根據(jù)所使用的篩查方法，有19%-58%的患者出現(xiàn)ILD，在7%-14%中具有臨床意義，占所有死亡人數(shù)的10%-20%[7]。RA-ILD可發(fā)生在整個疾病過程中。在新發(fā) RA患者中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了ILD，甚至有報道稱ILD先于關(guān)節(jié)疾病發(fā)展為可分級RA的患者。ILD的危險因素包括吸煙、男性和高滴度的抗環(huán)瓜氨酸肽（CCP）[8]。與其他CTD-ILD不同，UIP的纖維化模式在這些患者中最常見，NSIP比較少見。通常不需要肺活檢，因為放射學(xué)模式與潛在的組織病理學(xué)有很好的相關(guān)性。RA-ILD在相當(dāng)數(shù)量的患者中是進(jìn)行性的，其結(jié)果與潛在的組織病理學(xué)有關(guān)[9]。

2.3 肌炎相關(guān)的ILD

PM和DM是以不同程度的肌肉炎癥和非肌肉骨骼表現(xiàn)為特征的炎癥性肌病。雖然這些患者存在多種肺部并發(fā)癥，但I(xiàn)LD是最常見的非肌肉骨骼表現(xiàn)，高達(dá)75%的患者可觀察到ILD。ILD可在20%的患者中早于肌炎，并已被證明是死亡的獨(dú)立危險因素。臨床上，患者通常隱匿地表現(xiàn)為咳嗽和勞累性呼吸困難，盡管他們中的一小部分患者有快速進(jìn)行性ILD并伴有呼吸衰竭，尤其是那些與黑色素瘤分化相關(guān)蛋白5（MDA-5）抗體和臨床上的肌萎縮性多肌炎相關(guān)的患者。這些患者最常見的HRCT表現(xiàn)為NSIP，UIP不常見[10-11]。在評估這些患者的生理損傷時，必須考慮肌肉無力。PM/DM和ILD患者的5年生存率在60%到80%之間。PM/DM患者的一部分會表現(xiàn)為抗合成酶綜合征，其特征是ILD、抗氨酰tRNA合成酶抗體（抗ARS抗體）陽性以及發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、雷諾現(xiàn)象和手部皮疹（稱為技工手）。盡管任何抗ARS抗體的存在都能預(yù)測ILD，但它與抗Jo-1和抗PL-12的相關(guān)性最強(qiáng)[12-13]。

2.4 未分化結(jié)締組織病相關(guān)ILD（UCTD-ILD）

目前普遍認(rèn)為UCTD是某一結(jié)締組織病的早期階段，是一類輕癥疾病，很少累及肺間質(zhì)而表現(xiàn)出相關(guān)的臨床癥狀，肺纖維化發(fā)生率＜1%。UCTD可以表現(xiàn)為動態(tài)變化的過程，要通過一段時間的觀察待病情演變后才能確診。他們或者僅具有結(jié)締組織疾病(CTD)的某些全身表現(xiàn)或肺外表現(xiàn)，或者僅表現(xiàn)為血清特異性自身抗體的異常，或者僅具有相對特異性的組織病理或影像學(xué)表現(xiàn)，同時這些表現(xiàn)又沒有達(dá)到確診某種已知CTD的既定診斷標(biāo)準(zhǔn)。這一亞型引起了世界各地學(xué)者的廣泛關(guān)注[14-15]。

3 結(jié)締組織疾病的肺部受累表現(xiàn)

呼吸困難和咳嗽也是CTD肺部表現(xiàn)的常見癥狀，包括漿膜炎（如胸膜炎和相關(guān)胸腔積液）、血管疾?。ㄈ缪ㄋㄈY、肺動脈高壓）、呼吸道疾?。ㄈ?，濾泡性或閉塞性細(xì)支氣管炎）和ILD（表1）。每一種CTD都與多種肺部表現(xiàn)有關(guān)；然而，不同的CTD亞型易導(dǎo)致特定的肺部受累模式[16]。ILD最多常見發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、SSc、炎性肌病、干燥綜合征和混合性結(jié)締組織病患者，但在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中發(fā)生的頻率較低[17]。同樣，每一個CTD都傾向于特定的ILD亞型。非特異性間質(zhì)性肺炎類型是臨床大多數(shù)的CTD-ILD中的最普遍常見到的一個類型,但很多其他肺炎類型同樣也十分常見,包括常見間質(zhì)性肺炎型(UIP)、機(jī)化性肺炎型（OP）、彌漫性肺泡出血型（DAD）和淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎型（LIP）[18]。

4 HRCT表現(xiàn)

CTD-ILD的HRCT表現(xiàn)多樣，相關(guān)研究顯示，磨玻璃影發(fā)生率最高，網(wǎng)線狀影次之，囊狀低密度影較少。多項相關(guān)報道提示在CTD-ILD中， RAILD、SSc-ILD、pSS-ILD網(wǎng)線狀影發(fā)生率最高,其中 RA-ILD蜂窩肺幾率最高，為不可逆損害，預(yù)后差；PM/DM-ILD、SLE-ILD、IPAF磨玻璃影發(fā)生率最高；不同于其他CTD-ILD，pSS-ILD以囊狀低密度影和結(jié)節(jié)影為主，臨床發(fā)生率僅為0.9%-17%，具有特征性的影像學(xué)改變，通過HRCT可識別并診斷pSS-ILD[20-21]；RA-ILD、pSS-ILD的結(jié)節(jié)影發(fā)生率較高，PM-ILD、IPAF實變影的發(fā)生率較高[19]。CTD患者盡早、定期進(jìn)行肺部 HRCT的檢查有助于CTD-ILD篩查及診斷，為疾病 的進(jìn)展和預(yù)后提供診斷價值。

5 肺功能測定

肺功能測試（PFTs）用于篩選CTD患者的ILD，支持可疑CTD-ILD患者的新診斷，或監(jiān)測CTD-ILD確診患者的疾病活動和進(jìn)展。所有有不明癥狀或體檢結(jié)果與ILD一致的患者均應(yīng)進(jìn)行PFTs。然而，PFTs在ILD早期可能是正常的，因此生理學(xué)的正常并不排除ILD患者有較高的預(yù)試驗概率。如果先前的測量結(jié)果顯示超正常值，正常的PFT也可以表明ILD的存在，說明與以前的測試進(jìn)行比較的重要性。肺對一氧化碳的擴(kuò)散能力降低（DLco）通常是ILD的第一個生理表現(xiàn)，但這并不是ILD特有的，肺血管疾病也可以出現(xiàn)類似的結(jié)果。更先進(jìn)的ILD的特點(diǎn)是血流速度（用力肺活量[FVC]和1秒用力呼氣量）成比例減少，肺容積（肺總?cè)萘浚p少，DLco減少。一旦診斷出ILD，應(yīng)定期進(jìn)行重復(fù)測試，以量化損傷的嚴(yán)重程度，評估疾病進(jìn)展情況，并監(jiān)測對治療的反應(yīng)。在IPF中，F(xiàn)VC下降5%到10%被認(rèn)為是臨床上重要的，這可能是一個合理的閾值，表明CTD-ILD患者的ILD惡化[22-23]。

6 功能評估

對于ILD患者，功能評估通常通過測量6分鐘步行距離（6MWD）或更少來進(jìn)行，通常使用心肺運(yùn)動測試。6MWD的功能性嚴(yán)重程度測量工具可提供標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)后信息，并且6MWD的基線和變化都是IPF死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。CTD-ILD中6MWD的主要局限性是缺乏器官特異性，因為異常也可能由心臟病、肺動脈高壓和肌肉骨骼疾病引起。此外，患者外周血管受累（如雷諾現(xiàn)象）通常需要通過額頭或耳垂飽和探頭進(jìn)行血氧飽和度測定，這種設(shè)備可能不可靠，也不是普遍可用的。盡管6MWD在確定CTD患者的ILD方面存在局限性，但它可用于監(jiān)測疾病進(jìn)展，并為已建立CTD-ILD的患者提供預(yù)后信息。心肺運(yùn)動試驗對參與運(yùn)動的系統(tǒng)進(jìn)行全面評估，通常用于評估未診斷的呼吸困難。在CTD-ILD中，心肺運(yùn)動試驗可用于確定呼吸困難是否主要由ILD（即呼吸限制導(dǎo)致的低氧血癥）、肺血管疾病、心臟病或其他病因引起[24]。

7 后續(xù)評價

目前還沒有證據(jù)來指導(dǎo)CTD患者應(yīng)多久進(jìn)行一次ILD篩查，也沒有證據(jù)表明CTD患者應(yīng)多久監(jiān)測一次ILD患者的病情進(jìn)展。無已知ILD的CTD患者應(yīng)至少每年進(jìn)行一次ILD發(fā)展的臨床評估，通常包括癥狀評估和體檢，對于有提示性發(fā)現(xiàn)或高風(fēng)險特征的病例，通過生理、功能和放射學(xué)評估提供補(bǔ)充信息。伴有ILD的CTD患者通常每6個月進(jìn)行一次評估，根據(jù)整體預(yù)后和ILD進(jìn)展的風(fēng)險，評估頻率或多或少。老年、男性和肺功能損害的嚴(yán)重程度始終與RA-ILD和SSc-ILD的死亡率增加相關(guān)，這些變量都包含在準(zhǔn)確預(yù)測CTD-ILD患者死亡率的臨床預(yù)測模型中[27]?？v向數(shù)據(jù)（例如，F(xiàn)VC下降，惡化的HRCT纖維化）可以提供更多的預(yù)后信息。如前所述，這些數(shù)據(jù)可以在多學(xué)科環(huán)境中綜合，以確定進(jìn)行性疾病的患者，他們可能需要頻繁的隨訪和更積極的治療。

綜上，呼吸系統(tǒng)受累是結(jié)締組織病患者的常見表現(xiàn)，間質(zhì)性肺病與結(jié)締組織病的關(guān)系密不可分，診斷ILD時應(yīng)注意排除是否繼發(fā)于 CTD，診斷CTD后需尋找有無并發(fā)ILD，應(yīng)結(jié)合臨床癥狀，及時完善肺功能及HRCT等檢查項目，早期識別CTD-ILD。ILD和其他形式的呼吸系統(tǒng)受累在CTD中很常見。對于ILD高危CTD患者的肺部疾病的評估應(yīng)該是全面的。CTD-ILD評估過程中收集的數(shù)據(jù)應(yīng)采用多學(xué)科方法進(jìn)行整合，以確定對每個患者最合適的管理方法。還需要進(jìn)行更多的研究來分析，以明確CTD患者應(yīng)如何和多久進(jìn)行ILD篩查，是否存在能夠可靠識別高?；颊叩奶卣?，對已建立ILD的患者應(yīng)進(jìn)行什么樣的監(jiān)測，以及如何將發(fā)現(xiàn)的結(jié)果整合起來以指導(dǎo)管理。