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        原發(fā)性灼口綜合征的研究進(jìn)展

        2022-12-06 01:05:19李瑩李清王璇周利君談智
        實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志 2022年19期
        關(guān)鍵詞:唾液神經(jīng)病受體

        李瑩 李清 王璇 周利君 談智

        1中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院生理教研室及中山大學(xué)疼痛研究中心(廣州 510080);2廣東省第二人民醫(yī)院口腔科(廣州 510310);3深圳市羅湖區(qū)婦幼保健院口腔科(廣東深圳 518019)

        灼口綜合征(burning mouth syndrome,BMS)是指發(fā)生在口腔黏膜,以燒灼樣疼痛為主要表現(xiàn)的一組疾病。依照發(fā)病原因是否可知,BMS可分為原發(fā)性(特發(fā)性)和繼發(fā)性兩大類。2021年國際頭痛學(xué)會將原發(fā)性BMS定義為一種口腔內(nèi)灼燒或感覺異常,每天發(fā)作2 h以上,持續(xù)3個(gè)月以上,且無特異性病因和臨床病變的特發(fā)性疼痛,又稱“舌痛”[1]。該病以舌部為主要發(fā)病部位,也可發(fā)生在唇、腭、頰等部位;疼痛可伴有口干、味覺障礙等癥狀。BMS在普通人群中患病率較低,但隨著年齡增長而增加,且中年女性多見[2]。其臨床診斷是基于典型臨床癥狀做出的排除性診斷;治療也皆以對癥為主,如局部阻斷鎮(zhèn)痛、抗精神病相關(guān)的藥物和心理治療以及微量元素補(bǔ)充等。因而,BMS的診斷和治療已成為口腔科最復(fù)雜的難題之一。本綜述擬從近年的臨床研究中系統(tǒng)梳理出BMS的命名歸類演變,再綜合病理變化,結(jié)合問卷調(diào)查、影像學(xué)及血液唾液等多種檢測結(jié)果,揭示原發(fā)性BMS的可能發(fā)病機(jī)制及其治療,以便更好地理解和管理BMS。

        1 BMS命名及其歸類

        早期研究顯示BMS主要涉及外周到中樞的神經(jīng)通路病變,故一直被認(rèn)為是一種神經(jīng)病理性疼痛[3]。2019年世界衛(wèi)生組織發(fā)布的國際疾病分類第11版中,基于發(fā)病原因尚無法確定,原發(fā)性BMS被歸于慢性疼痛中新增加的第一大類慢性原發(fā)性疼痛[4]。近年,慢性疼痛被劃分為傷害性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛和可塑性疼痛三類,其中可塑性疼痛是由組織或神經(jīng)系統(tǒng)沒有損傷而引起的神經(jīng)系統(tǒng)敏化所致。有學(xué)者認(rèn)為BMS即符合第三類可塑性疼痛[2]。盡管BMS的歸類有一定的爭議,但新近兩篇國際德爾菲研究在BMS命名及研究診斷標(biāo)準(zhǔn)指南達(dá)成一定共識[5-6]:(1)將BMS更名為灼口?。╞urning mouth disorder,BMD);(2)從診斷標(biāo)準(zhǔn)中去除顯著的情緒困擾和功能障礙;(3)在診斷中增加局部和全身原因的清單。

        中華口腔醫(yī)學(xué)會于2019年12月31日制定并發(fā)布了《灼口綜合征臨床診療循證指南》[7]。該指南繼續(xù)沿用“灼口綜合征(BMS)”,并遵從2018年國際頭痛協(xié)會發(fā)布的第三版頭痛國際分類[8]中基于典型臨床癥狀以及排除性的BMS診斷標(biāo)準(zhǔn),并制定了26條推薦意見。這是我國首個(gè)BMS臨床指南,為規(guī)范該病的診療及其研究提供了行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),意義深遠(yuǎn)。

        2 病理機(jī)制

        盡管BMS的病因不清,但臨床的病理機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),BMS除了存在潛在口腔局部及痛覺神經(jīng)通路的神經(jīng)病變外,相當(dāng)一部分患者存在抑郁焦慮情緒心理障礙。此外,近年來受新型冠狀病毒(COVID?19)影響的患者出現(xiàn)舌痛的患病率較高[9],也間接提示機(jī)體免疫力下降或是BMS發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。

        2.1 神經(jīng)病變神經(jīng)生理學(xué)、心理物理、神經(jīng)病理學(xué)和功能影像學(xué)的研究表明,BMS存在外周及中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同層次的神經(jīng)病理性疼痛病變基礎(chǔ)[3],尤其兩者的功能連接存在障礙[10]。具體如下:(1)口腔黏膜外周小直徑纖維病變(C纖維與Aδ味覺傳入)神經(jīng)病變(定量感覺試驗(yàn)、電味覺測量、上皮神經(jīng)纖維密度);(2)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)抑制減弱的跡象(腦干反射記錄、定量感覺試驗(yàn)、神經(jīng)遞質(zhì)正電子發(fā)射斷層掃描);(3)三叉神經(jīng)系統(tǒng)病變(瞬目反射記錄、三叉神經(jīng)造影、誘發(fā)電位)。

        2.1.1 外周纖維小神經(jīng)病變臨床局部活檢顯示BMS患者舌粘膜最顯著的特征是上皮神經(jīng)纖維密度明顯低于對照組,且與癥狀持續(xù)時(shí)間呈相關(guān)性。上皮和乳頭下神經(jīng)纖維呈彌漫性形態(tài)改變,反映軸突變性[11],且與BMS患者舌部冷熱感覺異常、痛覺過敏以及定量感官測試中感覺閾值增加一致。至此,BMS被認(rèn)為是三叉神經(jīng)小纖維感覺神經(jīng)病變,舌部的淺表活檢可以幫助評估診斷。此外,BRAUD等[12]研究發(fā)現(xiàn)BMS患者菌狀乳頭和葉狀乳頭區(qū)域味蕾的味覺敏感性受損,電味覺閾值升高,并與痛行為學(xué)視覺模擬量表評分相關(guān)。這解釋了患者出現(xiàn)味覺障礙的原因,提示BMS中味覺/傷害性感覺存在相互作用。重要的是,BMS患者單純小纖維神經(jīng)病變的征象意味著其可治愈的可能。

        2.1.2 TRPV1、P2X3及其與雌激素的關(guān)系瞬時(shí)感受器電位辣椒素受體1(transient receptor poten?tial vanniloid receptor 1,TRPV1)作為各種刺激的整合器在疼痛、瘙癢及皮膚神經(jīng)源性炎癥中發(fā)揮重要作用。YILMAZ等[13]發(fā)現(xiàn)BMS患者上皮的神經(jīng)纖維較少,但TRPV1和神經(jīng)生長因子陽性纖維卻顯著增加。這與臨床植物制劑辣椒素凝膠的局部應(yīng)用以及辣椒素沖洗劑對BMS的疼痛癥狀有緩解作用[14]相一致。嘌呤受體P2X3作為一種三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)門控離子通道型受體,主要表達(dá)于痛覺神經(jīng)元中。該受體表達(dá)上調(diào)或活性增強(qiáng)時(shí)疼痛加重,而下降或脫敏時(shí)疼痛會相應(yīng)減輕[15]。BENENG等[16]首次報(bào)道了BMS患者舌粘膜中P2X3陽性纖維顯著增加,推測其可能是調(diào)節(jié)傷害感受信號的關(guān)鍵。

        BMS在絕經(jīng)后婦女中最常見,提示BMS是在神經(jīng)保護(hù)性激素減少和壓力激素水平增加情況下,由神經(jīng)毒性因素引起的神經(jīng)系統(tǒng)損傷所致。雌激素受體廣泛分布在神經(jīng)系統(tǒng)中,是影響感覺和調(diào)控疼痛的最重要激素之一。更年期雌激素濃度的降低會導(dǎo)致口腔粘膜上皮萎縮變薄、唾液分泌降低以及口腔不適[17],這些癥狀也與BMS患者口腔黏膜TRPV1和P2X3表達(dá)增高有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)雌激素替代療法通過下調(diào)神經(jīng)生長因子和TRPV1激活的通路以及抑制P2X3和ATP信號通路而緩解疼痛[18]。綜上所述,雌激素水平降低是BMS發(fā)病的重要因素,可解釋性別驅(qū)動的疼痛感知差異;雌激素替代療法以及靶向TRPV1、P2X3可用于治療BMS。

        2.1.3 γ?氨基丁酸A型受體γ?氨基丁酸(γ?ami?nobutyric acid,GABA)是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì),可調(diào)控神經(jīng)元興奮性。GABA受體參與疼痛信號的處理,是治療慢性疼痛的重要靶點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)雌性大鼠絕大多數(shù)舌神經(jīng)纖維表達(dá)γ?氨基丁酸A型受體(GABA A)[19]。因此,外周局部或全身聯(lián)合應(yīng)用GABA A激動劑苯二氮卓類藥物(如氯硝西泮)通過增強(qiáng)GABA A介導(dǎo)的神經(jīng)抑制而減輕BMS的疼痛[14],是控制BMS的有效工具。此外,抗驚厥抗癲癇藥加巴噴丁對BMS有較好的緩解作用也與其“GABA類似物”特性相關(guān)[14]。但BMS中是否存在GABA受體陽性神經(jīng)纖維的受損及其介導(dǎo)燒灼痛的原因都有待進(jìn)一步研究。

        2.1.4 青蒿琥酯青蒿琥酯(artemin,ARTN)是一種與痛覺密切相關(guān)的膠質(zhì)細(xì)胞源神經(jīng)營養(yǎng)因子(glial cell derived neurotrophie factor,GDNF)家族的配體。研究[20]發(fā)現(xiàn)ARTN mRNA在BMS患者舌部黏膜中升高;并在2,4,6?三硝基苯磺酸涂抹小鼠舌背誘導(dǎo)的首個(gè)BMS動物模型舌部表達(dá)上調(diào);還揭示ARTN是通過其受體GDNF家族受體α3(GDNF family receptor alpha3,GFRα3)介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)增加TRPV1敏感性,從而促進(jìn)傷害性信息的傳遞。這可能是GFRα3/TRPV1和ARTN反應(yīng)纖維參與BMS病理的潛在機(jī)制[21]。上述研究為BMS的治療提供了ARTN?GFRα3信號靶點(diǎn)。盡管2,4,6?三硝基苯磺酸誘導(dǎo)的BMS模型有待進(jìn)一步驗(yàn)證,但卻為其后續(xù)臨床前研究邁出了一大步,也為創(chuàng)建其他動物模型提供了參考。

        2.2 腦結(jié)構(gòu)與功能變化不少神經(jīng)影像學(xué)方法也被用來探查BMS患者腦內(nèi)病變情況。早期通過神經(jīng)遞質(zhì)正電子發(fā)射斷層掃描發(fā)現(xiàn),BMS患者的基底節(jié)紋狀體多巴胺能系統(tǒng)功能減退,表明多巴胺能自上而下抑制不足是神經(jīng)性口面部疼痛的主要觸發(fā)因素[22]。低劑量的抗精神病藥阿立哌唑可能通過維持基底神經(jīng)節(jié)多巴胺受體穩(wěn)定來改善BMS癥狀[23]。功能磁共振成像(functional magnetic res?onance imaging,fMRI)的結(jié)果發(fā)現(xiàn),BMS患者腦內(nèi)與抑郁和焦慮相關(guān)的海馬和內(nèi)側(cè)前額葉皮層的神經(jīng)活動均增加,功能連接模式發(fā)生改變[24];與疼痛關(guān)聯(lián)的腦區(qū)也出現(xiàn)了灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變[25]。大樣本fMRI掃描結(jié)果顯示伴隨情緒障礙的BMS患者雙側(cè)腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層灰質(zhì)體積較低,但該區(qū)域與雙側(cè)杏仁核之間的功能連接性增加,并與患者BMS病情持續(xù)時(shí)間相關(guān)[26]。以上結(jié)果表明,BMS患者的腦內(nèi)出現(xiàn)的調(diào)節(jié)抑郁和焦慮的區(qū)域神經(jīng)活動增加的現(xiàn)象與其他慢性疼痛患者相類似;fMRI可作為檢測BMS中樞神經(jīng)病變的有效工具。

        2.3 三叉神經(jīng)系統(tǒng)病變通過神經(jīng)生理檢查、熱定量感覺試驗(yàn)、瞬目反射試驗(yàn)和感覺神經(jīng)造影等方法發(fā)現(xiàn)BMS患者存在不同程度的下牙槽神經(jīng)、舌神經(jīng)的感覺缺損和神經(jīng)性疼痛以及瞬目反射異常等現(xiàn)象以及腦干回路損傷,表示BMS存在三叉神經(jīng)系統(tǒng)病變。這表明BMS還包括亞臨床的舌神經(jīng)、下頜神經(jīng)或整個(gè)三叉神經(jīng)的病變,但臨床上難以與外周型及中樞型病變區(qū)分。同時(shí),BMS患者常伴有味覺喪失也提示鼓索神經(jīng)功能減退或喪失,進(jìn)而對三叉神經(jīng)抑制作用減弱,導(dǎo)致三叉神經(jīng)痛覺敏感[27]。據(jù)此,神經(jīng)生理測試以及定量感覺試驗(yàn)對診斷原發(fā)性BMS以及研究其病理生理特征意義重大,可廣泛運(yùn)用到臨床診斷和預(yù)后評估。

        3 情緒與心理因素

        除神經(jīng)源性因素外,BMS的發(fā)病還存在心理源性因素[2]??山Y(jié)合多種問卷調(diào)查去反饋情緒與心理因素的情況,以便正確地辨別診斷及分類。

        3.1 問卷調(diào)查BRAUD等[28]采用神經(jīng)病理性疼痛評估量表(douleur neuropathien 4 Questions,DN4)問卷作為BMS的篩查工具,并證實(shí)BMS是一種神經(jīng)病變的觀點(diǎn)。該結(jié)果被后續(xù)研究結(jié)合采用PainDETECT疼痛量表進(jìn)一步證實(shí)[29]。SEVRAIN等[30]用DN4和醫(yī)院焦慮抑郁量表(hospital anxiety and depression scale,HADS)評估BMS的神經(jīng)病變和心理因素比例,發(fā)現(xiàn)31%的BMS患者的DN4得分指向神經(jīng)性疼痛,34.3%的患者的HADS總分指向焦慮和抑郁。其余研究采用數(shù)值評定量表、總疼痛評定指數(shù)、漢密爾頓抑郁評定量表和焦慮評定量表也同樣發(fā)現(xiàn)BMS患者的口腔主訴與焦慮、抑郁癥狀相關(guān)[31]。綜上,不同的神經(jīng)和心理因素的問卷調(diào)查均證實(shí)BMS的發(fā)病存在神經(jīng)與心理兩方面因素。其中DN4和HADS是臨床上易于使用的工具,可用于BMS患者的初步評估。

        3.2 安慰劑效應(yīng)KUTEN?SHORRER等[32]Meta分析顯示,12項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中的有6項(xiàng)安慰劑組出現(xiàn)陽性反應(yīng),且其效應(yīng)達(dá)到了有效藥物療效的72%。盡管這些研究存在一定缺陷,如安慰劑使用缺乏同質(zhì)性的評價(jià)指標(biāo),但也從側(cè)面反映心理因素對BMS進(jìn)程存在一定的影響。

        4 體液變化

        血液和唾液檢測也是BMS常用的檢測手段。血液檢查有利于排除繼發(fā)性BMS,如念珠菌病、甲狀腺功能障礙、微量元素或維生素缺乏等。唾液作為一種高度通用的生物液體,易于無創(chuàng)收集。唾液中細(xì)胞因子、生長因子、酶等分子的變化已被作為多種口腔疾病的生物標(biāo)志物,有助于早期評估風(fēng)險(xiǎn)和監(jiān)測疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)。

        4.1 細(xì)胞因子細(xì)胞因子變化與慢性疼痛密切相關(guān)。血液檢測顯示BMS患者血漿細(xì)胞因子IL?8增加明顯,并與疼痛和抑郁癥狀相關(guān)[33]。在BMS患者唾液中,致痛細(xì)胞因子IL?6顯著增加[34]。首個(gè)唾液iTRAQ定量蛋白質(zhì)組學(xué)結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL?18、α?烯醇化酶和激肽釋放素?13均顯著增加,可作為潛在有價(jià)值的生物標(biāo)志物[35]。另一研究發(fā)現(xiàn),與唾液相關(guān)疾病相關(guān)聯(lián)的IL?7,胱抑素5,成纖維細(xì)胞生長因子19等炎癥生物標(biāo)志物在BMS唾液中有下降趨勢,而趨化因子CCL?19有升高趨勢,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,IL?8無變化,提示炎癥生物標(biāo)志物呈現(xiàn)明顯異質(zhì)性。全唾液蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示神經(jīng)營養(yǎng)因子低親和力受體p75NTR活性增強(qiáng)[37],這與多巴胺神經(jīng)細(xì)胞的凋亡有關(guān),并與BMS口腔黏膜中神經(jīng)纖維密度降低一致。最新唾液蛋白組學(xué)研究證實(shí)BMS存在應(yīng)激系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和炎癥系統(tǒng)等重要途徑相關(guān)的蛋白質(zhì)變化,并首次提出卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域蛋白25與BMS相關(guān)[38]。盡管尚無細(xì)胞因子在BMS發(fā)病中作用的直接證據(jù),但其紊亂提示介導(dǎo)疼痛慢性化的低水平炎癥[39]是BMS發(fā)病相關(guān)聯(lián)。

        4.2 黏蛋白黏蛋白是唾液中的主要成分,不僅能阻止病原菌侵入黏膜表面,其聚糖成分還參與唾液黏彈性的維持,對正常粘膜物理功能的完整性有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)BMS患者唾液中的黏蛋白1升高,與增加的心理壓力有關(guān)[40],也與唾液中的壓力相關(guān)孕酮水平成正相關(guān)[41]。唾液蛋白質(zhì)的O?糖基化作為一種重要的翻譯后修飾,參與諸多生理、炎癥和癌癥等過程,從糖基化入手尋找生物標(biāo)志物將更具有針對性和特異性。黏蛋白7正是一種唾液中發(fā)現(xiàn)的高度糖基化黏蛋白,其低聚糖路易斯寡糖?X抗原(sialyl Lewis?X,SLeX)在BMS患者唾液中減少[36],可能是導(dǎo)致患者清除口腔細(xì)菌的能力降低及明顯口干感的重要原因。此外,BMS中黏蛋白7及其SLeX表位的變化可能與低水平的慢性炎癥如趨化因子19和CX3C趨化因子配體1相關(guān)。據(jù)此,黏蛋白及其糖基化有望成為BMS的生物學(xué)標(biāo)志。

        體液檢測對于探尋BMS生物學(xué)標(biāo)志物很有幫助,但檢測結(jié)果的異質(zhì)性問題限制了其應(yīng)用。體液檢測的異質(zhì)性與BMS本身是基于排除診斷息息有關(guān),這涉及到患者狀態(tài)、疾病亞分類、進(jìn)程,低水平的慢性炎癥或非炎癥驅(qū)動的不同病因。此外,還與BMS的局部病變?yōu)橹饕约翱谇画h(huán)境的復(fù)雜性和不穩(wěn)定性以及檢測方法差異性有關(guān)。因此,后續(xù)的研究不僅要重點(diǎn)關(guān)注BMS分組的一致性,還需闡明生物學(xué)標(biāo)志與BMS的關(guān)聯(lián)。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)尤其蛋白質(zhì)精準(zhǔn)鑒定方面也還有很多發(fā)展的空間,實(shí)現(xiàn)BMS生物標(biāo)志物用于臨床診斷治療還有一段路要走。

        5 治療性診斷

        上述BMS的神經(jīng)、精神以及體液等病變也可以通過循證醫(yī)學(xué)的治療得以證實(shí)。臨床上,所有患者均可接受鎮(zhèn)痛治療,正如SILVESTRE等[42]綜述分析顯示,外周型BMS患者可從局部治療中獲益,如外周利多卡因阻滯和外用氯硝西泮或辣椒素;而中樞型BMS對局部治療沒有反應(yīng),通常與精神共?。ㄒ钟艋蚪箲])有關(guān),可被抗抑郁藥物(如度洛西汀、阿米替林)、抗癲癇藥物(如苯二氮卓類和加巴噴?。┗蚍乔秩胄陨窠?jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)(如重復(fù)經(jīng)顱磁刺激或多巴胺能藥物)得以調(diào)節(jié)和改善。因此,臨床通過治療診斷性去幫助辨別和診斷BMS外周和中樞2個(gè)神經(jīng)病變亞類也很有意義。

        6 結(jié)論與展望

        BMS發(fā)病機(jī)理復(fù)雜,存在外周和中樞神經(jīng)病變以及情緒和精神障礙,因而其臨床診斷和治療具有極大的挑戰(zhàn)。目前,BMS相關(guān)研究存在著以下三個(gè)方面的問題:(1)定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)以及轉(zhuǎn)歸指標(biāo)并未統(tǒng)一;(2)BSM發(fā)病率不高,相關(guān)研究存在樣本量較小、質(zhì)量低等問題;(3)缺乏合適的動物模型,難以深入探討機(jī)制。因此,未來研究一方面需要通過加強(qiáng)多中心合作與交流,增強(qiáng)專家共識去規(guī)范統(tǒng)一BMS的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)及其分類。另一方面,隨著更多靈敏檢測技術(shù)的應(yīng)用,通過增加客觀性結(jié)局指標(biāo)等去規(guī)范開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究來識別新的生物標(biāo)志物,并驗(yàn)證它們在口腔疾病的診斷和/或預(yù)后中的作用。此外,還應(yīng)積極探索并創(chuàng)建出模擬BMS的實(shí)驗(yàn)動物模型來進(jìn)行深入的機(jī)制研究并結(jié)合臨床得以轉(zhuǎn)化和開發(fā)。

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