馬成彬，朱 鵬，沈康樑，夏愛寶

（1.杭州捷爾思阻燃化工有限公司，浙江 杭州 311112；2.浙江普洛家園藥業(yè)有限公司，浙江 東陽 322118；3.浙江工業(yè)大學(xué) 催化加氫研究中心，浙江 杭州 310014）

苯酚及其衍生物是一類非常重要的有機(jī)合成中間體，是重要的有機(jī)化工原料，該類化合物廣泛應(yīng)用于制造醫(yī)藥、農(nóng)藥、生物活性化合物和合成高分子材料[1-2]。苯酚及其衍生物合成方法眾多，如經(jīng)典的芳環(huán)上親核[3-4]、親電[5]取代反應(yīng)和新近發(fā)展的環(huán)己酮及其衍生物氧化芳構(gòu)化反應(yīng)[6-7]等。其中環(huán)己酮及其衍生物的氧化芳構(gòu)化反應(yīng)由于優(yōu)異的底物普適性而得到廣泛關(guān)注，金屬[8-9]和非金屬[10]在催化氧化芳構(gòu)化反應(yīng)中均表現(xiàn)出良好的催化效果。由于金屬催化氧化芳構(gòu)化反應(yīng)中存在重金屬殘留問題[10]，非金屬催化引起了化學(xué)工作者廣泛興趣?；贛ichael 產(chǎn)物氧化芳構(gòu)化制備苯酚的研究，發(fā)現(xiàn)CuBr2能很好地催化環(huán)己酮衍生物的芳構(gòu)化反應(yīng)，取得了良好的催化效果[11-12]。機(jī)理研究發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)過程均涉及溴化和脫溴化氫過程，受此啟發(fā)，本文進(jìn)一步探索碘在催化Michael 產(chǎn)物氧化芳構(gòu)化反應(yīng)合成系列γ-硝基酚類化合物中的可能性。

以環(huán)己酮及其衍生物、硝基烯烴類化合物為起始原料，對合成路線進(jìn)行探索和優(yōu)化，經(jīng)Michael 加成和芳構(gòu)化共二步反應(yīng)合成終產(chǎn)物γ-硝基酚（4）。之后，又對不同取代基的酮和硝基烯烴進(jìn)行普適性探索。本研究合成路線操作簡單，無需苛刻的反應(yīng)條件，為γ-硝基酚的有機(jī)合成提供一種方便可行的方法。手性γ-硝基酚合成示意圖見Scheme 1。

Scheme 1 手性γ-硝基酚合成示意圖

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Yamazen YFLC.AI.580 中低壓快速制備液相色譜，200～300 目硅膠柱，洗脫溶劑為商品化的化學(xué)純?nèi)軇?；Agilent 6890N/5973 GC-MS 氣質(zhì)聯(lián)用儀，HP-5MS 色譜柱；GC-1102 氣相色譜分析儀，F(xiàn)ID 檢測器，OV1701 石英毛細(xì)管色譜柱(30 m×0.25 mm，0.33 μm)，浙江大學(xué)N2000 雙通道色譜工作站；Bruker Advance III 500 MHz 核磁共振波譜儀(CDCl3為溶劑，TMS 為內(nèi)標(biāo))。

研究使用的試劑均為商品化的化學(xué)純試劑，部分從阿拉丁、百靈威試劑公司購買。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 γ-硝基酮（3）的制備

在10 mL 反應(yīng)管中，將環(huán)己酮1 (1.2 mmol)、硝基烯烴2 (0.6 mmol，0.0894 g)、D、L-脯氨醇（20 mol%）、苯甲酸（20 mol%）溶于1.0 mL 異丙醚中，在25 ℃下磁子攪拌，12 h 后加入2 mL 水，用乙醚萃?。? mL×3），用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品經(jīng)柱分離得產(chǎn)物3（V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=80:20）。

1.2.2 γ-硝基酚（4）的制備

在10 mL 反應(yīng)管中，將3（0.5 mmol）、碘（0.25 mmol）、對甲苯磺酸（2.5 mmol）、二甲亞砜（1.0 mmol）溶于1 mL 二氧六環(huán)，氧氣封管，在100 ℃下磁子攪拌，TLC 檢測（12 h）。反應(yīng)完成后，加入2 mL 水，用二氯甲烷萃取（1 mL×3），加無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。粗產(chǎn)品經(jīng)柱分離得產(chǎn)物4（V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=80:20）。

2 結(jié)果與討論

2.1 氧化劑、催化劑用量、反應(yīng)溶劑和添加劑對產(chǎn)物4 收率影響

參照碘媒介催化脫氫芳構(gòu)化文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)相關(guān)反應(yīng)類型及機(jī)理差異性很大，為了探索合適的碘催化芳構(gòu)化條件，進(jìn)行了各種條件（催化劑用量、溶劑、氧化劑、添加劑）篩選，結(jié)果見表1。

表1 不同物料比對產(chǎn)物4a 收率的影響

在100 ℃下，首先對氧化劑進(jìn)行篩選，結(jié)果如表1 中編號1～4 所示。氧氣和DMSO 的共同作用可以使產(chǎn)物4a 獲得78%的分離收率。當(dāng)催化劑碘的量為0.5 mmol 時，芳構(gòu)化產(chǎn)物4a 收率沒有提高多少，降低碘單質(zhì)的用量對芳構(gòu)化反應(yīng)影響很大（表1，編號3，5～6 所示）；不同溶劑對反應(yīng)影響很大，除了硝基甲烷、乙腈、NMP 和甲苯能獲得23%～61%收率外，DMSO 和DMF 只獲得微量的脫氫芳構(gòu)化產(chǎn)物（表1，編號3，8～13 所示）；隨后，對酸堿添加劑進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)：當(dāng)不加入有機(jī)酸，只能獲得30%收率的4a，當(dāng)添加有機(jī)或無機(jī)堿時，只檢測到微量的芳構(gòu)化產(chǎn)物。

2.2 溫度對產(chǎn)物4a 收率的影響

在確定反應(yīng)的氧化劑、催化劑用量、反應(yīng)溶劑和酸添加劑后，對反應(yīng)溫度進(jìn)行適當(dāng)?shù)目疾欤ū?）。統(tǒng)一反應(yīng)時間為12 h，當(dāng)反應(yīng)溫度為100 ℃，化合物4a 的收率最高達(dá)到78%。

表2 溫度對產(chǎn)物4a 收率的影響

2.3 含不同取代基γ-硝基酚（4）的合成

在確定反應(yīng)最佳條件后，進(jìn)一步考察了該催化體系反應(yīng)底物的普適性，如表3 所示。首先，考察4-甲基環(huán)己酮與不同取代基的硝基烯烴Michael 加成產(chǎn)物的脫氫芳構(gòu)化反應(yīng)。通過實(shí)驗(yàn)可以看出，當(dāng)硝基烯烴上的苯環(huán)有供電子基取代的底物時，反應(yīng)產(chǎn)物（4b～4d）最高可以得到73%的分離收率。同樣，該催化體系對吸電子取代的底物（4e～4i）或者帶有雜環(huán)的硝基烯烴底物時，最高也能達(dá)到76%的分離收率。此外，對環(huán)己酮對位取代基為H 和乙基進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)收率保持較好(69%)。這也證明了該催化體系的穩(wěn)定性較好。

表3 含不同取代基γ-硝基酚（4）的合成

產(chǎn)物4 表征如下（產(chǎn)率見表3）：

固體;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.39～7.30(m,4H),6.99～6.84 (m,2H),6.65 (d,J=8.1 Hz,1H),5.23～5.17 (m,1H),5.13 (dd,J=12.9,7.4 Hz,2H),5.02 (dd,J=12.8,8.6 Hz,1H),2.25 (s,3H)。

市政管網(wǎng)中的固體物質(zhì)，一部分隨水流進(jìn)入污水處理廠進(jìn)行集中預(yù)處理，另一部分通過管（渠）清淤的方式被清理出來[4]。在歐洲許多國家，市政管（渠）清淤物若不經(jīng)過預(yù)處理就不允許進(jìn)行填埋處置。清理出來的淤積物質(zhì)理論上也可以運(yùn)往市政污水處理廠進(jìn)行集中處理，但實(shí)際上許多污水處理廠內(nèi)并沒有條件進(jìn)行通溝污泥的協(xié)同處理。因此，可選擇合適處理工藝，單獨(dú)建造通溝污泥處理站對其進(jìn)行專門處理。

淡黃色液體;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.25 (s,1H),7.21 (dd,J=7.7,1.6 Hz,1H),7.00～6.89 (m,4H),6.73 (d,J=7.9 Hz,1H),5.67 (s,1H),5.49 (t,J=8.0 Hz,1H),5.08 (dd,J=8.1,3.8 Hz,2H),3.93 (s,3H),2.26 (s,3H)。

淡黃色液體;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.29～7.20 (m,2H),6.95～6.84 (m,4H),6.64 (d,J=8.1 Hz,1H),5.35 (s,1H),5.16～5.06 (m,2H),4.97(dd,J=12.0,8.3 Hz,1H),3.80(s,3H),2.25(s,3H)。

淡黃色液體;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.20 (d,J=8.1 Hz,2H),7.15 (d,J=8.0 Hz,2H),6.93 (dd,J=14.8,6.7 Hz,2H),6.65 (d,J=8.1 Hz,1H),5.17～5.07 (m,2H),4.99 (dd,J=12.2,8.2 Hz,1H),4.85 (s,1H),2.33 (s,3H),2.25 (s,3H)。

淡黃色液體;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.34～7.28 (m,2H),7.07～6.98 (m,2H),6.95 (dd,J=8.1,1.7 Hz,1H),6.87 (d,J=1.7 Hz,1H),6.66(d,J=8.1 Hz,1H),5.19～5.13 (m,1H),5.10 (dd,J=12.8,7.2 Hz,1H),4.99 (dd,J=12.8,9.0 Hz,1H),4.88 (s,1H),2.25 (s,3H)。

淡黃色液體;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.45～7.40 (m,1H),7.35 (dd,J=7.5,1.9 Hz,1H),7.27～7.21 (m,2H),6.96 (dd,J=8.1,1.7 Hz,1H),6.84 (d,J=1.7 Hz,1H),6.68 (d,J=8.1 Hz,1H),5.65 (t,J=8.1 Hz,1H),5.09 (dd,J=13.5,8.0 Hz,1H),5.03～4.95 (m,2H),2.23 (s,3H)。

淡黃色液體;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.45 (s,1H),7.32～7.26 (m,2H),7.23～7.17 (m,1H),6.95 (dd,J=8.1,1.7 Hz,1H),6.86 (s,1H),6.64(d,J=8.1 Hz,1H),5.27 (s,1H),5.18～5.05 (m,2H),5.00 (dd,J=12.8,9.1 Hz,1H),2.25 (s,3H)。

淡黃色液體;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.50～7.41 (m,1H),7.33～7.29 (m,1H),7.28～7.26(m,1H),7.22～7.18 (m,1H),6.95 (dd,J=8.1,1.7 Hz,1H),6.86 (s,1H),6.66 (d,J=8.1 Hz,1H),5.19～5.05 (m,2H),4.99 (dd,J=12.8,8.9 Hz,2H),2.25 (s,3H)。

淡黃色液體;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.85～7.80 (m,3H),7.77 (s,1H),7.54～7.44 (m,2H),7.42 (dd,J=8.6,1.8 Hz,1H),6.93 (s,2H),6.67(d,J=8.1 Hz,1H),5.40～5.33 (m,1H),5.17 (dd,J=14.5,8.0 Hz,2H),4.95 (s,1H),2.24 (s,3H)。

淡黃色液體;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.23 (dd,J=5.0,1.3 Hz,1H),7.00～6.94 (m,4H),6.68 (d,J=7.9 Hz,1H),5.42 (t,J=7.9 Hz,1H),5.10 (dd,J=12.9,7.3 Hz,1H),5.07～4.98 (m,2H),2.26 (s,3H)。

淡黃色液體;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.48～7.44 (m,2H),7.23～7.14 (m,3H),7.08 (dd,J=7.7,1.4 Hz,1H),6.92 (td,J=7.5,0.8 Hz,1H),6.76 (dd,J=8.1,0.8 Hz,1H),5.19 (dd,J=8.9,7.2 Hz,1H),5.10 (dd,J=13.0,7.0 Hz,2H),4.99(dd,J=13.0,9.0 Hz,1H)。

淡黃色液體;1H NMR (500 MHz,CDCl3) δ 7.43～7.30 (m,5H),7.03～6.86 (m,2H),6.68 (d,J=8.1 Hz,1H),5.22～5.16 (m,1H),5.13 (dd,J=12.7,7.3 Hz,1H),5.03 (dd,J=12.8,8.6 Hz,1H),4.85(s,1H),2.55 (q,J=7.6 Hz,2H),1.18 (t,J=7.6 Hz,3H)。

3 結(jié)論

本文通過對反應(yīng)氧化劑、催化劑、反應(yīng)溶劑、添加劑以及反應(yīng)溫度的優(yōu)化篩選，得到最佳反應(yīng)條件，建立了I2/DMSO/O2/H+碘催化氧化芳構(gòu)化體系，Michael 加成產(chǎn)物γ-硝基酮經(jīng)氧化芳構(gòu)化反應(yīng)合成了系列γ-硝基酚，取得了良好的收率（62%～78%），反應(yīng)具有起始原料易得、操作容易和底物普適性廣等優(yōu)點(diǎn)。