孔秋煥，林秋蓮，陳雙珍，石思梅

(中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科二區(qū)，廣東 廣州 510080)

0 引言

近年來，免疫治療，尤其是以程序性細(xì)胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)及其配體(programmed death Ligand 1,PD-L1)為靶點的單克隆抗體PD-1/PD-L1 抑制劑，成為了惡性腫瘤治療的熱點領(lǐng)域，研究已發(fā)現(xiàn)，PD-l/PD-L1 抑制劑在臨床試驗中針對多種癌癥治療也有了一定效果[1]。程序性死亡受體-1( programmed death 1，PD-1)與其配體(programmed death-ligand 1，PD-L1)結(jié)合可導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中T 細(xì)胞衰竭及免疫逃逸的發(fā)生，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，因此阻斷PD-1 與PD-L1 結(jié)合是腫瘤有效的治療靶點。腫瘤免疫治療是一種腫瘤生物治療方式，在臨床上已有近百年歷史，指的是通過主動或者被動的治療方式增加機(jī)體的免疫功能，最終殺傷腫瘤細(xì)胞的治療方式[2]。臨床試驗是一個錯綜復(fù)雜的系統(tǒng)工程[3]。從項目管理的角度看，它的目標(biāo)是需要通過合理的計劃和執(zhí)行，按照方案的規(guī)定完成符合質(zhì)量要求的臨床試驗[4]。

隨著醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，免疫治療在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中展現(xiàn)出了良好的臨床療效，我們區(qū)在消化道腫瘤進(jìn)行免疫治療的臨床試驗項目繁多，同樣免疫治療藥物，不同瘤腫給藥方法，就有不一樣試驗的要求，這些護(hù)理工作帶來新的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)將2019 年1 月至2020 年11 月本科室收治242 例消化道腫瘤患者的護(hù)理報告如下，為臨床提供護(hù)理配合經(jīng)驗。

1 臨床資料

1.1 一般資料

消化道腫瘤患者中男160 例，女82 例；年齡28-76 歲，平均46 歲。胃癌136 例，食道癌78 例，大腸癌28 例。經(jīng)過與患者及家屬充分溝通后，簽署知情同意書，自愿接受PD-1 免疫治療，一共完成1221 個療程。

1.2 治療方法

臨床試驗用藥的方案主要為：①無聯(lián)合單藥使用：單純使用免疫治療。②聯(lián)合化療：免疫治療+化學(xué)治療。③免疫治療+抗血管生成藥物聯(lián)合化學(xué)治療。

2 結(jié)果

在病房242 例患者順利進(jìn)行免疫治療Ⅱ、Ⅲ臨床試驗，患者依從性高，發(fā)問卷調(diào)查滿意度高；臨床護(hù)士可以正確執(zhí)行醫(yī)囑，沒有一例患者由于臨床護(hù)士操作不當(dāng)終止治療。

3 整個試驗過程中的護(hù)理

3.1 實施試驗前全面準(zhǔn)備

3.1.1 建立臨床試驗護(hù)理團(tuán)隊

改變以前單純由研究護(hù)士培訓(xùn)的方式，選病區(qū)臨床試驗總監(jiān)。臨床試驗總監(jiān)要具有參加多項Ⅱ、Ⅲ期臨床經(jīng)驗，腫瘤?？谱o(hù)士，有豐富的試驗經(jīng)驗。每一次研究護(hù)士在病房培訓(xùn)時，先要聯(lián)系總監(jiān)商量，然后由總監(jiān)根據(jù)研究項目難易度、護(hù)理工作量、管理項目的多少，為項目每一個試驗項目配備項目管理員。再由研究護(hù)士和項目管理員整理該項目SOP 資料及試驗要求。即建立病區(qū)管理模式：護(hù)士長→臨床試驗總監(jiān)→總監(jiān)安排臨床試驗項目管理人。

3.1.2 實行過程管理，過程管理是基于全面質(zhì)量管理基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一種注重環(huán)節(jié)質(zhì)量控制、過程管理的一種新的質(zhì)量管理理論[5]。護(hù)士在臨床試驗管理的過程中，我們實施了過程管理。在試驗每一個環(huán)節(jié)，護(hù)士都有參與：首先設(shè)定項目管理人→參加啟動會→在第一例試驗患者前→組織全區(qū)臨床護(hù)士試驗方案培訓(xùn)、制定標(biāo)準(zhǔn)操作流程→培訓(xùn)分為現(xiàn)場培訓(xùn)及自學(xué)。

3.1.3 明確臨床試驗項目管理人的職責(zé)

每一個新的臨床試驗在召開啟動會，研究護(hù)士、護(hù)士長和試驗項目管理人(臨床護(hù)理人員)與醫(yī)師、藥師共同參加試驗方案啟動會議，使醫(yī)生、護(hù)士對研究有統(tǒng)一的認(rèn)識，經(jīng)主要研究者授權(quán)后按統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)開展試驗。熟悉試驗流程臨床藥物試驗；對試驗中設(shè)計與臨床有矛盾之處，組織討論并修改，進(jìn)行人員分工。制定標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operating procedure, SOP) 整個臨床試驗過程都需要有SOP 來規(guī)范相應(yīng)的執(zhí)行操作[6]。如果由于臨床護(hù)士的輪班、夜休或者其他原因沒有參加培訓(xùn)，項目管理人把試驗消息發(fā)到工作微信群，包括要求學(xué)習(xí)完成時間，沒有學(xué)習(xí)的同事，可以自學(xué)，如果有疑問可以聯(lián)系項目管理人咨詢。在整個臨床試驗全過程，項目管理人和研究護(hù)士一起，做好質(zhì)量控制，檢查試驗藥物研究人員各個環(huán)節(jié)中履行職責(zé)情況、過程記錄內(nèi)容，試驗結(jié)束后填寫相關(guān)質(zhì)控記錄等，以確保PD-1 治療臨床試驗數(shù)據(jù)和試驗結(jié)果的科學(xué)、完整、準(zhǔn)確。針對臨床試驗過程出現(xiàn)的問題，在病房進(jìn)行總結(jié)、分析、完善和針對性學(xué)習(xí)，在試驗護(hù)理工作中系起到提醒和監(jiān)督作用。

3.1.4 臨床護(hù)士試驗思維的培訓(xùn)

臨床護(hù)士兼職做Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗其實面臨很多困境，要完成臨床護(hù)理，也要按照臨床試驗的要求，這就要求臨床護(hù)士要有試驗思維；所以病房管理者(護(hù)士長)首先讓所有臨床護(hù)士接受過系統(tǒng)的GCP 培訓(xùn)，接受“藥物臨床試驗法規(guī)和技術(shù)”的培訓(xùn)，系統(tǒng)學(xué)習(xí)《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》《藥品注冊管理辦法》等法規(guī)，獲得“GCP 培訓(xùn)證書”。同時為了保證整個試驗順利、高效的進(jìn)行，為了提高醫(yī)護(hù)人員受信任度和宣教水平，如果醫(yī)護(hù)人員技術(shù)水平低，不能解答受試者提出的各種問題，或者解答問題不清楚，使受試者失去信任也動搖受試者的依從性[7]。所以護(hù)長在平時工作過程中，安排一些和臨床試驗相關(guān)的課程讓臨床護(hù)士參與學(xué)習(xí)，加強(qiáng)人員培訓(xùn)。讓臨床護(hù)士知道，臨床護(hù)理的重要性，是對研究者和發(fā)起者尊重，而且嚴(yán)格執(zhí)行試驗對患者的負(fù)責(zé)，更是決定PD-1 藥物的命運(yùn)。建立臨床試驗小組工作的微信圈，使大家隨時隨地可以學(xué)習(xí)有關(guān)臨床試驗的資料；針對存在的問題不斷完善。新護(hù)士的培訓(xùn)，有三步曲。第一步(第一個月)，思想上對試驗的認(rèn)識：對于剛下臨床的護(hù)士，要求其先看各個試驗醫(yī)囑，然后自己書寫整個試驗如何安排，在思想上有一個認(rèn)識；第二步(第二個月)，觀看臨床護(hù)士老師操作整個過程，在感官上有一個認(rèn)識；第三步(第三個月)，自己操作，臨床老師在旁邊指導(dǎo)，實施試驗思想和動手能力的配合。

3.1.5 輸液卡實行無紙化，設(shè)置醫(yī)囑模板的建立

為了更好的實行更改臨床試驗?zāi)０屙樞颍t(yī)囑模版順序按護(hù)理工作主次安排，方便臨床護(hù)理人員閱讀及理解臨床試驗的執(zhí)行。 醫(yī)囑模板建立的順序：免疫治療前的準(zhǔn)備：包括抽血要求、預(yù)處理、生命體征、血氧飽和度及體重等時間點的要求。免疫治療中的要求：包括免疫治療的滴速、抽血、測量生命體征、血氧飽和度等時間點安排；免疫治療后的步驟：包括免疫治療后抽血、測量生命體征、血氧飽和度，及使用其他藥物需要間隔時間要求等其他需求，明確需要填寫哪些紙質(zhì)版試驗表格。

3.1.6 患者入院后心理評估

患者情緒反應(yīng)，幫助患者樹立康復(fù)的自信心，減輕癌癥復(fù)發(fā)恐懼心理[8]。有部分消化道腫瘤患者，之前均在各醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受過不同方案的治療，患者存在對疾病是否會復(fù)發(fā)和進(jìn)展不同的擔(dān)憂，為更好了解患者的心理狀態(tài)。我區(qū)專職心理護(hù)士針對腫瘤患者的群體制作一份心身狀態(tài)評估單，一般情況下隔7 天評估一次，由責(zé)任護(hù)士在患者辦理入院時，發(fā)給患者填寫。評估單第一步，先評估自己心情的分?jǐn)?shù)，越低分心情就愉悅，分?jǐn)?shù)越高，表示心情非常低落；第二步評估患者在現(xiàn)實問題、家庭問題、情緒問題、精神/宗教信仰問題及身體問題的選項。如果心身狀態(tài)評分分?jǐn)?shù)≥7，由責(zé)任護(hù)士在工作群通知心理護(hù)士對患者進(jìn)行心理咨詢或者治療。通過這種方法短時間內(nèi)簡單了解患者的心理狀態(tài)，使患者以良好的心理狀態(tài)配合治療和護(hù)理，10 例患者在治療期間心理自評為7 分，通過心理護(hù)士疏導(dǎo)后，患者心態(tài)平靜，積極配合PD-1 治療，無一例出現(xiàn)自殺、傷害等意外事件發(fā)生。

3.1.7 免疫治療前的準(zhǔn)備

免疫治療需要控速的輸液泵、檢測生命體征的監(jiān)護(hù)儀器、選擇合適輸液管道(過濾膜孔徑大小的要求)、輸液前物品準(zhǔn)備和患者一般情況的評估。

3.1.8 藥物閉環(huán)流程監(jiān)控

免疫治療藥物從配制到使用有時間的限制，為了更好的了解藥物的配制及使用時間，我們進(jìn)行閉環(huán)流程監(jiān)測。就是每一個藥物從GCP 藥房取出時間→化療藥房配藥時間→送回病房接收時間→用藥時間，都可以查看。

3.2 實施試驗中按照研究方案的要求

3.2.1 確定免疫治療的輸液順序

在我們病區(qū)免疫治療的方案有：①無聯(lián)合單藥使用：單純使用免疫治療。②聯(lián)合化療：免疫治療+化學(xué)治療。③免疫治療+抗血管生成藥物聯(lián)合化學(xué)治療治療。抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用時，一般從細(xì)胞動力學(xué)原則、相互作用原則和刺激性原則[9]來確定其用藥順序。在檢索時發(fā)現(xiàn)免疫抑制劑聯(lián)合用藥的臨床試驗中并沒有給出明確的用藥順序，作為新型抗腫瘤藥，其作用機(jī)制有別于傳統(tǒng)抗腫瘤藥物，如帕博利珠單抗在體內(nèi)既不是通過CYP4 系統(tǒng)代謝也不是由腎臟排泄，而是與靶點結(jié)合而被清除，與溶酶體分解代謝相關(guān)[10]。先使用抗免疫藥物再使用化療/抗血管生成藥物治療，提示目前臨床主要考慮通過首先使用PD-1 抑制劑以激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)以達(dá)到更好的效果。臨床研究分由研究者發(fā)起的臨床研究和制藥企業(yè)申辦的研究，制藥企業(yè)申辦的研究PD-1 治療有輸液順序，但是部分研究者發(fā)起的臨床研究PD-1 治療沒有明確規(guī)定輸液順序。丘九望等認(rèn)為先使用抗PD-1 藥物再使用化療/抗血管生成藥物治療，提示目前臨床主要考慮通過首先使用PD-1 抑制劑以激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)以達(dá)到更好的效果。同一天內(nèi)先使用抗PD-1 藥物再使用化療藥物/抗血管生成藥物治療不良反應(yīng)發(fā)生率最低，故建議臨床采用這種輸液順序[11]。聯(lián)合化療前有使用糖皮質(zhì)激素(地塞米松)，輸液順序不一樣。因為外源性糖皮質(zhì)激素包括潑尼松、地塞米松、甲基強(qiáng)的松龍等，通常對免疫系統(tǒng)具有一定的負(fù)性調(diào)控作用[12]。PD-1/PD-L1 是另一對重要的免疫檢查點分子，其相互作用的信號可通過抑制T 細(xì)胞增殖活化[13]，誘導(dǎo)Treg 分化并維持Treg 功能[14]及促進(jìn)T 細(xì)胞凋亡[15]等途徑，進(jìn)而負(fù)性調(diào)控T 細(xì)胞活性。ICIs 通過阻斷上述兩類主要的免疫檢查點，解除它們的“免疫剎車”作用，從而激活及強(qiáng)化機(jī)體的免疫系統(tǒng)(主要為T 細(xì)胞系統(tǒng))，發(fā)揮抗腫瘤能力。GC 對T 細(xì)胞系統(tǒng)存在多機(jī)制的抑制效應(yīng)。研究表明，GC 可通過誘導(dǎo)T 細(xì)胞的凋亡[12]抑制IL-2 介導(dǎo)的效應(yīng)T 細(xì)胞的增殖活化[16]、促進(jìn)CTLA-4、PD-1 表達(dá)[17]及增加Treg 的數(shù)目比例[18-19]等多種機(jī)制，對T 細(xì)胞活性產(chǎn)生抑制作用。因此，基于上述理論，有研究者[20-22]認(rèn)為：在ICIs 治療期間使用GC，可能會部分抑制ICIs 的抗腫瘤效能，而這種猜測也確實在一些相關(guān)臨床研究中得到證實。地塞米松藥物的半衰期為190 分鐘，所以聯(lián)合化療前有使用糖皮質(zhì)激素(地塞米松)要先用化療/抗血管生成，后續(xù)使用PD-1，由于抗PD-1 藥物作用的時間長。

3.2.2 免疫治療輸液速度及留標(biāo)本

注射時按醫(yī)囑要求的滴速輸入，藥物執(zhí)行時三查七對并認(rèn)真核對藥物編號，保證藥物劑量、劑型、用藥時間、給藥途徑準(zhǔn)確。不同藥物之間一定要遵守試驗要求相隔時間，不可提前或者推后(一般在輸液卡及輸液袋上標(biāo)明可以使用的時間，要求雙人核對)；清楚免疫輸液反應(yīng)分級與處理。如果由于患者輸注免疫過程不適，要報告醫(yī)生處理，暫時停止輸液，要做好記錄。正確留取化驗標(biāo)本，每位受試者在試驗用藥前后如果需要進(jìn)行血標(biāo)本、尿標(biāo)本及大便標(biāo)本的留取，臨床護(hù)理人員應(yīng)按照規(guī)定時間進(jìn)行留取化驗標(biāo)本，保證標(biāo)本的準(zhǔn)確性。留置后的標(biāo)本，根據(jù)溫度要求放置，血標(biāo)本、大便標(biāo)本有常溫放置或者要求2℃~8℃，除了醫(yī)囑上明確規(guī)定，在試管處也要求注明溫度要求，方便臨床護(hù)士執(zhí)行。

3.3 實施試驗后資料的整理及質(zhì)控

3.3.1 如實做好記錄

做好用藥后的反應(yīng)，如實、及時、準(zhǔn)確地做好記錄。原始文件記錄管理“沒有記錄就沒有發(fā)生”[23]，是對臨床試驗記錄工作重要性最準(zhǔn)確的表達(dá)。只有從數(shù)據(jù)產(chǎn)生直至結(jié)束的所有環(huán)節(jié)和過程都有詳細(xì)全面的文件記錄， 才能證明整個臨床試驗過程的可信性[24]。臨床試驗各種原始文件包括住院病歷和各種需要記錄表格(包括方案違背或方案偏離)，必須如實報告，若需要修改應(yīng)保持原始記錄可見，寫明修改時間、修改原因并簽全名。

3.3.2 三級質(zhì)控

為保障受試者的安全和權(quán)益，保證臨床試驗的質(zhì)量，確保藥物臨床試驗活動中數(shù)據(jù)的真實、完整、規(guī)范及可溯源，藥物臨床試驗質(zhì)量控制在藥物臨床試驗中起重要作用。保證我院所承接的試驗項目數(shù)據(jù)真實、完整、規(guī)范及可溯源。臨床試驗護(hù)理記錄的三級質(zhì)控：臨床護(hù)士對于對項目臨床試驗實施“一級質(zhì)控”，臨床護(hù)理組長對專業(yè)開展的臨床試驗實施“二級質(zhì)控”，臨床護(hù)士長對機(jī)構(gòu)開展的臨床試驗實施“三級質(zhì)控”，質(zhì)控員按相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程對臨床試驗進(jìn)行“全程動態(tài)管理”。

3.4 資料整理和收集

免疫臨床試驗項目繁多，SOP 資料按PI、按病種、按編號放置，在不清楚某一個臨床試驗SOP 時，尋找資料有規(guī)律，方便尋找。

3.5 獎懲制度

為了充分體現(xiàn)勞動價值，尊重勞動付出。項目管理員管理臨床試驗項目越多，在績效的分配上有獎勵，實現(xiàn)多勞多得制度，勞動個體的激勵效果有一定作用。

4 小結(jié)

免疫治療具有廣譜的抗腫瘤效應(yīng)且給患者帶來了長期生存，腫瘤?？漆t(yī)院醫(yī)護(hù)人員必須重視免疫治療的臨床試驗。實施過程管理，在各個環(huán)節(jié)加強(qiáng)監(jiān)管意識和力度，改變以前單純研究護(hù)士負(fù)責(zé)的方式，實施過程管理模式：建立病區(qū)臨床試驗總監(jiān)(臨床護(hù)士)→總監(jiān)安排臨床試驗項目管理人(臨床護(hù)士)，明確項目管理人的工作職責(zé)。保證免疫治療臨床試驗各項行為的規(guī)范性，保障患者的權(quán)益，保證免疫治療臨床試驗?zāi)軌蚩茖W(xué)、安全、有序、合理地進(jìn)行。