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        甲酰肽受體結(jié)構(gòu)研究獲進展

        2022-12-06 21:08:36上海藥物研究所
        首都食品與醫(yī)藥 2022年8期
        關(guān)鍵詞:機制結(jié)構(gòu)研究

        近日,中國科學院上海藥物研究所吳蓓麗研究組與趙強研究組在FPR結(jié)構(gòu)研究中取得重要進展,解析了FPR2分別與Aβ42和甲?;痟umanin結(jié)合的兩個復合物電鏡結(jié)構(gòu),并利用功能實驗對配體結(jié)合模式和受體功能調(diào)控機制進行研究,首次在原子水平闡釋了FPR2介導Aβ42神經(jīng)損傷和humanin神經(jīng)保護的分子機理。此外,研究團隊還測定了FPR1和FPR2分別與不同甲酰肽結(jié)合的復合物電鏡結(jié)構(gòu),揭示了這兩種FPR的配體選擇性機制。上述研究為探索FPR在AD和其他炎癥疾病中的重要作用提供了關(guān)鍵依據(jù),將有助于相關(guān)疾病的藥物開發(fā)。4月1日,相關(guān)研究成果以Structural basis of FPR2 in recognition of Aβ42and neuroprotection by humanin為題,發(fā)表在《自然-通訊》(Nature Communications)上。

        甲酰肽受體(Formyl peptide receptor,F(xiàn)PR)屬于G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor,GPCR)超家族,這類受體在免疫反應初期識別來自病原體或受損組織的危險信號(如細菌或線粒體釋放的甲酰肽等),使中性粒細胞發(fā)生遷移和浸潤。人體內(nèi)包含三種FPR(FPR1-3)。其中,F(xiàn)PR1和FPR2與炎癥、多發(fā)性硬化癥及神經(jīng)退行性疾病等密切相關(guān)。阿爾茨海默癥(Alzheimer's disease,AD)的主要病理特征之一是位于大腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)元外的老年斑(senile plaques,SP),老年斑主要由b淀粉樣蛋-42(Aβ42)構(gòu)成,以往研究發(fā)現(xiàn)Aβ42可通過與FPR2結(jié)合介導其細胞毒性。此外,F(xiàn)PR2還可作為神經(jīng)保護肽humanin的受體,這種神經(jīng)保護肽可避免神經(jīng)細胞遭受Aβ42的損傷。這表明FPR2在AD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,但相關(guān)分子機制尚不清楚。

        FPR2與Aβ42的復合物結(jié)構(gòu)顯示,Aβ42的N端區(qū)域在與FPR2的結(jié)合中發(fā)揮主要作用,其頭部伸入到FPR2跨膜結(jié)構(gòu)域的結(jié)合口袋中,與跨膜螺旋形成極性作用;尾部通過疏水作用與受體的胞外側(cè)區(qū)域結(jié)合。Aβ42的C末端則主要通過穩(wěn)定N端區(qū)域的構(gòu)象,協(xié)助其與受體結(jié)合。進一步的功能研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)PR2與Aβ42作用界面上的關(guān)鍵氨基酸突變后,受體被Aβ42激活的能力顯著下降,這說明FPR2與Aβ42的正確識別對于受體功能至關(guān)重要。Aβ42在體內(nèi)以多種構(gòu)象狀態(tài)存在,上述研究表明,只有當Aβ42具有某一種特定構(gòu)象時才能激活FPR2,從而引發(fā)炎癥反應和神經(jīng)毒性,這為闡明FPR2在AD病程中發(fā)揮病理功能的分子機制奠定了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

        神經(jīng)保護肽humanin可保護神經(jīng)細胞免受Aβ42誘導的神經(jīng)凋亡。此次,研究發(fā)現(xiàn),humanin與Aβ42在FPR2中的結(jié)合位點大部分重合,但humanin與受體形成的作用力更強,這使其可通過占據(jù)結(jié)合位點有效地阻斷Aβ42與受體的結(jié)合,從而抑制炎癥反應和細胞內(nèi)Aβ42的纖維化聚集。這為闡釋humanin發(fā)揮神經(jīng)保護作用的分子機制提供了重要依據(jù)。

        FPR1與FPR2通過與細菌或線粒體來源的甲酰肽結(jié)合,在宿主防御和炎癥反應中發(fā)揮重要作用,但這兩種FPR對甲酰肽的識別具有極強的特異性。FPR1選擇性地識別分子量較小的短鏈甲酰肽,而FPR2傾向于結(jié)合分子量較大的長鏈甲酰肽。比較FPR1和FPR2與不同甲酰肽的復合物結(jié)構(gòu),發(fā)現(xiàn)兩種受體的配體結(jié)合口袋內(nèi)的電荷差異以及受體胞外區(qū)域的開放程度決定配體的選擇性。與FPR1相比,F(xiàn)PR2胞外區(qū)域的開口更大,為其結(jié)合分子量較大的多肽及蛋白質(zhì)配體提供了充足空間,使FPR2成為迄今為止發(fā)現(xiàn)的配體最為多樣化的GPCR。

        該研究系統(tǒng)地剖析了甲酰肽受體對多種不同類型配體的特異性識別機制,闡明了FPR在炎癥和神經(jīng)退行性疾病中的調(diào)控機制,將助力新型疾病治療策略的開發(fā)。

        研究工作得到國家自然科學基金委員會、科技部、中科院和上海市科學技術(shù)委員會等的支持。中國科學院大學杭州高等研究院科研人員參與研究。

        (上海藥物研究所)

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