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        周永明從“痰毒”入手中藥維持治療侵襲性淋巴瘤經(jīng)驗

        2022-12-06 14:01:07張福鵬李捷凱鮑計章周永明
        中國醫(yī)藥導(dǎo)報 2022年5期
        關(guān)鍵詞:周教授淋巴瘤病機

        張福鵬 李捷凱 鮑計章 周永明

        上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院血液內(nèi)科,上海 200437

        惡性淋巴瘤是起源于淋巴組織或淋巴器官的血液系統(tǒng)惡性腫瘤[1],從疾病進展程度分為侵襲性淋巴瘤和惰性淋巴瘤,臨床表現(xiàn)主要為進行性、無痛性淋巴結(jié)腫大,甚至脾腫大,部分患者表現(xiàn)低熱、盜汗、體重減輕等癥狀。

        侵襲性淋巴瘤包括彌漫大B 細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、ALK 陽性大B 細胞淋巴瘤、漿母細胞淋巴瘤、Burkitt 淋巴瘤等,占淋巴瘤總病例數(shù)50%以上,相比于惰性淋巴瘤,生存期更短。利妥昔單抗、沙利度胺、來那度胺及重組人干擾素α-2b 注射液等單藥維持治療侵襲性淋巴瘤,能夠延長復(fù)發(fā)率及疾病控制率,但不能延長總生存時間,并且維持治療過程中,中性粒細胞減少及感染的風(fēng)險也會增加[2]。中醫(yī)藥在治療淋巴瘤中具有獨特優(yōu)勢,尤其在維持治療階段起了積極作用,然而針對該階段的經(jīng)驗報道較少。

        周永明教授是中華中醫(yī)藥學(xué)會血液專業(yè)委員會名譽副主任委員,全國中醫(yī)優(yōu)秀人才,全國第六批老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師,上海市名中醫(yī),國家中醫(yī)藥管理局“十一五”“十二五”中醫(yī)血液重點??茙ь^人,其從事中醫(yī)藥防治血液系統(tǒng)疾病的研究40 余年,在運用中藥維持治療侵襲性淋巴瘤有一定經(jīng)驗。

        1 “痰毒”理論與侵襲性淋巴瘤維持治療階段

        1.1 “痰毒”理論與淋巴瘤

        中醫(yī)藥治療淋巴瘤歷史悠久,雖無淋巴瘤之名,但根據(jù)臨床表現(xiàn),參考“惡核”“失榮”“石疽”“痰毒”“瘰疬”等治療方藥進行論治,而“痰毒”與其發(fā)病密切相關(guān)。周岱翰認為淋巴結(jié)腫大與痰相關(guān),疾病穩(wěn)定階段以“除痰祛瘀,扶正補虛”為治療原則[3];劉嘉湘從“扶正”角度論治,脾腎虧虛,痰邪內(nèi)生,正虛御邪無力而致毒邪內(nèi)侵是重要致病因素[4],周仲瑛將淋巴瘤的辨證分為痰毒凝結(jié)型、瘀毒互結(jié)型、熱毒蘊結(jié)型、氣虛痰毒型、陰虛痰毒型,各個證型圍繞“痰毒”而設(shè)[5];黃振翹以風(fēng)寒、風(fēng)痰、風(fēng)毒為病因著手,祛風(fēng)、化痰、解毒為治療原則[6];李達指出淋巴瘤是“痰毒”致病,外感邪毒、內(nèi)生痰濕、痰毒膠結(jié)而發(fā)病[7];周教授總結(jié)毒邪理論包括病因之毒、治法之毒、病證之毒及藥物之毒[8],而淋巴瘤又是“無痰不作核”的疾病體現(xiàn)[9]。

        1.2 侵襲性淋巴瘤維持階段病因病機

        侵襲性淋巴瘤進展快、侵襲性高,易對化療產(chǎn)生耐藥性且易轉(zhuǎn)為復(fù)發(fā)難治性,其病因病機除公認的虛、痰、瘀、毒、滯等外[10],應(yīng)重視其痰毒之性。周教授認為,在侵襲性淋巴瘤維持階段,患者經(jīng)誘導(dǎo)、鞏固化療后,臨床癥狀無非在虛實兩端,虛證常見神疲乏力、惡寒懶言、潮熱盜汗等氣血陰陽不足的表現(xiàn),而實證則見口苦咽干、發(fā)熱煩躁以及局部腫塊等癥狀體征,病因以治療之毒、藥物之毒、疾病之毒為主,正如“攻邪派”代表張從正在《儒門事親》中提到的“治病當(dāng)論藥攻”“邪未去而不可言補,補之則適足資寇”,在脾腎虧虛基礎(chǔ)上更加戕伐正氣,形成邪實正虛的病機變化。因此侵襲性淋巴瘤維持階段的病因病機以脾腎虧虛為本,痰毒殘留為標,治法以“驅(qū)毒化痰,抗邪扶正”為組方思路。

        2 基本組方及加減化裁

        周教授根據(jù)患者臨床特征及常見證型,總結(jié)出治療侵襲性淋巴瘤維持階段的基本處方:黃芪、女貞子、黨參、白芍、半枝蓮、白花蛇舌草、浙貝母、半夏、白術(shù)、夏枯草、白英、白芥子、玄參、炙甘草、牡蠣、木饅頭、菟絲子等,并常隨癥狀成對加減出現(xiàn),如腰膝酸軟加桑寄生、杜仲;口苦加蒼耳草、黃芩;胃脘不適加黃連、吳茱萸;周身瘙癢加凌霄花、蟬蛻、葎草;夜寐眠差加龍骨、酸棗仁;胸脅不適加柴胡、郁金等。

        3 經(jīng)驗總結(jié)

        3.1 標本兼治,化痰解毒

        周教授認為,惡性淋巴瘤屬中醫(yī)“痰毒”范疇,為正氣虧虛、痰毒結(jié)滯所致,強調(diào)中醫(yī)藥治療惡性淋巴瘤遵循“健脾補腎以治本,化痰祛瘀解毒以治標,靈活化裁以求變”的治療原則[11],針對侵襲性淋巴瘤維持階段的治療,治本之要在于“達標以治本”,主要核心處方中半枝蓮、白花蛇舌草、白英、木饅頭可清熱解毒,木饅頭兼補腎之用,浙貝母、半夏、夏枯草、白芥子、玄參、牡蠣化痰散結(jié),黃芪、白術(shù)、白芍、半夏、炙甘草健脾調(diào)中,菟絲子既可補腎溫陽以化痰陰之邪,又可放苦寒解毒之品所傷之陽氣。結(jié)合辨證隨之加減,脾虛證為主者加山藥、白扁豆、黨參等,腎虛證為主者加桑寄生、杜仲等,心腎不交證為主者加酸棗仁、生龍骨,肝火犯胃證者加黃連、吳茱萸、山楂,隨毒變化應(yīng)用龍葵、貓爪草、石見穿、蛇六谷等解毒之品,但絕不孟浪從事,應(yīng)謹慎處方,從標、本、變?nèi)胧?,以祛邪扶正為思路?/p>

        3.2 辨病論證,消毒散結(jié)

        辨證論治是中醫(yī)治病的精髓,而辨病論治亦是同時產(chǎn)生的治療模式,如《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰:“黃帝問曰:有病心腹?jié)M,旦食則不能食,此為何???岐伯對曰:名為鼓脹。帝曰:治之奈何?岐伯曰:治之以雞矢醴,一劑知,二劑已?!闭潜娌≌撝蔚年U釋,有的學(xué)者將辨病論治稱為亙古未老的診治模式[12]。侵襲性淋巴瘤臨床變化多端,更多患者乏證可辨。周教授根據(jù)既往治療惡性血液病骨髓增生異常綜合征的經(jīng)驗,按照“同病類證”法進行論治[13],將侵襲性淋巴瘤維持階段作為“主證”對待,將不同個體的臨床癥狀作為“類證”,核心處方治療主證,加減治療類證。以解毒處方為治病之首,崇邪去正復(fù)思想,玄參、牡蠣、浙貝母為君,夏枯草、白芥子、半枝蓮、白花蛇舌草、白英等為臣,黃芪、黨參、半夏、白術(shù)、白芍為佐,炙甘草為使,胸悶氣滯者加用柴胡、郁金、瓜蔞,周身瘙癢者加防風(fēng)、葎草等,口苦口干者加黃芩、沙參等。

        3.3 病因病機,尋求毒源

        侵襲性淋巴瘤維持階段的病因病機如前所述,是血液系統(tǒng)實體腫瘤發(fā)病過程的特殊階段[14],周教授秉承先師黃振翹思想,認為中藥維持治療侵襲性淋巴瘤時,在臨證加減中少佐減毒之品會忽略毒邪貫穿始終的本質(zhì),故治療應(yīng)以柴胡、黃芩、夏枯草等疏肝排毒,白花蛇舌草、半枝蓮、蛇莓等清熱解毒,玄參、浙貝母、牡蠣等化痰清毒,莪術(shù)、郁金、虎杖等活血理毒,白芍、山藥、薏苡仁等健脾瀉毒,但應(yīng)遵循“謹察病機所在而調(diào)之,以平為期”的原則,切不可一味解毒,臨證仍需聯(lián)合黃連、吳茱萸等疏肝平胃[15-16],桑寄生、杜仲、補骨脂等補腎調(diào)髓,當(dāng)歸、白芍等養(yǎng)血柔肝等法。

        3.4 性味歸經(jīng),助臟排毒

        痰、毒、瘀日久必有化熱之象,故寒性藥物為主,溫性藥物為輔,而苦味五行屬火,五臟入心,能泄、能燥、能堅、能溫[17],甘味五行屬土,五臟入脾,具有補益、緩急、調(diào)和、滲泄等作用[18],辛味五行屬金,五臟入肺,能行、能散[19],三味屬性共奏解毒、散行、緩補之功。歸經(jīng)理論是中藥學(xué)的核心組成部分,是中藥學(xué)的特有理論,是對經(jīng)典方劑配伍理論的有益補充,無論從藥物的作用部位、有效成分、微量元素及藥理作用等方面均體現(xiàn)了歸經(jīng)理論的合理性和科學(xué)性[20]。

        周教授認為,中醫(yī)藥維持治療侵襲性淋巴瘤應(yīng)以促臟腑功能的恢復(fù)為主,正如《內(nèi)經(jīng)》所講“陰平陽秘,精神乃治”,選方用藥時不僅需了解藥物的功能主治,更應(yīng)在病因病機基礎(chǔ)上把握其歸經(jīng)、四氣、五味。惡性淋巴瘤首發(fā)癥狀多為頸部淋巴結(jié)無痛性、進行性腫大,而“足厥陰肝經(jīng)……分布于脅肋部,沿喉嚨之后……”且屬肝,絡(luò)膽,與肺、胃、腎、腦均有聯(lián)系,肝經(jīng)為淋巴瘤的主經(jīng),用藥時以歸肝經(jīng)藥物為主。又肝主疏泄,是人體主要的排毒系統(tǒng),肝臟生理功能的恢復(fù)有助于毒邪的排出。

        3.5 有故無殞,蠲毒化濕

        侵襲性淋巴瘤經(jīng)多周期化療后,“痰毒”致病之邪經(jīng)“致病之因”轉(zhuǎn)化為“治療之因”,病因病機發(fā)生演變后可否繼予祛毒之品是歷代醫(yī)家證論的熱點?!坝泄薀o殞亦無殞也”出自《黃帝內(nèi)經(jīng)·六元正紀大論篇》,強調(diào)應(yīng)用攻毒散結(jié)藥時有病而病受之,之后張仲景將其發(fā)揮至“急下存陰”法,現(xiàn)代醫(yī)家將其拓展到惡性腫瘤的治療中,例如有毒的蟾皮,經(jīng)分離提純研發(fā)的華蟾素在臨床上廣泛應(yīng)用,常用于治療肝癌、胃癌、肺癌、結(jié)腸癌、食管癌、膽囊癌、非霍奇金淋巴瘤等疾病,取得良好療效[21-22],而具有劇毒的砒霜,經(jīng)過幾代人的研發(fā),主要成分三氧化二砷在治療早幼粒細胞白血病中也取得世界矚目的成績,更能多途徑治療肝癌、肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤[23]。因此,在中醫(yī)藥維持治療侵襲性淋巴瘤中,更應(yīng)遵循“有故無殞”的原則,以蠲毒化濕為治療法則,用另一句話說祛邪在特殊條件下亦是一種“補法”,但是一定要把握量-效-毒的關(guān)系,挖掘核心處方中雖以解毒為主,但仍是“毒八補二”配伍,正如《醫(yī)宗必讀·積聚》謂:“屢攻屢補,以平為期?!?/p>

        3.6 中西結(jié)合,遵循毒理

        中醫(yī)藥維持治療是侵襲性淋巴瘤達到完全緩解后“觀察與等待”階段的常用手段,隨著細胞免疫學(xué)、分子生物學(xué)、中藥藥理學(xué)等學(xué)科的發(fā)展,淋巴瘤發(fā)病機制的進一步揭示,中醫(yī)藥治療惡性淋巴瘤亦不能停留在中醫(yī)理論下,應(yīng)結(jié)合藥理、毒理研究進一步創(chuàng)新[24]。周教授常結(jié)合藥理學(xué)研究成果進行增敏增效,如淋巴瘤浸潤致中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及者常加用蛇六谷、制南星、天龍等可透過血腦屏障的清解邪毒中藥[25-27]。同時,運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究成果,闡述經(jīng)驗方的機理,探究中藥毒理學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ),例如常用對藥白花蛇舌草和半枝蓮,最新研究表明兩者結(jié)合通過激酶活性的調(diào)控、跨膜受體蛋白酪氨酸激酶信號通路、肽基絲氨酸磷酸化、細胞對氮化合物、有機環(huán)狀化合物以及無機物的反應(yīng)、陽離子穩(wěn)態(tài)、磷脂酰肌醇介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)等生物學(xué)過程發(fā)揮其抗腫瘤作用[28],為從信號通路角度開展中醫(yī)藥治療惡性淋巴瘤拓寬了思路。

        4 典型病例

        患者,女,74 歲,2018 年5 月初診于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院血液科門診。2017 年5 月首發(fā)癥狀為左側(cè)乳腺結(jié)節(jié),遂行乳腺結(jié)節(jié)切除術(shù),術(shù)后病理示彌漫大B 細胞淋巴瘤,免疫組化示CD20(+),Bcl-2(部分+),CD10(-),MUM-1(+),Ki67(約80%+)。PET/CT 示彌漫性大B 細胞淋巴瘤累及左側(cè)頜下、鎖骨上、右側(cè)腋窩、雙肺門、縱隔、胸骨左旁、腹膜后、雙側(cè)腹股溝、盆內(nèi)壁多發(fā)重點異常代謝淋巴結(jié),累及雙葉甲狀腺、雙肺內(nèi)、胰腺、雙側(cè)腎臟、左上腹部腹膜,累及盆壁、坐骨。診斷為彌漫大B 細胞淋巴瘤Ⅳ期,國際預(yù)后指數(shù)評分5 分。予RCHOP 方案化療6 個周期,期間復(fù)查部分緩解。2018 年1 月,出現(xiàn)頸部、雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)腫大,行頸部淋巴結(jié)穿刺活檢術(shù),病理示彌漫大B 細胞淋巴瘤,再次復(fù)查PET/CT 示頸部、右腋窩、雙側(cè)腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)受累,鼻咽后壁、右側(cè)上頜竇后壁、右側(cè)腹壁皮下、外陰多發(fā)淋巴瘤浸潤,考慮病情進展,更換為二線R-EPOCH 方案挽救化療四個周期,化療后評價為部分緩解,出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制,遂來門診中藥治療。主訴:神疲乏力,雙下肢尤甚,右側(cè)下肢略種,納谷不馨,無反酸燒心,大便偏稀,日行2~3 次,寐安。舌紅少苔,脈沉細。血常規(guī)示:白細胞計數(shù)1.6×109/L,中性粒細胞計數(shù)0.86×109/L,血紅蛋白122 g/L,血小板計數(shù)65×109/L。胸腹部CT 示:頸部、右腋窩、雙側(cè)腹股溝等多處淋巴結(jié)較前縮小,右肺中葉及雙肺下葉見斑片狀磨玻璃密度影。西醫(yī)診斷:非霍奇金淋巴瘤;中醫(yī)診斷:脾腎虧虛,痰毒內(nèi)留。治則:健脾補腎,化痰解毒。自擬方如下:黃芪30 g、女貞子15 g、黨參15 g、當(dāng)歸10 g、白芍15 g、白術(shù)15 g、山藥15 g、薏苡仁15 g、半枝蓮15 g、白花蛇舌草30 g、浙貝母30 g、半夏15 g、夏枯草30 g、玄參15 g、菟絲子15 g、杜仲20 g、谷芽和麥芽各15 g、炙甘草6 g。14 劑,水煎服,日一劑。2018 年6 月12 日二診:乏力有所好轉(zhuǎn),右下肢水腫消退,大便日行一次,小便可,納食可,寐安。舌淡紅,苔薄,脈沉細。血常規(guī):白細胞計數(shù)2.4×109/L,中性粒細胞計數(shù)1.27×109/L,血紅蛋白123 g/L,血小板計數(shù)161×109/L。上方去谷芽、麥芽、山藥、薏苡仁,加白英15 g、白芥子10 g,14 劑,水煎服,日一劑。2018 年7 月31 日三診:無明顯不適主訴,納可,大便偏稀,小便調(diào),寐安。上方改黃芪15 g,去當(dāng)歸,加木饅頭15 g、牡蠣30 g、山藥15 g。14 劑,水煎服,日一劑。后門診堅持中藥治療,規(guī)律復(fù)查,至2020 年1 月病情再度進展,更換三線方案化療,無疾病進展生存期23 個月。

        按語:該患者診斷為彌漫大B 細胞淋巴瘤,屬侵襲性淋巴瘤范疇,且化療后6 個月內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā),系難治性淋巴瘤,預(yù)后不良。初診時多周期化療后,疾病之毒與藥物之毒混雜而至,損傷脾腎,脾虛健運無權(quán),氣血生化乏源致神疲乏力,納谷不馨,大便稀溏;腎虛主骨生髓無力,則見骨髓抑制不生,水濕不運則下肢水腫,另痰性流竄,泛于周身,可見淋巴結(jié)遍及頸、腋、腹股溝及腹壁等處。周教授以化痰排毒為主,健脾補腎為輔。擬化痰解毒扶正方,君以半枝蓮、白花蛇舌草解毒利濕;臣用浙貝母、半夏、夏枯草、白芥子化痰散結(jié),玄參養(yǎng)陰化痰;佐以黃芪、黨參、山藥、白術(shù)、薏苡仁健脾滲濕,菟絲子、杜仲補腎強膝,當(dāng)歸、女貞子、白芍養(yǎng)血滋陰以為化血之基。二診時,脾腎功能漸已恢復(fù),遂減少健脾祛濕之谷芽、麥芽、山藥、薏苡仁,而加強化痰解毒,加用白英、白芥子。三診主訴無特殊不適,再加木饅頭、牡蠣等散結(jié)化瘀、活血解毒之物,意在持續(xù)驅(qū)邪扶正。該病例從接診到病情進展,周教授緊緊圍繞“痰毒”入手,以攻為主,佐以扶正,思路清晰,用法得當(dāng),中藥維持治療無疾病進展生存期23 個月,明顯獲益,且生活質(zhì)量較高,故該治則治法值得推廣。

        5 小結(jié)

        綜上所言,周教授運用中醫(yī)藥維持治療侵襲性淋巴瘤從“痰毒”入手,國內(nèi)亦有學(xué)者善從“毒”論治腫瘤,王笑民認為腫瘤中的“毒”主要包括癌毒、痰毒、瘀毒、濁毒,治療從以毒攻毒、解毒法、排毒法等入手[29],而周教授認為侵襲性淋巴瘤維持階段從病因病機、病證論治、性味歸經(jīng)、遣方用藥等各個方面都離不開毒邪毒藥,但仍勿忘調(diào)補脾腎、顧護脾胃,核心處方值得進一步挖掘整理,臨床推廣。中藥維持治療侵襲性淋巴瘤的遠期療效需設(shè)計隊列研究,尚未結(jié)合客觀的舌脈之象給進一步分析證-癥-藥的相關(guān)性帶來了困難,圍繞療效可靠的核心處方開展的多中心臨床研究將是今后客觀挖掘、評價中藥復(fù)方有效性的必要手段。

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