陳 榮 ，李 怡,2，王 莉,2△

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，四川 成都 611731；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科,四川 成都 610072)

慢性腎臟病(chronic kidney disease ，CKD)給人類帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力。2012年，全球就有6.975億CKD病例，有120萬人死于慢性腎臟病，且近三分之一的 CKD患者生活在中國(guó)和印度[1]。2012年一項(xiàng)納入了5萬多人的多中心橫斷面調(diào)查，研究發(fā)現(xiàn)我國(guó)CKD總患病率高達(dá)10.8%，據(jù)此估算出我國(guó)大概有1.195億的CKD患者[2]。據(jù)調(diào)查顯示，大約有68%的CKD患者死于心腦血管疾病[3]。CKD患者心血管鈣化發(fā)生率約77%，而血管鈣化是CKD患者發(fā)生心血管事件的關(guān)鍵誘因之一。CKD患者血管鈣化的部位主要在血管的中膜，是一個(gè)受高度調(diào)控的由多個(gè)環(huán)節(jié)參與的主動(dòng)發(fā)生的過程。其主要特征是一個(gè)VSMCs向細(xì)胞外基質(zhì)分泌囊泡，磷酸鹽以囊泡為位點(diǎn)進(jìn)行主動(dòng)沉積的過程。血管鈣化起病隱匿，易被忽視，目前尚缺乏針對(duì)CKD血管鈣化早期的檢測(cè)手段，且血管鈣化一旦啟動(dòng)后，很難被逆轉(zhuǎn)。為提高血管鈣化的診療水平，本文擬從CKD血管鈣化的監(jiān)測(cè)指標(biāo)、檢測(cè)措施以及防治方法等方面重點(diǎn)綜述CKD血管鈣化的診療進(jìn)展。

1 血管鈣化的臨床篩查

1.1 生化指標(biāo)①血清鈣：在CKD患者中，血清鈣的異常表現(xiàn)為血清鈣增高或降低。CKD患者出現(xiàn)鈣代謝異常的主要危險(xiǎn)因素有：使用較高濃度的含鈣透析液，含鈣藥物的應(yīng)用，以及維生素D及其類似物的不合理使用，病理性骨轉(zhuǎn)化等[4]。血清鈣濃度的劇烈變化，可誘發(fā)心律失常，而血鈣的紊亂又可促進(jìn)血管鈣化。我國(guó)指南推薦CKD患者從G3a期開始監(jiān)測(cè)血清鈣水平[5]。②血清磷：高磷血癥是CKD患者發(fā)生血管鈣化很重要的誘因。有研究顯示在CKD3～5期的患者出現(xiàn)血磷增高的概率分別是22.7%、22%和47.6%[6]。CKD患者血清磷的增高，不但增加血管鈣化的風(fēng)險(xiǎn)，更與患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。血清磷的監(jiān)測(cè)對(duì)于預(yù)防血管鈣化具有十分重要的意義。③甲狀旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)：繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(secondary hyperparthyroidism,SHPT)是CKD患者尤其是終末期腎病(end-stage kidney disease，ESKD)患者常見的并發(fā)癥之一。我國(guó)的研究資料也表明隨著腎小球?yàn)V過率(GFR)的降低，PTH逐漸增高[6]。臨床調(diào)查顯示大概有60%的CKD患者當(dāng)腎小球?yàn)V過率(GFR)<60 ml/(min·1.73m2)時(shí)伴隨著PTH的增高[7]。PTH與血清鈣磷水平關(guān)系密切，對(duì)鈣磷及PTH的監(jiān)測(cè)有利于控制并改善CKD血管鈣化的條件。④堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)：血清ALP主要由骨骼和肝臟產(chǎn)生，臨床上常用它作為反映成骨和肝功情況的指標(biāo)。骨型堿性磷酸酶(b-ALP)由成骨細(xì)胞分泌，可特異性反映成骨細(xì)胞活性，因此可作為評(píng)估血管鈣化的指標(biāo)。但b-ALP的檢測(cè)價(jià)格較為昂貴，不建議作為常規(guī)監(jiān)測(cè)指標(biāo)。我國(guó)指南推薦將血清總堿性磷酸酶(t-ALP)作為慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常(CKD-MBD)的輔助監(jiān)測(cè)手段[5]。⑤血清1,25(OH)2D：1,25(OH)2D是維生素D在體內(nèi)的活性形式。CKD患者由于皮膚中維生素D合成受阻，易出現(xiàn)維生素D的減少甚至缺乏，有研究對(duì)825例持續(xù)性透析患者進(jìn)行了橫斷面分析，發(fā)現(xiàn)78%的患者缺乏維生素D,且維生素D缺乏而未治療的患者早期死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[8]。而維生素D影響鈣的吸收，與血管鈣化關(guān)系密切，因此對(duì)血清1,25(OH)2D的監(jiān)測(cè)具有重要意義。我國(guó)指南建議可將血清1,25(OH)2D作為評(píng)估體內(nèi)維生素D水平的指標(biāo)[5]。

1.2 影像學(xué)及其他篩查①X射線平片：X射線平片可以對(duì)患者腹部、盆腔、四肢等部位的血管進(jìn)行鈣化評(píng)估。一項(xiàng)研究對(duì)123例血液透析患者利用X射線平片對(duì)骨盆和雙手血管進(jìn)行鈣化評(píng)分，左右髂動(dòng)脈和雙手橈動(dòng)脈若有鈣化，則計(jì)1分，反之計(jì)為0分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)評(píng)分≥3分是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]。X射線平片對(duì)于血管鈣化的評(píng)估，簡(jiǎn)便易行，可進(jìn)行半定量分析，僅具有較少量的射線損害，改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)推薦利用腹部側(cè)位X射線平片代替計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)來評(píng)估血管鈣化。②CT：目前最常用的有多層螺旋CT(MSCT)和電子束CT(EBCT)。CT具有較高的敏感性和特異性，是評(píng)估血管鈣化的金標(biāo)準(zhǔn)。CT具有掃描速度快，成像時(shí)間短，受心臟運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生偽影的影響較小，可對(duì)心血管的鈣化進(jìn)行定量分析等特點(diǎn)。CT適用范圍廣，可用于檢測(cè)全身多個(gè)部位的血管鈣化情況，最常見的檢測(cè)部位如：冠狀動(dòng)脈、心臟瓣膜及胸腹主動(dòng)脈等。但CT檢測(cè)存在電離輻射，且價(jià)格偏昂貴，不建議作為常規(guī)方法來應(yīng)用。③超聲：血管超聲檢測(cè)具有操作簡(jiǎn)單、無射線損害、價(jià)格適中、可半定量等優(yōu)點(diǎn)，常被用來檢測(cè)血管鈣化。超聲適用范圍廣，可用來評(píng)估中心及外周動(dòng)靜脈血管鈣化的情況，還可測(cè)量血管各層的厚度。超聲心動(dòng)圖對(duì)二尖瓣環(huán)和主動(dòng)脈瓣的敏感性均為76%，總體準(zhǔn)確率為80%，但對(duì)二尖瓣葉微小鈣化的檢測(cè)敏感性較差，為22%[10]。超聲與X射線平片聯(lián)用可提高其敏感性和特異性，可發(fā)現(xiàn)大部分的血管鈣化。④動(dòng)脈脈搏波速度(arterial pulse wave velocity,PWV)：PWV的原理是鈣化后的血管順應(yīng)性下降，PWV也相應(yīng)增加。PWV具有安全、重復(fù)性好等特點(diǎn)，但其特異性和敏感性較差，且不能分辨鈣化的部位是血管內(nèi)膜還是血管中層。但有研究顯示主動(dòng)脈弓鈣化與主動(dòng)脈PWV增加之間存在顯著相關(guān)性，主動(dòng)脈PWV是冠心病的早期指標(biāo)，且主動(dòng)脈PWV是主動(dòng)脈鈣化存在的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[11]。⑤踝肱指數(shù)(ankle-Brachial Index，ABI)：ABI是指通過測(cè)量肱動(dòng)脈、踝動(dòng)脈的血壓，得到其收縮壓之比值即為ABI。正常人上肢動(dòng)脈和下肢動(dòng)脈收縮壓不等，ABI正常范圍為 0.9～1.3，<0.9提示可能存在下肢動(dòng)脈的病變，>1.3提示可能存在血管僵硬度的增加。ABI預(yù)測(cè)血管鈣化缺乏特異性，在預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化方面更有價(jià)值，ABI降低常作為動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志[12]。

2 防治措施

2.1 降低血磷濃度，維持正常血鈣CKD患者隨著病程進(jìn)展，幾乎難逃鈣磷代謝紊亂的厄運(yùn)，而高磷血癥是導(dǎo)致磷酸鹽在血管平滑肌細(xì)胞沉積的主要誘因。血磷的波動(dòng)受到飲食、透析以及晝夜節(jié)律的影響，因此控制血磷應(yīng)從飲食、透析、藥物降磷等方面入手。目前常用的降磷藥物主要包括兩類，即：含鈣的和不含鈣的磷結(jié)合劑。含鈣的磷結(jié)合劑在降磷的同時(shí)，有增高血鈣的風(fēng)險(xiǎn)。司維拉姆是一種不含鈣的磷結(jié)合劑，它在降低血磷的同時(shí)，不升高血鈣，并可降低低密度脂蛋白，能有效延緩血管鈣化進(jìn)展[4]。Toussaint 等通過試驗(yàn)證明在CKD患者中，用碳酸鑭治療96周，與安慰劑相比，主動(dòng)脈血管鈣化沒有任何差異，而且治療組與對(duì)照組之間的血清和尿液中骨和礦物質(zhì)代謝標(biāo)志物沒有顯著差異[13]。因此，目前對(duì)于碳酸鑭改善血管鈣化的 治療療效尚有爭(zhēng)議。

2.2 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥①鈣敏感受體激動(dòng)劑：擬鈣劑可增加甲狀旁腺對(duì)鈣的敏感性，從而通過反饋機(jī)制降PTH水平，同時(shí)降低血清中鈣和磷酸鹽的水平。大量實(shí)驗(yàn)研究表明,鈣敏感受體激動(dòng)劑可消除由SHPT引起的動(dòng)脈鈣化，甚至可能使鈣化消退[14]。西那卡塞是現(xiàn)階段臨床上可用的擬鈣劑，而且西那卡塞在降低PTH方面的安全性和有效性已得到了證實(shí)。②維生素D及其類似物：CKD患者由于體內(nèi)硫酸吲哚酚等尿毒癥毒素的積累可影響皮膚合成維生素D,因此CKD患者常常會(huì)出現(xiàn)維生素D的減少甚至缺乏。維生素D可降低體內(nèi)PTH的水平，維持正常的鈣和磷平衡。有研究顯示使用骨化三醇和帕立骨化醇可降低CKD小鼠的血管鈣化[15]。但維生素D的使用可能誘發(fā)高鈣血癥，目前補(bǔ)充維生素D對(duì)減緩心血管鈣化進(jìn)展是否有益的證據(jù)仍然不足。③甲狀旁腺切除術(shù)(PTX)：經(jīng)藥物治療無法控制的嚴(yán)重的SHPT可導(dǎo)致比較嚴(yán)重CKD-MBD。而PTX可快速降低患者血清PTH,有效控制SHPT。有研究證實(shí)PTX可減輕SHPT患者的血管鈣化程度[16]。我國(guó)指南推薦的PTX指征為：藥物治療無效的持續(xù)高磷、高鈣血癥的SHPT患者；影像學(xué)提示甲狀旁腺直徑>1 cm者等[5]。④甲狀旁腺介入治療：現(xiàn)在主要采用熱消融術(shù)。其原理是利用微波或射頻消融技術(shù)使組織內(nèi)的水分子發(fā)生高速震蕩，產(chǎn)生大量的熱量，使甲狀旁腺組織凝固性壞死，從而降低患者體內(nèi)PTH。介入療法可使患者術(shù)后較快恢復(fù)，適合于因各種原因不能耐受手術(shù)和麻醉的患者，但其遠(yuǎn)期療效還有待評(píng)估。

2.3 鎂和鋅鎂是一種微量營(yíng)養(yǎng)元素，被認(rèn)為是一種天然的鈣拮抗劑。鎂抗血管鈣化的機(jī)制多且復(fù)雜，一方面，鎂可通過拮抗鈣通道抑制鈣進(jìn)入細(xì)胞，并抑制離子鈣/磷向磷灰石的轉(zhuǎn)化；另一方面，鎂可通過增加鈣化拮抗因子基質(zhì)Gla蛋白(MGP)和骨形態(tài)發(fā)生蛋白7(BMP-7)的表達(dá)而阻止血管鈣化。近年來，研究發(fā)現(xiàn)CKD患者血清鎂與血管鈣化呈負(fù)相關(guān)，體外研究也證實(shí)了鎂對(duì)血管鈣化有抑制作用。一項(xiàng)為期2年的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)氧化鎂能有效減緩CKD患者血管鈣化的進(jìn)展[17]。硫酸鋅可以改善尿毒癥毒素對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的骨誘導(dǎo)作用，有研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)鋅可通過抑制NF-κb信號(hào)通路顯著抑制CKD小鼠模型的血管鈣化[18]。補(bǔ)鋅或?qū)⒊蔀橐环N治療血管鈣化的新療法。

2.4 雙磷酸鹽(Bishosphonates,BPs)BPs也稱為焦磷酸類似物，可通過抑制破骨細(xì)胞活性而發(fā)揮抗骨質(zhì)吸收的作用，有研究者通過試驗(yàn)證明依替膦酸鹽減少了5/6腎切除術(shù)誘導(dǎo)的CKD大鼠的主動(dòng)脈鈣化，以及CKD患者的主動(dòng)脈鈣化[19]。有系統(tǒng)回顧表明，依替膦酸鹽可顯著減輕持續(xù)性透析患者的血管鈣化，但其他BPs，如阿侖膦酸鹽、伊班磷酸鹽卻不能減少CKD患者的血管鈣化[20]。也有臨床試驗(yàn)表明阿侖磷酸鹽對(duì)CKD患者的血管鈣化并無影響。這些結(jié)果表明雙膦酸鹽對(duì)血管鈣化的影響可能與BPs的類型、氮含量、劑量和給藥途徑有關(guān)。

2.5 硫代硫酸鈉硫代硫酸鈉具有還原性，它能與鈣離子形成水溶性的絡(luò)合物。有研究者用硫代硫酸鈉處理CKD大鼠，發(fā)現(xiàn)其尿鈣排泄增加，主動(dòng)脈、心臟和腎組織的鈣含量顯著降低，心血管鈣化程度也顯著減輕[21]。但是目前使用硫代硫酸鈉的作用模式和最佳給藥途徑還是未知的。

2.6 維生素K維生素K有維生素K1(葉狀醌)和維生素K2(甲萘醌) 兩種不同的亞型。維生素K1主要存在于在肝臟中，作為凝血因子羧化的輔助因子，而維生素K2則存在于肝外組織和血管系統(tǒng)?；|(zhì)Gla蛋白(MGP)是一種可以抑制血管鈣化的因子，但MGP需要羧化后才具有活性，而維生素K是其羧化的輔助因子，當(dāng)維生素K缺乏時(shí)會(huì)導(dǎo)致羧化的MGP減少[22]。由此推測(cè)，補(bǔ)充維生素K可能是預(yù)防或逆轉(zhuǎn)血管鈣化的療法。但是在一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，維生素K2治療并沒有改善血管鈣化進(jìn)展[23]。因此，維生素K與血管鈣化的關(guān)系仍需進(jìn)一步探究。

2.7 血管內(nèi)碎石術(shù)(Intravascular lithotripsy ，IVL)IVL是通過聲壓波改變鈣離子，增強(qiáng)血管順應(yīng)性，治療鈣化性冠狀動(dòng)脈疾病，其原理類似于利用超聲波對(duì)腎結(jié)石進(jìn)行體外碎石術(shù)。一項(xiàng)多中心研究證實(shí)了冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)碎石術(shù)(IVL)作為嚴(yán)重鈣化的冠狀動(dòng)脈病變支架植入術(shù)前治療的安全性和有效性[24]。但I(xiàn)VL目前多用于冠狀動(dòng)脈鈣化患者支架植入前的治療，尚未見IVL用于治療其他部位血管鈣化的報(bào)道。

2.8 其他葛根素、羅格列酮、他汀類藥物、SNF472、NF-κB抑制劑、蝦青素等。葛根素是一種具有抗炎活性的黃酮類化合物，可抑制小鼠血管平滑肌細(xì)胞鈣化，還可抑制CKD大鼠的血管鈣化[25]。羅格列酮是一種高效的過氧化酶體增殖激活受體γ(PPAR-γ)激動(dòng)劑，有研究表明，羅格列酮可減少5/6腎切除小鼠的血管鈣化[26]。有研究者發(fā)現(xiàn)用阿托伐他汀處理VSMC和CKD大鼠模型,引起自噬并抑制VSMC和血管的鈣化[27]。肌醇六磷酸六鈉鹽(SNF472)可結(jié)合到羥基磷灰石晶體的生長(zhǎng)位點(diǎn)干擾鈣化的形成，Raggi等進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，比較了接受血液透析的ESKD患者在接受標(biāo)準(zhǔn)治療的同時(shí)，接受SNF472或安慰劑治療52周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SNF472顯著降低了ESKD透析患者冠狀動(dòng)脈(CAC)和主動(dòng)脈瓣的鈣化進(jìn)展[28]。NF-κB抑制劑坦普爾(Tempol)和雷公藤內(nèi)酯可減少CKD小鼠和大鼠的血管鈣化[29]。蝦青素是一種天然的具有抗氧化活性的小分子化合物，已有人證實(shí)了蝦青素在體外細(xì)胞通過下調(diào)SOD2的表達(dá)抑制血管平滑肌細(xì)胞的鈣化[30]。

3 總結(jié)

在CKD患者人群中，血管鈣化已成為一個(gè)比較普遍的現(xiàn)象，但目前尚缺乏早期的檢測(cè)方法，且一旦鈣化啟動(dòng)后，很難逆轉(zhuǎn)，即便是經(jīng)過腎移植后，患者的鈣化仍在持續(xù)進(jìn)展。血管鈣化的防治重點(diǎn)在于早期監(jiān)測(cè)，早期預(yù)防，糾正鈣磷代謝紊亂，控制SHPT等。維生素D和維生素K與鈣化機(jī)制的調(diào)節(jié)有關(guān)，CKD患者可能需要補(bǔ)充這兩種維生素，但具體的劑量及用藥方案目前還缺乏有效的臨床研究證據(jù)。目前有很多抗鈣化治療潛力的藥物如：硫代硫酸鈉、雙磷酸鹽、羅格列酮、他汀類藥物、SNF472等，它們通過各種分子機(jī)制干預(yù)血管鈣化，未來有可能成為新療法應(yīng)用于臨床。而葛根素、坦普爾、雷公藤內(nèi)酯、蝦青素均有抗炎作用，通過炎癥通路阻止血管鈣化，希望在未來能發(fā)現(xiàn)更多更強(qiáng)的炎癥抑制劑可以治療血管鈣化。本文從CKD血管鈣化的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，診斷方法，及防治措施等方面綜述了CKD血管鈣化的診療進(jìn)展,以期能提高人們對(duì)血管鈣化的重視及認(rèn)識(shí)，為血管鈣化的防治提供新的思路。