孫春萌，陳 蕾，李亞楠，宋宗華，楊昭鵬*，涂家生**

（1國家藥品監(jiān)督管理局藥物制劑及輔料研究與評價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中國藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑系，南京 210009；2國家藥典委員會，北京 100061）

動物來源生物材料和生物制品在生物醫(yī)藥領(lǐng)域可扮演諸多角色并發(fā)揮重要作用，既包括具有調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能的活性物質(zhì)（如肝素、魚精蛋白等），也包括用于藥物生產(chǎn)的生物載體（如Vero 細(xì)胞等），還包括添加于藥品制劑處方中的藥用輔料（如明膠、乳糖等）。與動物來源活性藥物和生物載體相比，動物來源藥用輔料在藥品中應(yīng)用更為廣泛，如明膠作為膠囊劑、滴丸劑、栓劑、凝膠劑、貼膏劑處方中的常用輔料，是動物（通常為豬、?；螋~）皮、骨、腱和韌帶中膠原蛋白的不完全水解/降解后的純化產(chǎn)物；乳糖為從哺乳動物乳汁（通常為牛乳）中分離純化的二糖，通常與微晶纖維素聯(lián)合使用作為優(yōu)良的片劑填充劑；硬脂酸可提取自動物油脂，通常作為潤滑劑和軟膏基質(zhì)使用。除膠囊用明膠、乳糖、硬脂酸外，2015 年版《中華人民共和國藥典》四部中收載的從動物來源原材料中直接分離提取的藥用輔料還包括：白蜂蠟、?；撬?、羊毛脂、蛋黃卵磷脂、膽固醇、甘油、殼聚糖、脫氧膽酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅等。此外，2015 年版《中華人民共和國藥典》一部中收載的油酸鈉、蜂蜜、蜂蠟等，二部中收載乳酸等，三部中收載的人血白蛋白等，均可作為藥用輔料使用。美國藥典/國家處方集（United States Pharmacopeia/National Formulary，USP/NF）收載的其他動物來源藥用輔料還包括：角鯊?fù)椋╯qualane）、半乳糖（galactose）、純化蜂蜜（purified honey）、蟲膠（shellac）、肌酐（creatinine）等。

根據(jù)原材料來源分類，動物來源藥用輔料為一類天然來源藥用輔料。相較于植物來源和礦物來源藥用輔料，生產(chǎn)動物來源藥用輔料的原材料、生產(chǎn)過程和終產(chǎn)品更具特殊性。首先，動物來源原材料（如：血液、乳汁、組織、器官、腺體等）往往更易腐敗，對原材料采集、運(yùn)輸、貯存和加工處理提出更高要求；其次，動物來源原材料的取材動物多為人工飼養(yǎng)的家禽、牲畜，養(yǎng)殖條件、飼養(yǎng)環(huán)境、采集方法等均會對原材料品質(zhì)產(chǎn)生重要影響，甚至可能造成內(nèi)源性殘留物或外源性污染物（如蛋白、微生物、病毒、農(nóng)藥、獸藥等）的顯著差異；再者，對于存在人畜共患病風(fēng)險(xiǎn)的動物，其原材料取材應(yīng)更加慎重，要求應(yīng)更加嚴(yán)格，應(yīng)包含日常病原體的監(jiān)測；此外，動物來源藥用輔料成分復(fù)雜，多為多組分材料，質(zhì)量控制難度大，單以成品質(zhì)量控制難以保證此類輔料質(zhì)量的可靠性、穩(wěn)定性以及批間一致性，易于產(chǎn)生不可預(yù)測的風(fēng)險(xiǎn)。

動物來源生物制品作為高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品［1］，歷史上曾發(fā)生多起因產(chǎn)品質(zhì)量問題引發(fā)的藥品不良反應(yīng)事件。以2008 年發(fā)生在美國的“肝素鈉”事件為例，美國百特公司生產(chǎn)的多批次肝素鈉多劑量瓶裝注射液中檢出一種類肝素物質(zhì)污染物多硫酸軟骨素，并被證明與患者注射后發(fā)生過敏等其他不良反應(yīng)甚至死亡具有直接因果關(guān)系。事件發(fā)生后，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）藥品評價(jià)與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）和美國藥典委員會（United States Pharmacopoeia，USP）共同推動了包括肝素鈉原料藥及其注射液在內(nèi)的一系列人源性和動物源性生物制品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高工作［2］。此外，2010 年3 月，葛蘭素史克公司生產(chǎn)的輪狀病毒疫苗中檢出含有外源性病毒成分——Ⅰ型豬圓環(huán)病毒的DNA 片段，被美國FDA 緊急停止臨床使用并進(jìn)行了廣泛調(diào)查，然而并未查明外源性病毒的確切來源；雖然此次事件并未造成人員傷亡，但仍然具有深刻的警示作用［3］。以上兩個(gè)案例所涉及的制劑品種極其有限，受此影響的患者和企業(yè)也相對較少，而如果由于動物來源藥用輔料質(zhì)量問題導(dǎo)致發(fā)生藥品不良反應(yīng)事件，則有可能引發(fā)系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)，甚至帶來行業(yè)性和社會性危機(jī)［4］。有研究表明，接種疫苗制品后出現(xiàn)的過敏反應(yīng)絕大多數(shù)與輔料中的動物源性明膠相關(guān)，發(fā)生過敏反應(yīng)的兒童血清中80%以上均可檢測出抗明膠的免疫球蛋白E（immunoglobulin，IgE）［5］。

除藥品外，動物源性生物材料或生物制品還廣泛應(yīng)用于食品、化妝品、醫(yī)療器械等相關(guān)領(lǐng)域，世界各國也基于風(fēng)險(xiǎn)考量，針對行業(yè)特點(diǎn)和產(chǎn)品特點(diǎn)制定了一系列法規(guī)文件和技術(shù)要求。然而，對于動物來源藥用輔料，國內(nèi)外尚無專門的技術(shù)性指導(dǎo)原則。此外，近年來，基于全生命周期管理理念的藥品監(jiān)管機(jī)制不斷加強(qiáng)，并在2019 年頒布實(shí)施的《中華人民共和國藥品管理法》中得以體現(xiàn)。而對于動物來源藥用輔料，建立基于源頭控制、生產(chǎn)過程控制和終產(chǎn)品控制的全生命周期質(zhì)量控制要求，并通過風(fēng)險(xiǎn)管理構(gòu)建動物來源藥用輔料生產(chǎn)和質(zhì)量控制體系，不僅可以彌補(bǔ)國內(nèi)外針對相關(guān)產(chǎn)品技術(shù)要求文件的空白，更重要的是，可用于確保動物來源藥用輔料生產(chǎn)規(guī)范性、質(zhì)量的可控性和可靠性，進(jìn)一步保障此類藥用輔料及其下游制劑產(chǎn)品的安全性。2017 年，受國家藥典委員會委托，中國藥科大學(xué)聯(lián)合中國食品藥品檢定研究院和江蘇省食品藥品監(jiān)督檢驗(yàn)研究院，共同開展《動物來源藥用輔料指導(dǎo)原則》（以下簡稱“指導(dǎo)原則”）起草工作，后經(jīng)多次專家論證和持續(xù)修訂，指導(dǎo)原則內(nèi)容不斷充實(shí)完善，并最終經(jīng)國家藥典委員會審議通過，收載于2020年版《中華人民共和國藥典》四部。本文將結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)政策法規(guī)和技術(shù)文件，對指導(dǎo)原則的主要內(nèi)容進(jìn)行解讀，以期使監(jiān)管部門、生產(chǎn)企業(yè)、研發(fā)機(jī)構(gòu)等相關(guān)單位人員充分了解指導(dǎo)原則的核心思想和基本考量，為指導(dǎo)原則的實(shí)施提供參考。

1 動物來源藥用輔料的范疇

動物來源藥用輔料包含兩層含義：首先，采用動物源性原材料制得；再者，應(yīng)符合藥用輔料定義。經(jīng)廣泛調(diào)研，動物源性原材料主要包括動物組織、器官、腺體、血液、體液、分泌物、皮、骨、角、甲等；需要指出的是，除分泌物外，其他經(jīng)過一系列體內(nèi)過程后的排出物，如尿液（人尿可用生產(chǎn)尿激酶）和雞蛋（蛋黃可用于生產(chǎn)蛋黃卵磷脂），亦被視為動物源性原材料。此外，由動物來源原材料分離提取得到的藥用輔料或中間體還可以繼續(xù)進(jìn)一步用于制成其他藥用輔料，如使用膠囊用明膠可進(jìn)一步生產(chǎn)明膠空心膠囊、腸溶明膠空心膠囊，使用硬脂酸可進(jìn)一步生產(chǎn)蔗糖硬脂酸酯、硬脂酸聚烴氧（40）酯，使用油酸可進(jìn)一步生產(chǎn)油酸鈉、油酸山梨坦、三油酸山梨坦、聚山梨酯80、油酸聚氧乙烯酯、油酰聚氧乙烯甘油酯等，此類輔料亦屬于動物來源藥用輔料范疇。綜上，本指導(dǎo)原則將動物來源藥用輔料定義為：從動物組織、器官、腺體、血液、體液、分泌物、皮、骨、角、甲等分離提取的，并經(jīng)充分安全評估，能夠在藥品制劑中添加使用的組分及其加工品。

從廣義上來講，動物來源藥用輔料應(yīng)包括人源藥用輔料（如人血白蛋白等）和其他動物來源藥用輔料，但人源性產(chǎn)品無論在倫理法規(guī)還是技術(shù)要求上，都較其他動物來源原材料的采集和加工具有更高要求，因此，人源藥用輔料生產(chǎn)和質(zhì)量控制不在本指導(dǎo)原則中討論。進(jìn)一步考慮不同動物源性原材料的安全性，由于傳染性海綿狀腦病（transmissible spongiform encephalapathies，TSE）具有人、牛/羊共患性［6］，本指導(dǎo)原則根據(jù)原材料來源及其風(fēng)險(xiǎn)性，將動物來源藥用輔料分為牛/羊來源和其他動物來源。

2 基本考量和適用范圍

動物來源藥用輔料一般具有高風(fēng)險(xiǎn)性，本指導(dǎo)原則基于風(fēng)險(xiǎn)管理理念，結(jié)合藥學(xué)研究基本思路，針對源頭控制、生產(chǎn)過程控制、終產(chǎn)品質(zhì)量控制、供應(yīng)商審計(jì)等全生命周期的各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)提出動物來源藥用輔料在生產(chǎn)、質(zhì)控和使用過程中的一般關(guān)注點(diǎn)，供相關(guān)企業(yè)在此類輔料的生產(chǎn)、質(zhì)控和使用時(shí)加以參考，并非強(qiáng)制執(zhí)行。

本指導(dǎo)原則目前僅限適用于直接由動物來源原材料分離提取所得的藥用輔料，具體包括：在原材料中直接存在的物質(zhì)及其鹽（如乳糖、硬脂酸、硬脂酸鎂等）和在生產(chǎn)過程中對上述物質(zhì)實(shí)施有目的降解后的產(chǎn)物（如明膠等）；并不適用于由動物來源原材料分離提取得到的藥用輔料或中間體并經(jīng)進(jìn)一步加工制得的其他藥用輔料，具體包括：通過化學(xué)反應(yīng)將由動物來源原材料分離提取所得的藥用輔料制成其他物質(zhì)（如蔗糖硬脂酸酯、硬脂酸聚烴氧（40）酯、氫化卵磷脂等）和通過預(yù)混/共加工過程將由動物來源原材料分離提取所得的藥用輔料制成其他混合物（如乳糖和微晶纖維素制得的預(yù)混輔料等）。由于部分動物來源藥用輔料亦可使用非動物來源的原材料進(jìn)行生產(chǎn)，如甘油和硬脂酸均可使用動物或植物油脂制得，而本指導(dǎo)原則并不適用于采用非動物來源原材料制得的輔料品種。

3 動物源性原材料的選擇和管理

3.1 一般原則和要求

2020 年版《中華人民共和國藥典》三部生物制品通則《生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制》中明確指出大部分成分復(fù)雜的動物源性組織和體液為高風(fēng)險(xiǎn)的原材料［7］5-7。而動物因素是影響原材料質(zhì)量的關(guān)鍵因素，也是加強(qiáng)源頭控制的重要考量。原國家食藥監(jiān)總局2017 年發(fā)布實(shí)施的《動物源性醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》［8］中明確指出：鑒于不同種類和不同數(shù)量的病毒和/或傳染性因子感染人體的概率不盡相同，而不同動物種類易感染病毒和傳染性因子的種類和程度也千差萬別；此外，動物的地理來源、年齡、取材部位、組織類型的不同也直接影響著動物源性材料所具有風(fēng)險(xiǎn)的高低。歐洲藥典（European Pharmacopoeia，EP）9.0 通則5.1.7［9］591、2020 年版《中華人民共和國藥典》三部通則［7］5-7、以及《多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）》（國食藥監(jiān)注〔2008〕7號）［10］等國內(nèi)外法規(guī)文件中也都強(qiáng)調(diào)了動物源性原材料對保障下游產(chǎn)品的重要性及入選標(biāo)準(zhǔn)?；诖?，指導(dǎo)原則中要求明確用于生產(chǎn)動物來源藥用輔料的原材料的供體動物的入選標(biāo)準(zhǔn)和來源，并參考2020 年版《藥品注冊管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第27 號）［11］中關(guān)于藥品上市后變更管理的相關(guān)理念，對于原材料及其供體動物來源、入選標(biāo)準(zhǔn)等發(fā)生變化等情況，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)開展合理評估。

此外，動物來源藥用輔料的原材料一般應(yīng)保證動物物種和/或種群的同源性，以及取材部位（主要指組織、器官）的一致性。原材料采集后應(yīng)確定批號，并保證可追溯性。對于已確定批號的原材料，不得擅自增加批量，并避免交叉污染［9］608-610。然而，實(shí)踐表明，部分動物來源藥用輔料的生產(chǎn)具有特殊性，如明膠的生產(chǎn)過程可能存在原材料的混批現(xiàn)象，此種情況不屬于指導(dǎo)原則中規(guī)定的“一般”范疇，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)充分評估并控制原材料混批風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，不同原材料（如牛骨、牛皮、豬皮、魚鱗等）生產(chǎn)的明膠自身和應(yīng)用時(shí)均會存在一定性能差異［12］，進(jìn)一步提示了固定原材料來源對減少產(chǎn)品批間差異的重要意義。

動物來源藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)責(zé)任意識。參考藥品生產(chǎn)企業(yè)作為責(zé)任主體加強(qiáng)原輔包質(zhì)量控制，藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)明確原材料供應(yīng)商資質(zhì)，并對原材料質(zhì)量保證提出控制要求，包括原材料提取的操作過程、篩選和收集、貯藏條件、運(yùn)輸條件等。以減小TSE 風(fēng)險(xiǎn)為例，對于使用牛皮生產(chǎn)明膠，在取材時(shí)應(yīng)采取必要措施避免交叉污染（尤其是包含頭部皮膚的情況）；對于使用牛骨生產(chǎn)明膠，應(yīng)明確是否在骨骼采集過程中剔除頭骨、脊髓、椎骨等；對于非腸道給藥途徑的明膠，在取材時(shí)應(yīng)明確是否來源于規(guī)定的世界動物衛(wèi)生組織（OIE）成員國的特定動物骨等［13］。

3.2 對于牛/羊來源原材料的特殊考量

TSE 作為人畜共患病，而牛/羊是主要患病牲畜，其中，牛海綿狀腦病簡稱BSE（Bovine Spongiform Encephalopathies 的首字母縮寫）。上世紀(jì)80年代，BSE 在歐洲爆發(fā)，自1990 年以來，我國各相關(guān)部門單獨(dú)或聯(lián)合頒布一系列法規(guī)政策，通過嚴(yán)格控制疫區(qū)高風(fēng)險(xiǎn)牛/羊制品的進(jìn)口，防止BSE 輸入。我國《化學(xué)藥品新注冊分類申報(bào)資料要求》（2016 年 第80 號）［14］中規(guī)定，藥品注冊申報(bào)時(shí)需提供原輔料是否有BSE/TSE 風(fēng)險(xiǎn)的聲明。在采用牛/羊來源原材料生產(chǎn)藥用輔料時(shí)，應(yīng)格外注意選材部位。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）［15］、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）［16］和EP 9.0［9］613-625均根據(jù)牛/羊不同組織的TSE/BSE 感染性將它們劃分為3 個(gè)等級，包括：高感染性組織、較低感染性組織和無（檢出）感染性組織。此外，歐盟（European Commission，EC）999/2001 法規(guī)對TSE/BSE 相關(guān)的特殊風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)（Specified Risk Materials，SRM）進(jìn)行了定義［17］，也被多個(gè)國家、地區(qū)和國際組織采納和借鑒。為防止TSE/BSE 通過藥物途徑傳播，藥用輔料的生產(chǎn)應(yīng)盡量避免使用牛/羊源性原材料，一般不得取自高感染性組織（包括但不限于：腦、脊髓、視網(wǎng)膜、視神經(jīng)、脊神經(jīng)節(jié)、三叉神經(jīng)節(jié)、腦下垂體、硬腦膜等），而部分較低感染性組織也應(yīng)避免選?。òǖ幌抻冢毫馨徒Y(jié)、脾臟、胎盤等）；若必須使用，應(yīng)論證該原材料在輔料生產(chǎn)加工中或相關(guān)輔料在制劑生產(chǎn)中的不可替代性，同時(shí)原材料的來源地應(yīng)符合相關(guān)部門的管理規(guī)定。需要指出的是，我國作為OIE 成員國，多年來一直采取積極TSE/BSE 防控措施，而隨著國際上TSE/BSE 疫情逐漸得到有效控制，OIE 和我國近年來亦基于科學(xué)原則，逐步調(diào)整防控措施，因此，相關(guān)輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)及時(shí)關(guān)注國內(nèi)法規(guī)政策變化，并酌情進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。

4 生產(chǎn)工藝和過程控制

動物來源藥用輔料多為多組分混合物，相對分子質(zhì)量不均一、組成不清晰、組成比例不明確給輔料質(zhì)量控制帶來較大難度，生產(chǎn)工藝上和生產(chǎn)過程中的微小差異都可能導(dǎo)致不同批次輔料的物質(zhì)基礎(chǔ)發(fā)生變化，從而影響輔料本身及其下游產(chǎn)品的質(zhì)量，因此，在保證原材料質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，提高生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性和加強(qiáng)過程控制水平，是實(shí)現(xiàn)終產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性和批間一致性的重要保證?；诖耍趧游飦碓此幱幂o料生產(chǎn)工藝開發(fā)時(shí)，就應(yīng)通過科學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，明確工藝過程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)和關(guān)鍵因素，進(jìn)一步建立合理的控制方法、優(yōu)化工藝參數(shù)、制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，并加以驗(yàn)證，通過嚴(yán)格的過程控制保證產(chǎn)品質(zhì)量。而對于生產(chǎn)過程中的關(guān)鍵中間體，應(yīng)開展必要的質(zhì)量研究并進(jìn)行質(zhì)量控制。此外，還應(yīng)針對物料和中間體對環(huán)境（如空氣、溫度等）的敏感程度，優(yōu)化生產(chǎn)環(huán)境，設(shè)置合理的中間體保持時(shí)間和保存條件。

更重要的是，動物來源藥用輔料的生產(chǎn)過程需建立可靠的外源因子去除/滅活工藝，以此保障產(chǎn)品的安全性。2020 年版《中華人民共和國藥典》三部《生物制品術(shù)語》［7］700-702中對外源因子進(jìn)行了定義，即“外源因子（Adventitious Agents，Extraneous Agents）系經(jīng)無意中引入于接種物、細(xì)胞基質(zhì)及（或）生產(chǎn)制品所用的原材料及制品中的、可復(fù)制或增殖的污染物，包括細(xì)菌、真菌、支原體和病毒”。而動物源性原材料通?？梢宰鳛槲⑸锿庠匆蜃拥妮d體，并為微生物的生長和繁殖提供有利條件，通過采用有效工藝，去除/滅活包括病毒在內(nèi)的外源因子是動物來源藥用輔料生產(chǎn)的必須過程?！抖嘟M分生化藥注射劑基本技術(shù)要求（試行）》（國食藥監(jiān)注〔2008〕7 號）［10］列舉了多種可供選擇的有效工藝，并指出，在實(shí)際操作時(shí)應(yīng)針對潛在污染病毒的特點(diǎn)進(jìn)行選擇和組合，并結(jié)合品種的實(shí)際工藝條件進(jìn)行驗(yàn)證。此外，《血液制品去除/滅活病毒技術(shù)方法及驗(yàn)證指導(dǎo)原則》（國藥監(jiān)注〔2002〕160 號）［18］中亦提供了詳細(xì)的病毒滅活/去除工藝與驗(yàn)證等相關(guān)內(nèi)容。根據(jù)《國家藥監(jiān)局關(guān)于進(jìn)一步完善藥品關(guān)聯(lián)審評審批和監(jiān)管工作有關(guān)事宜的公告》（2019 年第56 號）［19］中對于輔料登記備案資料的要求，對于人或動物來源的輔料，其生產(chǎn)工藝中應(yīng)有明確的病毒滅活與清除的工藝步驟，并須對其進(jìn)行驗(yàn)證。而病毒滅活/去除工藝的驗(yàn)證方法應(yīng)具有高靈敏度和可靠性。

除上述外源因子外，農(nóng)藥、獸藥、抗生素類藥物、違禁藥物等亦可能作為動物源性原材料中的外源性物質(zhì)，通過生產(chǎn)過程后仍殘留于終產(chǎn)品中。2019 年9 月，國家農(nóng)業(yè)農(nóng)村部、國家衛(wèi)生健康委和國家市場監(jiān)督管理總局聯(lián)合發(fā)布了《食品中獸藥最大殘留限量》（GB 31650-2019）食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)［20］，為動物來源藥用輔料中的藥物殘留研究和限度控制提供了參考。然而，由于殘留藥物污染的不確定性，通常會給全面檢驗(yàn)帶來較大難度。

綜合來看，外源性物質(zhì)去除/滅活的完全程度是決定動物來源輔料安全性的重要因素，通過提升生產(chǎn)技術(shù)水平不斷提高工藝過程對已知和未知外源性物質(zhì)的去除/滅活效率應(yīng)作為動物來源藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)的重要關(guān)注點(diǎn)；此外，通過加強(qiáng)源頭控制進(jìn)一步降低外源性物質(zhì)污染風(fēng)險(xiǎn)則是提高動物來源藥用輔料質(zhì)量的必要舉措；同時(shí)，監(jiān)管部門也應(yīng)建立外源性污染源清單并不定期更新，動態(tài)發(fā)布風(fēng)險(xiǎn)提示，為生產(chǎn)企業(yè)開發(fā)和建立有針對性的生產(chǎn)技術(shù)提供信息支持。

5 終產(chǎn)品質(zhì)量控制

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是對終產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制的重要依據(jù)，其應(yīng)建立在全面、深入的質(zhì)量研究之上，對于動物來源藥用輔料，應(yīng)綜合考量原材料來源、生產(chǎn)過程、產(chǎn)品特性、使用途徑等對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，合理設(shè)置檢查項(xiàng)和限度要求，保證產(chǎn)品安全。如2020 年版《中華人民共和國藥典》四部中分別收載了普通藥用級和供注射用動物來源藥用輔料包括蛋黃卵磷脂［21］751-754和甘油［21］631-632。與普通藥用級輔料比較，注射級藥用輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢查項(xiàng)更為全面，限度要求更為嚴(yán)格。對于蛋黃卵磷脂（供注射用），其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)除針對注射劑一般要求增加了細(xì)菌內(nèi)毒素和無菌（供無菌工藝的無菌制劑用）等檢查項(xiàng)外，還針對輔料特點(diǎn)和動物源性原材料風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)增加了有關(guān)物質(zhì)（溶血磷脂）和蛋白質(zhì)等檢查項(xiàng)，使之與給藥途徑的風(fēng)險(xiǎn)等級相匹配。對于甘油，供注射用產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中多個(gè)檢查項(xiàng)的限度范圍進(jìn)一步收窄。需要指出的是，通過對甘油開展質(zhì)量研究可以發(fā)現(xiàn)，以動物油脂作為原材料，通過皂化工藝制得的甘油中易存在蛋白質(zhì)和氨基酸殘留，因此并不適宜在注射劑中添加使用；而供注射用甘油通常以植物油脂為原材料，通過水解工藝生產(chǎn)制得［22］。

元素雜質(zhì)和工藝過程中可能引入的溶劑殘留也應(yīng)在產(chǎn)品質(zhì)量控制時(shí)予以關(guān)注。

6 輔料穩(wěn)定性與貯藏

穩(wěn)定性研究是確定動物來源藥用輔料敏感因素、貯藏條件、有效期/復(fù)驗(yàn)期、相容性、配伍禁忌等信息的重要過程。一般而言，絕大多數(shù)動物源性原材料、中間體和部分動物來源藥用輔料均易受環(huán)境影響，因此，為確保輔料質(zhì)量，應(yīng)通過科學(xué)的穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，確定適宜的包裝和貯藏條件，并在生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏等環(huán)節(jié)嚴(yán)格執(zhí)行。蛋黃卵磷脂極易氧化和水解，在2020年版《中華人民共和國藥典》中規(guī)定的貯藏條件為密封、避光，低溫（-18 ℃以下）保存［21］751-754，而在具體實(shí)踐中，還可通過避免接觸金屬容器、真空包裝等方式提高穩(wěn)定性，延長有效期/復(fù)驗(yàn)期。明膠是微生物的良好培養(yǎng)基，極易受外界微生物的污染，根據(jù)藥典要求，其應(yīng)在溫度10 ～25 ℃和相對濕度35% ～65%條件下貯藏，但在實(shí)際操作中，應(yīng)同時(shí)結(jié)合滅菌工藝和包裝情況防止微生物污染。

7 供應(yīng)商審計(jì)

本指導(dǎo)原則立足于對動物來源藥用輔料的全生命周期管理，在原材料選擇、生產(chǎn)過程和質(zhì)量保證3 部分內(nèi)容中，對主要關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了強(qiáng)調(diào)和要求，但考慮到各環(huán)節(jié)所應(yīng)關(guān)注內(nèi)容的復(fù)雜性，本指導(dǎo)原則難以全部覆蓋，因此，增加本章節(jié)內(nèi)容，并引入風(fēng)險(xiǎn)評估概念，旨在提高采用動物來源藥用輔料進(jìn)行藥品生產(chǎn)的制劑企業(yè)的責(zé)任意識，突出制劑企業(yè)在藥品質(zhì)量控制中的主體地位。本指導(dǎo)原則規(guī)定制劑企業(yè)應(yīng)對動物來源原材料供應(yīng)商和動物來源藥用輔料供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，并對所使用動物來源藥用輔料的質(zhì)量進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，從而提出相應(yīng)控制措施。

為有效降低動物來源原材料帶來的風(fēng)險(xiǎn)，本指導(dǎo)原則規(guī)定，動物來源藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)一般應(yīng)與原材料供應(yīng)商建立直接供貨關(guān)系。對原材料供應(yīng)商的審計(jì)應(yīng)包括但不限于：動物種屬、取材部位、飼養(yǎng)、宰殺、運(yùn)輸過程，動物檢驗(yàn)檢疫完整性，外源因子、農(nóng)藥、獸藥殘留的風(fēng)險(xiǎn)等。

為有效降低動物來源藥用輔料在運(yùn)輸和貯藏過程中的風(fēng)險(xiǎn)，本指導(dǎo)原則將輔料供應(yīng)商可以為輔料生產(chǎn)企業(yè)或非輔料生產(chǎn)企業(yè)的其他代理商。對輔料生產(chǎn)企業(yè)的審計(jì)應(yīng)包括但不限于生產(chǎn)資質(zhì)、生產(chǎn)工藝、工藝驗(yàn)證、質(zhì)量控制、貯藏條件和運(yùn)輸過程等。若動物來源藥用輔料的供應(yīng)商為非輔料生產(chǎn)企業(yè)的其他代理商，應(yīng)確保各級代理商的貯藏條件和運(yùn)輸過程符合要求。

8 小結(jié)與展望

近年來，隨著藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革的不斷深入，我國藥品和原輔包監(jiān)管方式已發(fā)生諸多變化，具體表現(xiàn)為：藥品上市許可人/藥品生產(chǎn)企業(yè)責(zé)任制不斷落實(shí)、藥品全生命周期監(jiān)管機(jī)制不斷健全，基于風(fēng)險(xiǎn)管理的科學(xué)監(jiān)管理念不斷深入，以上變化在動物來源藥用輔料的生產(chǎn)和質(zhì)量控制中同樣可以發(fā)揮積極的指導(dǎo)作用。

動物來源藥用輔料作為一類具有較高風(fēng)險(xiǎn)的藥用輔料，應(yīng)在輔料全生命周期中引入風(fēng)險(xiǎn)管理理念，于物料管理、生產(chǎn)過程、質(zhì)量控制、貯存運(yùn)輸、審查審計(jì)、輔料應(yīng)用等各個(gè)環(huán)節(jié)積極開展風(fēng)險(xiǎn)評估和風(fēng)險(xiǎn)防控。但也要清晰地認(rèn)識到，風(fēng)險(xiǎn)往往是相對的和復(fù)雜的，因此，風(fēng)險(xiǎn)評估應(yīng)綜合各方面因素進(jìn)行全面考量。

而對于動物來源藥用輔料的監(jiān)管，應(yīng)在不斷嚴(yán)格技術(shù)要求的同時(shí)，還應(yīng)科學(xué)制定監(jiān)管政策，加強(qiáng)引導(dǎo)，提高輔料生產(chǎn)企業(yè)的責(zé)任意識，將風(fēng)險(xiǎn)有效化解在產(chǎn)業(yè)鏈的源頭；同時(shí)，嚴(yán)格落實(shí)四個(gè)“最嚴(yán)”要求，用“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)”，有效降低風(fēng)險(xiǎn)，確保人民群眾生命健康安全。