劉成濤，張小博

(江蘇省南京市鼓樓區(qū)童家巷24號(hào)中國藥科大學(xué)玄武門校區(qū)，江蘇省腫瘤發(fā)生與干預(yù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京

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0 引言

物理微環(huán)境是影響腫瘤發(fā)展的一個(gè)重要因素，由于腫瘤物理微環(huán)境的改變而引起的腫瘤細(xì)胞的生化信號(hào)改變的過程，稱為機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)(Mechanotransduction)，是一種腫瘤細(xì)胞感知和響應(yīng)物理環(huán)境變化的能力[1]。物理機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)研究的起源可以追溯到德國解剖學(xué)家和外科醫(yī)生沃爾夫，他們首先提出骨重塑以響應(yīng)機(jī)械負(fù)荷的變化這一概念[2]。在沃爾夫的經(jīng)典論文“關(guān)于生長和形式”中，達(dá)西·湯普森 (D'Arcy Thompson) 將這種形式適應(yīng)的概念擴(kuò)展為結(jié)合組織和有機(jī)體的生長和發(fā)育，強(qiáng)調(diào)物理力和功能所起的潛在作用[3]。這種物理機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)尤其存在于一些容易出現(xiàn)基質(zhì)沉積的腫瘤細(xì)胞中，并且影響到腫瘤細(xì)胞的整個(gè)生命活動(dòng)[4]。

機(jī)械物理微環(huán)境包括許多方面，其中基質(zhì)硬度是研究較多的一個(gè)方面。目前認(rèn)為腫瘤基質(zhì)發(fā)生硬化的原因主要是由于細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular Matrix,ECM)的沉積和重塑[5]，而且這種硬度(stiffness)的增加被認(rèn)為與腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)[6]，這是因?yàn)榧?xì)胞外基質(zhì) (ECM) 的密度和組成的改變經(jīng)常出現(xiàn)在腫瘤發(fā)展中[7]。基質(zhì)硬度是機(jī)械刺激的來源之一，在結(jié)直腸腫瘤等實(shí)體瘤的多個(gè)不同分子信號(hào)通路中影響腫瘤細(xì)胞和非腫瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移、免疫逃避和耐藥性[8]。

目前已知ECM包括許多的組成成分，其組成的不同也可能會(huì)影響到ECM的硬度，其中，膠原蛋白和透明質(zhì)酸是影響其硬度的主要因素。先前的研究表明，膠原蛋白的沉積和交聯(lián)以及透明質(zhì)酸含量的增加會(huì)增加ECM的硬度，即基質(zhì)硬度[9-11]，這種基質(zhì)硬度的增加可以通過機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)將物 理信號(hào)從ECM傳遞至細(xì)胞內(nèi)，從而改變細(xì)胞的生物學(xué)行為[12]。目前有研究發(fā)現(xiàn)，膠原蛋白受體整合素和透明質(zhì)酸受體CD44都參與了基質(zhì)硬度的機(jī)械傳導(dǎo)，不同亞型的膠原蛋白與整合素結(jié)合，而不同亞型的透明質(zhì)酸與其受體CD44結(jié)合，調(diào)節(jié)下游的信號(hào)通路，從而產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)[13]。這些ECM的組成成分既可以作為外部的結(jié)構(gòu)支架發(fā)揮機(jī)械作用，也可以作為細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的驅(qū)動(dòng)器發(fā)揮功能作用，并且部分通過整合素信號(hào)傳導(dǎo)[14]。在細(xì)胞的不斷發(fā)展過程中，ECM成分可以被MMP家族蛋白降解從而重塑為新的ECM，從而為細(xì)胞的發(fā)展提供一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程。因此，ECM可以通過細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合產(chǎn)生信號(hào)傳導(dǎo)或其他機(jī)制從而成為細(xì)胞功能和組織發(fā)育的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力[15]。

目前針對(duì)基質(zhì)硬度對(duì)腫瘤影響的研究中都會(huì)采用一種稱為聚丙烯酰胺凝膠的模型，該模型是以丙烯酰胺和雙丙烯酰胺為主體，按照不同的配比從而產(chǎn)生不同情況下的基質(zhì)硬度值，以模擬體內(nèi)不同組織或者腫瘤組織的具體硬度值，從而有利于研究的開展[16]。Robert等人很早就發(fā)現(xiàn)了通過在膠原蛋白涂層的聚丙烯酰胺凝膠(基質(zhì)硬化模型)底物上培養(yǎng)正常的大鼠腎臟上皮細(xì)胞和3T3纖維母細(xì)胞可以促進(jìn)細(xì)胞的擴(kuò)散和運(yùn)動(dòng)性，表明了細(xì)胞對(duì)周圍環(huán)境中物理變化的響應(yīng)[17]，同時(shí)表明這種響應(yīng)涉及到肌動(dòng)球蛋白細(xì)胞骨架。Adam等人發(fā)現(xiàn)將MSC置于不同組織的基質(zhì)上時(shí)，會(huì)表現(xiàn)出不同的分化方向：模仿大腦的軟基質(zhì)具有神經(jīng)源性，而模仿膠原質(zhì)骨的硬基質(zhì)具有成骨性，并且這種分化的差異可以通過抑制非肌肉肌球蛋白II而消除[18]。在許多腫瘤的發(fā)展過程中都會(huì)出現(xiàn)基質(zhì)硬化或者纖維化這一過程，比如乳腺癌會(huì)出現(xiàn)基質(zhì)重塑和纖維化，而肝癌的晚期會(huì)出現(xiàn)明顯的肝硬化和纖維化，這些癌癥的機(jī)械物理微環(huán)境的變化是否會(huì)影響后續(xù)的腫瘤發(fā)展以及背后的機(jī)制研究發(fā)展有待進(jìn)一步的挖掘。因此，本文將就基質(zhì)硬度調(diào)控腫瘤發(fā)生發(fā)展及分子機(jī)制進(jìn)行綜述，為以調(diào)節(jié)基質(zhì)硬度為治療目標(biāo)的思路提供理論基礎(chǔ)。

1 基質(zhì)硬度與腫瘤細(xì)胞能量代謝

能量代謝可以為細(xì)胞活動(dòng)和增殖提供能量和生物必須物質(zhì)，正常細(xì)胞主要通過調(diào)節(jié)葡萄糖、脂質(zhì)和氨基酸代謝來滿足其代謝需求[19]。而在腫瘤細(xì)胞中由于其需要滿足自身快速的增殖，從而需要較多的能量供應(yīng)，所以在腫瘤細(xì)胞中代謝重編程是一種常見現(xiàn)象，因?yàn)檫@種代謝重編程允許癌細(xì)胞在不同的微環(huán)境中快速獲得較多的能量供應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)自身的增殖與存活[20]。

目前許多的研究都發(fā)現(xiàn)了基質(zhì)硬度在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝重編程中所起的作用，尤其是在腫瘤細(xì)胞中，基質(zhì)硬度引起的細(xì)胞代謝重編程會(huì)影響到腫瘤多個(gè)方面。YAP/TAZ是感應(yīng)機(jī)械物理微環(huán)境變化的關(guān)鍵分子，它們?cè)谂咛ズ湍[瘤的發(fā)育中起到重要作用，并且促進(jìn)了細(xì)胞的增殖和存活，有研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)的硬化可以通過整合素影響細(xì)胞代謝，并且據(jù)報(bào)道整合素通過 YAP/TAZ 影響細(xì)胞代謝[21]。在不同的腫瘤細(xì)胞如肝癌、乳腺癌中，基質(zhì)硬度可以上調(diào)YAP/TAZ的表達(dá)，而其表達(dá)的上調(diào)會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和利用，增加糖酵解的速率，并影響糖原分解[22]?；|(zhì)硬度還被證明可以通過影響硫氧還蛋白相互作用蛋白 (thioredoxininteracting protein，TXNIP) 來調(diào)節(jié)葡萄糖代謝，TXNIP可以抑制細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取。最近沙利文等人的研究發(fā)現(xiàn)降低ECM硬度的主要組成成分透明質(zhì)酸(hyaluronic acid，HA)會(huì)降低細(xì)胞內(nèi)的TXNIP，同時(shí)發(fā)現(xiàn)HA含量的短時(shí)間降低會(huì)激活RTK信號(hào)通路并促進(jìn)ZFP36表達(dá)，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)和TXNIP表達(dá)降低，而HA含量的長時(shí)間降低會(huì)增加MYC信號(hào)并抑制TXNIP轉(zhuǎn)錄[23]。另外，最近的研究也發(fā)現(xiàn)組織硬度可以通過RhoA/RocK通路影響肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，從而影響腫瘤細(xì)胞的代謝過程。較早的研究發(fā)現(xiàn)由于細(xì)胞骨架上會(huì)結(jié)合有許多與代謝有關(guān)的酶，如糖酵解酶[24]，因此基質(zhì)硬度引起的細(xì)胞骨架擾動(dòng)會(huì)引起如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 GLUT4 向細(xì)胞膜的易位來影響葡萄糖攝取[25-26]?；|(zhì)硬度的增加會(huì)引起肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的聚集和收縮，帕克等人通過研究發(fā)現(xiàn)基質(zhì)硬度引起的細(xì)胞骨架聚集會(huì)抑制含有E3泛素連接酶三方基序 (tripartite motif，TRIM) 的蛋白質(zhì) 21 (TRIM21) 的遷移并且減少其作用范圍來調(diào)節(jié)糖酵解酶磷酸果糖激酶 (PFK)，進(jìn)而調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞代謝過程[27]。同樣的，研究人員還發(fā)現(xiàn)組織硬度可以通過增加肌動(dòng)蛋白絲的密度以使醛縮酶與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架以一種完全無活性的形式相互結(jié)合，從而降低人結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT-116的糖酵解過程[28-29]。

基質(zhì)硬度除了會(huì)影響到腫瘤細(xì)胞的糖酵解過程，還會(huì)影響到其他的代謝過程如脂質(zhì)代謝、氨基酸代謝。在脂質(zhì)代謝中，基質(zhì)硬度可以通過AKT等途徑上調(diào)甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element-binding protein，SREBP)的 表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的脂質(zhì)代謝[30-31]，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞增殖、生長，減少細(xì)胞的凋亡。而在氨基酸代謝中，基質(zhì)硬度可以調(diào)節(jié)氨基酸轉(zhuǎn)移，從而影響到其代謝過程，其主要是通過上調(diào)YAP/TAZ過程實(shí)現(xiàn)的[32-34]。

2 基質(zhì)硬度與腫瘤細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移

腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過程，在這個(gè)過程中，癌細(xì)胞需要從原位灶經(jīng)過一系列的步驟到達(dá)各種器官即轉(zhuǎn)移灶，在這些步驟中，腫瘤的細(xì)胞外基質(zhì)與腫瘤細(xì)胞骨架之間的互相作用是關(guān)鍵。值得注意的是，來自腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的物理微環(huán)境和生化線索會(huì)影響一些癌癥標(biāo)志物并調(diào)節(jié)細(xì)胞-細(xì)胞以及細(xì)胞-ECM間的相互作用，進(jìn)而影響到癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[35-36]。

已有大量的研究顯示增加基質(zhì)硬度會(huì)引起腫瘤的惡性表型，且主要與癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移相關(guān)[37-39]，其基本特征是Rho依賴性細(xì)胞骨架張力增加，導(dǎo)致細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)粘附增強(qiáng)，這些研究背后的機(jī)制主要與活化的FAK和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)[40]。同時(shí)一項(xiàng)來自臨床前的研究證明硬度與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，該研究表明破壞腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)的完整性會(huì)阻止轉(zhuǎn)移，從而起到較好治療作用[41]。癌細(xì)胞可以通過整合素等效應(yīng)器感知細(xì)胞外基質(zhì)的硬化，引起整合素的聚集，從而啟動(dòng)粘著斑信號(hào)分子的募集，如FAK、SRC、樁蛋白等，從而增強(qiáng)磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositide 3-kinases，PI3K)的活性，而這些蛋白活性的增加都與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[42-44]。此外，在基于3D膠原蛋白的體外培養(yǎng)系統(tǒng)中，有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)粘附蛋白 RSU-1 在基質(zhì)硬度增加的情況下其表達(dá)顯著上調(diào)，并且明顯增加了腫瘤細(xì)胞的侵襲能力，而由缺乏 RSU-1 的腫瘤細(xì)胞在相同的條件下并沒有顯示出明顯的轉(zhuǎn)移能力[45]。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，在SMAD4突變的胰腺癌中，細(xì)胞外基質(zhì)硬化與細(xì)胞內(nèi)ROCK激酶活性的增加有關(guān)，而ROCK活性的增加反過來又促進(jìn)了細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，增加了基質(zhì)的硬化過程，同時(shí)促進(jìn)了粘著斑的生成和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及轉(zhuǎn)錄激活因子-3 (activator of transcription-3，STAT-3) 的信號(hào)激活，從而驅(qū)動(dòng)腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移[46]。研究發(fā)現(xiàn)在乳腺癌中，膠原蛋白交聯(lián)增加導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)硬化通過Integrin-PI3K促進(jìn)了轉(zhuǎn)移的開始[47]，通過在纖維蛋白凝膠中培養(yǎng)鼠B16-F1黑色素瘤細(xì)胞，尾靜脈注射后發(fā)現(xiàn)與對(duì)照相比，其在肺中產(chǎn)生的轉(zhuǎn)移灶更明顯，致瘤性更強(qiáng)[48]。還有研究表明高基質(zhì)硬度下的乳腺癌通過從胞質(zhì)結(jié)合伴侶G3BP2釋放TWIST1來促進(jìn)TWIST1的核易位，從而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[49]，這種變化可能與細(xì)胞骨架發(fā)生的劇烈改變有關(guān)。

3 基質(zhì)硬度與腫瘤細(xì)胞干性

腫瘤的細(xì)胞外基質(zhì)是高度動(dòng)態(tài)的，它會(huì)不斷地經(jīng)歷著降解與重塑過程，其中包括各種細(xì)胞外基質(zhì)成分被沉積、降解或者改變。目前越來越多的研究表明細(xì)胞外基質(zhì)可以作為正常細(xì)胞或者腫瘤干細(xì)胞的生態(tài)微環(huán)境。由于細(xì)胞外基質(zhì)成分的過度表達(dá)，導(dǎo)致癌細(xì)胞的基質(zhì)相較于正常的細(xì)胞基質(zhì)更加堅(jiān)硬，細(xì)胞外基質(zhì)的硬化賦予的機(jī)械特性通過粘著斑的形成和隨后的機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活傳遞給腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells，CSCs)[50]。

細(xì)胞外基質(zhì)的硬度在調(diào)節(jié)干細(xì)胞的自我更新和分化中起著至關(guān)重要的作用，一些研究表明細(xì)胞外基質(zhì)硬度可以誘導(dǎo)人類間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs) 和神經(jīng)干細(xì)胞分化成不同的細(xì)胞譜系[51-52]。有研究發(fā)現(xiàn)，在黑色素瘤干細(xì)胞中，三維 (3D) 軟纖維蛋白基質(zhì)可以促進(jìn)組蛋白3賴氨酸殘基9 (H3K9) 去甲基化并增加SOX2的表達(dá)和自我更新，而硬化的基質(zhì)則發(fā)揮相反的作用[53]。但是在乳腺癌干細(xì)胞中，情況卻是相反的，有研究發(fā)現(xiàn)處于較硬基質(zhì)上的乳腺癌干細(xì)胞可以通過整合素連接激酶ILK增加腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)，這表明基質(zhì)硬度對(duì)干性的影響是與癌癥類型相關(guān)的[54]。肝癌在晚期時(shí)經(jīng)常會(huì)有肝硬化的現(xiàn)象出現(xiàn)，其基質(zhì)硬度要明顯高于周圍正常的肝組織，有研究人員發(fā)現(xiàn)基質(zhì)硬度可以通過激活整合素β1/Akt/mTOR/SOX2這一信號(hào)通路參與干性調(diào)節(jié)過程，這項(xiàng)研究也揭示了一種新的調(diào)節(jié)途徑來探究肝癌細(xì)胞的干性特征[55]。

4 基質(zhì)硬度與腫瘤細(xì)胞耐藥

腫瘤細(xì)胞的化學(xué)抗性即耐藥性通常由腫瘤干細(xì)胞 (CSC) 驅(qū)動(dòng)，這些腫瘤起始細(xì)胞具有良好的自我更新的能力，它們只占異質(zhì)腫瘤的一小部分?；熀蟮霓D(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)被認(rèn)為是由于腫瘤干細(xì)胞中治療抗性的產(chǎn)生，因?yàn)樗鼈兤毡榫哂刑颖芗?xì)胞凋亡的能力，并且可以使腫瘤細(xì)胞在治療結(jié)束后重新恢復(fù)活力[56]。目前發(fā)現(xiàn)許多不同的細(xì)胞內(nèi)機(jī)制可以讓癌細(xì)胞避免受到化學(xué)治療產(chǎn)生的細(xì)胞毒性作用，而且這些機(jī)制都與腫瘤干細(xì)胞相關(guān)，其中主要包括藥物可及性、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)以及致癌信號(hào)通路[57]。

目前發(fā)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞的進(jìn)展中，基質(zhì)硬化可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的收縮性和化學(xué)抗性，同時(shí)通過各種機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。

(1)基質(zhì)硬化與藥物可及性

從目前的研究進(jìn)展來看，關(guān)于細(xì)胞外基質(zhì)硬度對(duì)藥物進(jìn)入癌細(xì)胞能力的影響的研究并不是很多，一個(gè)較為典型的研究是關(guān)于細(xì)胞色素P450的，該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞色素 P450 的活性會(huì)受到肝細(xì)胞底物硬度的影響，其中P450在較軟的底物上會(huì)顯示出比較硬的組織培養(yǎng)板表面更高的活性[58]。雖然關(guān)于這方面的研究較少，但是基質(zhì)硬化所具有的高度纖維化的微環(huán)境會(huì)導(dǎo)致固體應(yīng)力的積累，當(dāng)這種積累超過一定的限度時(shí)會(huì)迫使血管塌陷，限制血液流動(dòng)，而這種情況的出現(xiàn)必然會(huì)大大降低藥物進(jìn)入腫瘤的能力，因此可能會(huì)降低藥物的可及性[59]，盡管證據(jù)較少。

(2)基質(zhì)硬化與EMT

細(xì)胞外基質(zhì)的硬化已經(jīng)在多種腫瘤細(xì)胞中顯示出其具有促進(jìn)EMT的能力。在處于基質(zhì)硬化微環(huán)境中的乳腺癌細(xì)胞中，有研究發(fā)現(xiàn)其蛋白質(zhì) Rac1b 定位于質(zhì)膜上，這一定位的變化會(huì)通過促進(jìn) NADPH 氧化酶產(chǎn)生活性氧來促進(jìn)snail的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)EMT的發(fā)生，并且促進(jìn)了對(duì)吉西他濱的耐藥性[60]。同時(shí)，基質(zhì)硬度也被證明可以改變癌細(xì)胞對(duì)TGF-β的反應(yīng)，其中在較軟基質(zhì)中顯示出TGF-β誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，而在基質(zhì)硬化微環(huán)境中則顯示出TGF-β誘導(dǎo)的EMT的發(fā)生[61]。在基質(zhì)硬化微環(huán)境中被顯著激活的效應(yīng)器YAP也與EMT相關(guān)，進(jìn)而產(chǎn)生耐藥性，已有研究發(fā)現(xiàn)過表達(dá)YAP的胰腺癌細(xì)胞會(huì)通過激活A(yù)KT通路促進(jìn)對(duì)吉西他濱的耐藥性，這種現(xiàn)象的發(fā)生與YAP在基質(zhì)硬化微環(huán)境下的入核有顯著的關(guān)系[62]，而且這種YAP的過表達(dá)會(huì)使上述癌細(xì)胞對(duì)TGF-β的反應(yīng)從細(xì)胞凋亡轉(zhuǎn)變?yōu)镋MT的發(fā)生。

(3)基質(zhì)硬化與致癌信號(hào)通路

細(xì)胞外基質(zhì)硬化會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)多條信號(hào)通路的激活，其中包括那些與細(xì)胞生存和凋亡相關(guān)的通路，因此它也可以作為化學(xué)抗性的調(diào)節(jié)劑。作為黏著斑下游的PI3K信號(hào)通路，可以在基質(zhì)硬化微環(huán)境中被激活，而其背后的機(jī)制可能與小窩蛋白-1(caveolin-1)有關(guān)，它是小窩膜結(jié)構(gòu)域的一種結(jié)構(gòu)成分，對(duì)剪切應(yīng)力(shear stress)具有機(jī)械敏感性并且可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞中的PI3K信號(hào)通路激活[63]。黏著斑除了可以通過上述的方式響應(yīng)基質(zhì)硬化微環(huán)境外，還可以通過激活MAPK信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞周期的進(jìn)程以響應(yīng)基質(zhì)微環(huán)境的變化，而這種MAPK的級(jí)聯(lián)反應(yīng)又可以與Rho/ROCK信號(hào)通路發(fā)生串?dāng)_從而進(jìn)一步加強(qiáng)這兩種信號(hào)通路的激活[64]。作為另外一種重要的響應(yīng)基質(zhì)硬化微環(huán)境的效應(yīng)器，ROCK可以被基質(zhì)硬化微環(huán)境所激活，從而調(diào)節(jié)癌細(xì)胞的生存或者凋亡。ROCK通過增強(qiáng)細(xì)胞周期進(jìn)展蛋白周期蛋白依賴性激酶2(cell cycle progression proteins cyclin-dependent kinase 2)和細(xì)胞周期蛋白E(cyclin E)的核定位以促進(jìn)細(xì)胞存活，而通過激活PTEN抑制PI3K信號(hào)通路，以及激活各種半胱天冬酶以促進(jìn)細(xì)胞凋亡[65]。

5 結(jié)語

基質(zhì)硬度作為一種重要的腫瘤微環(huán)境，它已經(jīng)顯示出對(duì)腫瘤多個(gè)方面產(chǎn)生影響的潛力，進(jìn)而影響到隨后的腫瘤細(xì)胞行為。對(duì)于處于不同基質(zhì)微環(huán)境中的腫瘤，不同的行為顯示出癌細(xì)胞對(duì)該微環(huán)境的正確響應(yīng)，進(jìn)而做出一系列的生化信號(hào)以應(yīng)對(duì)這種環(huán)境的改變。

細(xì)胞外基質(zhì)是由許多成分組成的，這些成分大多數(shù)是癌細(xì)胞表面蛋白的受體，它們之間的結(jié)合會(huì)將胞外的機(jī)械物理信號(hào)通過機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)變?yōu)榘麅?nèi)的生化信號(hào)，指導(dǎo)細(xì)胞的生存、增殖、運(yùn)動(dòng)及轉(zhuǎn)移等行為。癌細(xì)胞在不同的發(fā)展過程中可能需要不同的生存微環(huán)境，這就表明這種機(jī)械物理信號(hào)不是一成不變的，而是動(dòng)態(tài)變化的，癌細(xì)胞可能會(huì)隨著發(fā)展?fàn)顟B(tài)的變化不斷的重塑改變著細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而為癌細(xì)胞自身的生存創(chuàng)造一個(gè)良好的生態(tài)微環(huán)境。

盡管目前對(duì)于基質(zhì)硬度影響腫瘤多個(gè)方面的研究已經(jīng)較為全面和深入，比如對(duì)基質(zhì)硬化響應(yīng)的效應(yīng)器YAP或者ROCK的研究已經(jīng)非常成熟，但是對(duì)于這些繁多的效應(yīng)器以及非常多的影響領(lǐng)域并沒有一個(gè)較為統(tǒng)一的說法，在不同的癌細(xì)胞中可能會(huì)有不同的影響效果甚至得出完全相反的結(jié)論，這就非常不利于理論研究的開展以及臨床上的應(yīng)用。所以未來的關(guān)于基質(zhì)硬度的研究很有必要在不同的癌細(xì)胞中找出相似的理論，從而建立起一種較為廣泛的理論體系。