丁瑤瑤，秦天生，魏林珍，馬曉梅，朱姣姣，陳凡

（甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（甘肅省人民醫(yī)院），甘肅 蘭州 730030）

高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變是可以發(fā)展為浸潤性宮頸癌的癌前病變，對其治療和篩查已引起了人們的重視。近年來，隨著人乳頭瘤病毒（HPV）篩查手段的加強與陰道鏡檢查在臨床的廣泛應(yīng)用，高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的檢出率增高。研究發(fā)現(xiàn)，在11或12歲的常規(guī)年齡女性中增加HPV疫苗接種的覆蓋面，并在26歲之前對以前沒有充分接種疫苗的人進行補充疫苗接種，將有助于進一步減少宮頸異常病變［1］。然而對于低收入?yún)^(qū)的女性，應(yīng)該評估HPV和細胞學(xué)檢測后高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的風(fēng)險，評估HPV和細胞學(xué)檢測的適用性［2］。在治療宮頸上皮內(nèi)瘤變的過程中，也出現(xiàn)了一些問題，如過度診療、育齡期女性在治療了宮頸上皮內(nèi)瘤變后出現(xiàn)了不良的產(chǎn)科后果等。本文將對以上問題做一綜述，為臨床研究提供理論基礎(chǔ)。

1 宮頸上皮內(nèi)瘤變

低級別宮頸上皮內(nèi)瘤變?nèi)绻桓深A(yù)治療，則會從低級別宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)展為高級別上皮內(nèi)瘤變，最終發(fā)展為浸潤性宮頸癌。宮頸上皮內(nèi)瘤變主要的致病因素是HPV感染。引起低級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的是HPV的1 315個高危亞型和46個低危亞型［3］。而導(dǎo)致高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的是高危HPV 16和18型。HPV基因可與人類基因組整合，整合狀態(tài)的HPV過度表達E6和E7蛋白，其分別抑制p53和Rb基因，使機體最重要的2個抑癌基因失活，導(dǎo)致局部免疫力下降，HPV持續(xù)感染，感染的鱗狀細胞去分化和永生化狀態(tài)，因而形成局部鱗狀細胞的單克隆性過度增生，導(dǎo)致局部上皮內(nèi)病變形成［4］。新的HPV感染通常是良性的、明確的，而未能明確表明進展為癌前病變即宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變3級（CIN3）、原位腺癌和最終癌癥的風(fēng)險增加［5-6］。

2 宮頸上皮內(nèi)瘤變與HPV檢測的情況

為了提高女性的生活質(zhì)量，HPV篩查成為一項重要的預(yù)防措施。Castle等［7］研究發(fā)現(xiàn)，通過一輪或多輪HPV篩查和細胞學(xué)聯(lián)合檢測，可以提高高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的檢出率。Baena等［8］研究發(fā)現(xiàn)，早期發(fā)現(xiàn)高級別的宮頸異常后進行HPV是ASCUS最有效的檢測策略。Rebolj等［9］研究發(fā)現(xiàn)，與細胞學(xué)篩查相比，高危HPV檢測出的CIN2級或更差多50%，CIN3級或更差多40%，并且在流行周期中宮頸癌多30%，這些數(shù)據(jù)顯示，與細胞學(xué)篩查相比，高危HPV的初篩有更高的敏感性。Ogilvie等［10］研究發(fā)現(xiàn)，將只進行了HPV檢測而未進行宮頸細胞學(xué)篩查的女性與只進行了宮頸細胞學(xué)篩查的女性隨訪48個月后相比較，HPV檢測陰性的婦女在48個月時發(fā)生CIN3+和CIN2+的可能性比宮頸細胞學(xué)篩查結(jié)果為陰性的女性顯著降低，結(jié)果表明，原發(fā)性HPV檢測比細胞學(xué)檢測能夠更早、更準(zhǔn)確地檢測出宮頸新上皮化生。因為高危HPV檢測對宮頸上皮內(nèi)瘤變有較低的特異性，過度轉(zhuǎn)診到陰道鏡檢查已經(jīng)被指出是HPV檢測的一個主要問題［11］。美國最新的指南建議每隔5年進行一次HPV初步檢測，作為所有正在接受篩查的個體的首選篩查策略，進而取代細胞學(xué)檢測，以30歲時進行聯(lián)合檢測作為首選策略［12］。目前，S5甲基化試驗是細胞學(xué)和HPV16/18基因分型的一種替代方法，用于篩查高危型HPV陽性（hrHPV+）婦女，但尚未在低收入和中等收入國家得到廣泛驗證［13］。

在高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的預(yù)防篩查中，HPV具有更高的靈敏度，因此，HPV檢測廣泛應(yīng)用于臨床。在一些國家，HPV檢測正作為宮頸癌篩查的主要方法。HPV檢測可以實行自我采樣（將自我采樣需要的設(shè)備郵寄至婦女家中，婦女自己采集自身陰道樣本后回寄至實驗室）。對于大多數(shù)女性而言，HPV自我采樣比臨床醫(yī)生取樣更方便、減少尷尬、取樣的不適和更少痛苦。但是自我采樣是否與臨床醫(yī)生采樣的結(jié)果一樣準(zhǔn)確，這是個使人擔(dān)心的問題。Arbyn等［14］研究發(fā)現(xiàn)關(guān)于檢測準(zhǔn)確性，表明基于PCR的HPV檢測對檢測CIN2+和CIN3+同樣敏感，與臨床樣本相比，對自身樣本的特異性稍低。Polman等［15］進行了一項自我采集樣本與臨床醫(yī)生采集樣本的HPV檢測的臨床準(zhǔn)確性的非劣效性研究，結(jié)果表明，對自我采集樣本和臨床醫(yī)生采集樣本進行HPV檢測，高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變具有相似的敏感性和特異性。另外，有研究表明，對尿液進行HPV檢測也是可行的，然而，研究只記錄了病毒學(xué)結(jié)果，迫切需要研究評估尿中HPV檢測的臨床準(zhǔn)確性［14］。

3 宮頸上皮內(nèi)瘤變的安全篩查間隔

已有臨床試驗表明，高危HPV檢測與宮頸細胞學(xué)篩查相比，能夠更早地發(fā)現(xiàn)高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變。Canfell等［16］研究為期5年的HPV篩查與2.5年的液基細胞學(xué)篩查相比較發(fā)現(xiàn)，在更長的時間間隔內(nèi)初級HPV篩查的可接受率更高。在普通的人群篩查中，人HPV檢測比細胞學(xué)篩查能夠發(fā)現(xiàn)更多的陽性結(jié)果。Castle等［17］研究發(fā)現(xiàn)，越來越多的連續(xù)陰性聯(lián)合檢測（細胞學(xué)檢測與HPV檢測均為陰性），其敏感性主要是由于納入了HPV檢測。隨后對HPV陽性婦女進行分類檢測（通過使用細胞學(xué)和HPV16和18亞型的基因分型），以避免過度轉(zhuǎn)診到陰道鏡檢查和過度使用活檢，CIN3+風(fēng)險大于10%被認為是建議婦女進行陰道鏡檢查的閾值［18］。但是，安全的篩查間隔具體時間尚未確定。一些國家已經(jīng)將HPV篩查作為主要的篩查手段，如在荷蘭40歲或以上的HPV陰性婦女的篩查間隔將從5年延長至10年，這一擴展是基于成本效益模型的預(yù)測［19］。然而，人們?nèi)匀粨?dān)心間隔期癌癥的數(shù)量會增加。Dijkstra等［20］進行了一項人群篩查間隔為5年到14年隨訪研究，參與者根據(jù)細胞學(xué)和HPV檢測結(jié)果進行管理，研究發(fā)現(xiàn)HPV陰性試驗的長期保護作用的發(fā)現(xiàn)與以前報道的數(shù)據(jù)一致。從長期來看，細胞學(xué)檢查需要在較短的間隔時間內(nèi)進行頻繁的檢測，因為細胞學(xué)檢查陰性的婦女患癌前疾病的風(fēng)險不足以提供長期的保證［21］。HPV陰性的婦女患CIN3+的風(fēng)險非常低，這表明荷蘭目前的篩查間隔延長至10年似乎是合理的。由于HPV陽性CIN3+的長期風(fēng)險太高，無法支持將任何已使用的分診策略的篩查間隔延長至5年以上。

4 宮頸上皮內(nèi)瘤變的治療

4.1 宮頸上皮內(nèi)瘤變的治療方式 宮頸篩查使浸潤前病變即宮頸上皮內(nèi)瘤變可被發(fā)現(xiàn)并得到適當(dāng)治療，如果不治療，約30%的CIN3病例將發(fā)展為浸潤性癌癥［22］。Tainio等［23］研究發(fā)現(xiàn)約1/2的CIN2病變會在2年后消退，不到1/5的病變會有進展。因此，當(dāng)?shù)图墑e宮頸上皮內(nèi)瘤變發(fā)展為高級別時就需要進行局部治療。宮頸上皮內(nèi)瘤變的局部治療方式有冷凝治療、環(huán)形電切術(shù)（LEEP）與宮頸錐形切除術(shù)，不同的治療方式應(yīng)用于不同級別的宮頸上皮內(nèi)瘤變，也會產(chǎn)生不同的臨床效益與不良后果。Yin等［24］研究發(fā)現(xiàn)不能僅僅根據(jù)宮頸上皮內(nèi)瘤變的等級來選擇治療方式，還應(yīng)該根據(jù)患者的年齡、生育計劃、宮頸病變的大小來選擇，如對于小的宮頸上皮內(nèi)病變，建議LEEPC或D以保存子宮頸正常的功能；宮頸上皮內(nèi)病變超過宮頸面積2/3的患者應(yīng)該選擇大環(huán)切除；CIN2的宮頸病變面積≥2/3的患者和/或腺體受累，但不能定期隨訪（如來自偏遠地區(qū)的患者）應(yīng)進行LEEPA治療。Greene等［25］研究發(fā)現(xiàn)，冷凍療法在資源有限的環(huán)境中更有可行性，但對感染艾滋病病毒的婦女可能不太有效，因為艾滋病病毒呈陽性的婦女中HPV感染率很高。在這項針對女性艾滋病病毒感染者的隨機臨床試驗中，冷凍療法與LEEP相比，在24個月的隨訪中，復(fù)發(fā)宮頸疾病的風(fēng)險明顯更高，LEEP療法的有效性可能是完全地去除了異常組織并且預(yù)防復(fù)發(fā)的HPV類型特異性免疫反應(yīng)。不同治療方法（切除或消融）對未來侵襲風(fēng)險的影響仍不清楚。這種風(fēng)險的增加可能是由持續(xù)或復(fù)發(fā)性HPV感染或殘留的感染前疾病引起的，這些疾病可能更難檢測和預(yù)防［26-27］。也有研究發(fā)現(xiàn)，艾滋病病毒呈陽性的婦女對感染特別敏感，因此在局部治療后迅速獲得再感染，這使得艾滋病病毒呈陽性的婦女不僅患高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的風(fēng)險更高，而且患其他HPV相關(guān)腫瘤的風(fēng)險也更高［28］。

4.2 過度治療的后果與臨床效益相平衡 在臨床中，在治療效果和醫(yī)源性傷害之間找到平衡通常是具有挑戰(zhàn)性的。患有宮頸上皮內(nèi)瘤變的女性的年齡一般與生第一個孩子婦女的年齡相似，而宮頸上皮內(nèi)瘤變的局部治療與產(chǎn)科的不良結(jié)局有關(guān)，如早產(chǎn)（包括自然分娩和先兆早產(chǎn)）、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、分娩方式、分娩時間、分娩誘導(dǎo)、催產(chǎn)素使用、出血、鎮(zhèn)痛、宮頸環(huán)扎術(shù)和宮頸狹窄。新生兒不良結(jié)局包括低出生體重、新生兒重癥監(jiān)護入院、死產(chǎn)、Apgar評分小于7分和圍產(chǎn)期死亡率高。具體的機制尚不清楚，可能與HPV的持續(xù)感染與局部治療后宮頸組織的機能不全有關(guān)。有研究表明，宮頸錐形切除術(shù)（CKC）后宮頸可能產(chǎn)生瘢痕，增加了宮頸管粘連或狹窄的風(fēng)險，可能會降低自然受孕能力［29］。Kyrgiou等［30］研究發(fā)現(xiàn)，孕前或妊娠早期對宮頸的局部治療，尤其是錐切后，會增加早產(chǎn)風(fēng)險和隨后妊娠的不良后遺癥，宮頸治療與總體、嚴重和極端早產(chǎn)、自發(fā)性早產(chǎn)、先兆早產(chǎn)、胎膜早破、絨毛膜羊膜炎、低出生體重、新生兒入院和圍產(chǎn)期死亡的風(fēng)險增加有關(guān)；與未接受治療的對照組相比，接受治療的婦女宮頸環(huán)扎術(shù)的比率顯著增加；而宮頸的局部治療對于分娩方式、產(chǎn)程時間、引產(chǎn)率、鎮(zhèn)痛使用、狹窄率和出血無明顯影響；與未經(jīng)局部治療的對照組相比，錐切使早產(chǎn)的比例增加了4倍，早產(chǎn)風(fēng)險與錐切的深度與體積直接相關(guān)，隨著錐切深度的增加而增加，即使切除深度小于10 mm，早產(chǎn)風(fēng)險也會增加；切除深度＞10 mm，早產(chǎn)風(fēng)險幾乎是前者的2倍；15～17 mm的早產(chǎn)風(fēng)險是3倍，切除20 mm的早產(chǎn)風(fēng)險高達5倍。盡管如此，高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變切除不徹底會增加其發(fā)展為浸潤性宮頸癌的機率。Arbyn等［31］研究發(fā)現(xiàn)，陽性切除邊緣顯著增加了殘留或復(fù)發(fā)CIN2+的風(fēng)險；然而，考慮到早產(chǎn)風(fēng)險增加的可能性，陰性切除邊緣的實現(xiàn)需要與育齡婦女宮頸切除術(shù)的深度相平衡。邢芙玲等［32］研究發(fā)現(xiàn)，冷刀-電刀-冷刀子宮錐切（C-E-CKC）手術(shù)方法可將冷刀與電刀優(yōu)點相結(jié)合，既能保證病灶切除的完整性，又能減少對宮頸組織的損傷，治療高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變時與傳統(tǒng)CKC方法臨床療效相當(dāng)，且可能降低妊娠后胎膜早破及早產(chǎn)的風(fēng)險。

臨床中，對育齡期女性進行宮頸上皮內(nèi)瘤變局部治療時，應(yīng)該考慮到局部治療造成的不良產(chǎn)科后果，優(yōu)化治療增加健康妊娠的機會，但是不能損害宮頸治療的臨床效益。Bhuyan等［33］研究發(fā)現(xiàn)，對VGX-3100有反應(yīng)的宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）婦女能夠避免手術(shù)，臨床結(jié)果與接受常規(guī)手術(shù)治療的安慰劑對照組相當(dāng)。這些發(fā)現(xiàn)將對VGX-3100治療效果持久性延伸至1.5年并支持VGX-3100可作為手術(shù)的替代方案。另外研究發(fā)現(xiàn)，Nr-CWS是一種安全有效的治療宮頸HSIL的藥物，尤其適用于宮頸管無病變的病例［34］。

4.3 在老年人中高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的檢測方式與治療情況 在世界范圍內(nèi)，建議停止宮頸癌篩查的年齡一般在50～70歲之間。但由于缺乏證據(jù)停止宮頸癌篩查的年齡，老年婦女的宮頸病變發(fā)病率和死亡率仍然很高。Malagón等［35］進行了一項老年、未接種、HPV陰性婦女的最后篩查年齡和宮頸病變的剩余終生風(fēng)險的模型研究，研究表明，當(dāng)子宮切除術(shù)未被排除在分母之外時，40歲及以上婦女宮頸病變的發(fā)病率可能被大大低估，從分母中不排除子宮切除術(shù)80～84歲婦女的宮頸病變發(fā)病率高達71%。55歲之前進行篩查，在晚年宮頸病變的發(fā)病率較高，但在75歲左右繼續(xù)進行細胞學(xué)篩查，則晚年宮頸病變風(fēng)險逐漸降低；然而，在55歲后進行陰性高危型HPV檢測或聯(lián)合檢測的婦女，預(yù)計在余生中宮頸病變的風(fēng)險較低，比堅持繼續(xù)進行細胞學(xué)篩查的婦女風(fēng)險更低；65歲以后的宮頸病變篩查在細胞學(xué)篩查中可能仍然具有成本效益。在這些年齡后繼續(xù)對婦女進行篩查也有增量益處，盡管這些益處隨著年齡的增長而下降。

5 HPV疫苗接種對宮頸上皮內(nèi)瘤變的影響

在發(fā)達國家HPV疫苗得到了廣泛的應(yīng)用。HPV疫苗的接種對于宮頸疾病的預(yù)防是一個重要措施。Palmer等［36］的一項回顧性的研究發(fā)現(xiàn)，與1988年出生的未接種HPV疫苗的婦女相比，1995年和1996年出生的接種了HPV的婦女宮頸上皮內(nèi)瘤變CIN3級或更差從0.59%下降至0.06%，減少了89%，CIN2級或更差減少了88%，以上結(jié)果顯示了在接種了HPV疫苗后，所有級別的宮頸上皮內(nèi)瘤變的發(fā)病率顯著減少，在12～13歲常規(guī)免疫后疫苗效力估計為80%或更高，研究還發(fā)現(xiàn)在提供常規(guī)免疫的隊列中，未接種疫苗的婦女表現(xiàn)出群體保護。Porras等［37］研究發(fā)現(xiàn)，二價HPV疫苗對初次接種時HPV16/18陰性的婦女中由HPV16和18引起的CIN2+的發(fā)展具有幾乎100%的療效，在接種疫苗后11年的時間點也觀察到了保護作用，這表明保護作用不會隨著時間的推移而減弱，這項研究說明HPV疫苗對HPV16/18感染和相關(guān)的癌前病變提供了持久的保護，支持了浸潤性宮頸病變是可預(yù)防的觀點。不僅如此，Lukic等［38］前瞻性研究首次證明了疫苗在預(yù)防潛伏性HPV感染的“再激活”方面的臨床有效性，在外陰宮頸HSIL手術(shù)治療后接種四價HPV疫苗對預(yù)防復(fù)發(fā)有幫助。另外，p16蛋白免疫組化過表達作為診斷為HSIL（CIN2）的年輕女性上皮內(nèi)疾病持續(xù)或復(fù)發(fā)切除后的預(yù)后因素的作用，HPV疫苗接種對HSIL（CIN2）p16+年輕女性的療效有待評估［39］。

綜上所述，高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變可能發(fā)展為浸潤性宮頸癌。實現(xiàn)高級別上皮內(nèi)瘤變的發(fā)病率顯著下降，主要的著手點包括：細胞學(xué)的篩查與高危HPV的檢測、高級別宮頸上皮內(nèi)瘤變的治療以及人類HPV疫苗的接種。宮頸HSIL（CIN2）自發(fā)性消退的預(yù)測因素包括陰道鏡檢查結(jié)果、細胞學(xué)結(jié)果［40］。在臨床中以上三個方面進行的過程中很大程度上降低了宮頸疾病發(fā)病率的同時也帶來了一系列的問題。例如過度診療與臨床效益之間的平衡、育齡期女性的宮頸上皮內(nèi)瘤變與產(chǎn)科不良后果之間的平衡以及安全的篩查間隔。許多研究發(fā)現(xiàn)HPV檢測較細胞學(xué)篩查更為敏感，但HPV檢測的安全有效的篩查間隔具體時間尚未確定。與細胞學(xué)篩查相比，HPV檢測也存在一個缺點，即特異性較低，導(dǎo)致了宮頸上皮內(nèi)瘤變的發(fā)病率增加，分診陰道鏡的病例增多，也促進了過度診斷與宮頸上皮內(nèi)瘤變的局部治療，最終導(dǎo)致過度治療尤其是造成了育齡期女性的產(chǎn)科不良后果。在未來的研究中，如何平衡宮頸上皮內(nèi)瘤變篩查治療的臨床效益與過度診療造成的不良后果之間的關(guān)系是必然趨勢，也是指導(dǎo)臨床診療理論的重要內(nèi)容。因此，需要我們進一步的研究相關(guān)內(nèi)容，更好地指導(dǎo)臨床實踐與診療。