侯雪雷，周少龍，李姿安，王新軍

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，河南 鄭州 450000)

0 引言

顱腦創(chuàng)傷(TBI)是指外力作用于頭部引起的頭顱損傷，易繼發(fā)各種顱內(nèi)外并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的治療和預(yù)后。其中繼發(fā)性肺損傷是顱腦創(chuàng)傷后引起的最常見和嚴(yán)重的顱外并發(fā)癥之一，可進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征甚至呼吸衰竭，其發(fā)生率高達(dá)20%-31%，是未合并急性肺損傷患者死亡率和致殘率的1.5-2 倍[1,2]。但由于其發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性和多樣性，給臨床治療帶來了很大的難度，本文就顱腦創(chuàng)傷繼發(fā)急性肺損傷的潛在機(jī)制及其危險(xiǎn)因素做一綜述。

目前顱腦創(chuàng)傷病人的診斷主要依靠外傷史、神經(jīng)系統(tǒng)查體以及MRI、CT 等影像學(xué)方法，但是仍有影像學(xué)檢查為陰性的患者不能對病情進(jìn)行及時(shí)的評估而延誤病情，臨床診斷具有局限性。而急性肺損傷的病人主要表現(xiàn)為不同程度的呼吸窘迫、氣促和發(fā)紺，臨床表現(xiàn)缺乏特異性。因此，對TBI 后繼發(fā)肺損傷的可能機(jī)制及其分子靶點(diǎn)的研究和探討有望給TBI 病人的治療和預(yù)后提供新的思路。

1 TBI 致肺損傷的發(fā)生機(jī)制

1.1 腦水腫

TBI 患者常伴發(fā)腦水腫，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。其主要發(fā)生機(jī)制為細(xì)胞毒性腦水腫(AQP4、谷氨酸)和血管源性腦水腫(血腦屏障通透性增加)。TBI 后患者多有不同程度的顱內(nèi)出血，血腫壓迫周圍正常的腦組織形成腦水腫甚至腦疝，加重周圍腦組織缺血缺氧，線粒體功能障礙，酸性代謝物質(zhì)蓄積，進(jìn)而導(dǎo)致毛細(xì)血管通透性增加、血管擴(kuò)張，增加腦血流量和毛細(xì)血管內(nèi)壓，組織液滲出增多，介導(dǎo)血管源性腦水腫。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，AQP4 和谷氨酸水平的上調(diào)在TBI 后腦水腫的形成過程中也發(fā)揮了重要作用[3,4]。腦組織損傷后紅細(xì)胞過量破壞釋放的血紅蛋白進(jìn)入腦組織間隙，間質(zhì)膠體滲透壓升高，同時(shí)血腦屏障在機(jī)械性損傷或致炎因子的作用下內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接被破壞，通透性也增加，以上種種原因都參與了腦水腫的形成過程，導(dǎo)致中樞代謝紊亂及繼發(fā)性交感神經(jīng)亢奮，介導(dǎo)神經(jīng)源性肺水腫的原始啟動過程。

1.2 免疫抑制

由于血腦屏障的存在，神經(jīng)系統(tǒng)在正常情況下處于免疫“豁免”狀態(tài)[5]，當(dāng)顱腦創(chuàng)傷發(fā)生時(shí)這種平衡被打破。動物實(shí)驗(yàn)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，顱腦外傷患者的免疫功能受到抑制，并且受抑制的程度與病情嚴(yán)重程度相關(guān)[6]，是TBI 后機(jī)體繼發(fā)感染的主要原因。CD4+T 細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)中一種重要的輔助T 淋巴細(xì)胞，起“通風(fēng)報(bào)信”的作用，指揮機(jī)體對抗外來微生物，其數(shù)量反映機(jī)體免疫能力的強(qiáng)弱。而CD8+T 細(xì)胞是發(fā)揮殺傷作用的細(xì)胞毒性T 細(xì)胞。正常情況下，CD4/CD8 比值的動態(tài)平衡對機(jī)體發(fā)揮正常的細(xì)胞免疫至關(guān)重要。而TBI 后機(jī)體血液中CD4/CD8 比值出現(xiàn)倒置[7]，HLA-DR降低，CD4 含量下調(diào)，而CD8 上調(diào)，細(xì)胞免疫被抑制[8,9]。與此同時(shí)，體液免疫中IgM、IgG 在TBI 后也呈現(xiàn)出下降的趨勢，增加了TBI 后肺部繼發(fā)感染的機(jī)率。

1.3 神經(jīng)源性肺水腫

神經(jīng)源性肺水腫(NPE)是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后數(shù)分鐘或數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)生的以急性呼吸困難和進(jìn)行性低氧血癥為特征的滲出性疾病。目前NPE的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確[10]，被廣泛接受的兩種學(xué)說是血循環(huán)動力學(xué)說和肺血管通透性學(xué)說。TBI 后顱內(nèi)壓急劇增高，下丘腦延髓受壓或者是間腦(主要是下丘腦)和腦干等低位中樞失去大腦皮層的抑制，導(dǎo)致交感神經(jīng)過度興奮，過度釋放的兒茶酚胺透過破損的血腦屏障作用于外周，血壓反應(yīng)性增高，左心室負(fù)荷過重，左心房及肺靜脈壓增高，肺毛細(xì)血管壓力增高，富含蛋白質(zhì)的液體滲入肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)，形成惡性循環(huán)，加重肺損傷。肺血管內(nèi)皮上有α 和β 兩種腎上腺素能受體，當(dāng)他們被激活后可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的完整性發(fā)生改變。楊志煥[11]等人通過檢測在彌漫性腦損傷動物模型中腎上腺素能受體的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TBI 后α 受體表達(dá)的上調(diào)，引起肺血管通透性升高和濾過壓增加，導(dǎo)致神經(jīng)源性肺水腫的形成。這提示交感神經(jīng)的過度興奮和血管內(nèi)皮上α 和β 受體的選擇性表達(dá)參與了神經(jīng)源性肺水腫的形成過程。

1.4 炎癥介質(zhì)

TBI 后肺損傷本質(zhì)是一系列過度釋放的細(xì)胞因子所介導(dǎo)的炎癥放大級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致肺泡細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞和功能紊亂。在參與炎癥反應(yīng)的眾多細(xì)胞因子中，其中最具代表性的是TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-8[12-14]，TBI 后早期肺泡灌洗液和血漿中即可檢測到其表達(dá)的上調(diào)，并被認(rèn)為在介導(dǎo)TBI 后肺損傷的炎癥早期激活和維持過程中發(fā)揮重要作用。TNF-α 是一類由激活的單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，可上調(diào)細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)，增強(qiáng)嗜中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞對血管內(nèi)皮的粘附，被激活的中性粒細(xì)胞通過釋放彈性蛋白酶、氧自由基等物質(zhì)，增加血腦屏障通透性，并可通過激活NF-κB 信號通路誘導(dǎo)其促炎細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IL-8 等的釋放，IL-1β 和IL-6 又正反饋于單核巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)更多炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的惡性循環(huán)[15]。既往研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-6與顱腦損傷嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，這提示，通過檢測顱腦損傷后急性期TNF-α、IL-1β、IL-6 等的含量在一定程度上可以反映肺組織受損傷的嚴(yán)重程度和預(yù)測預(yù)后。此外，TBI 后大量中性粒細(xì)胞會進(jìn)入肺實(shí)質(zhì)，嗜中性粒細(xì)胞的過度活化和凋亡抑制，巨噬細(xì)胞自身發(fā)生凋亡增加而吞噬能力下降，大量凋亡的中性粒細(xì)胞得不到及時(shí)的清除，產(chǎn)生遲發(fā)性壞死，加重炎癥反應(yīng)。以上多種機(jī)制既同時(shí)發(fā)生又交互影響，介導(dǎo)炎癥的級聯(lián)反應(yīng)，影響創(chuàng)傷性腦損傷患者的臨床預(yù)后。

1.5 線粒體功能障礙和鈣離子超載

基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，TBI 后缺血缺氧誘導(dǎo)線粒體膜電位穩(wěn)定性發(fā)生改變[16]，細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白崩解，Na+、Ca2+內(nèi)流增多，介導(dǎo)細(xì)胞水腫和Ca2+超載，過量的Ca2+與含有磷酸根的化合物反應(yīng)形成磷酸鈣[17]，干擾線粒體ATP 生成和氧化供能。此外，過量的Ca2+還可激活多種磷脂酶[18]、核酶和蛋白酶等，促進(jìn)膜磷脂的分解，蛋白質(zhì)水解，損傷細(xì)胞膜及細(xì)胞器，分解代謝產(chǎn)物如血栓素A2，前列腺素及白三烯等，促進(jìn)血管收縮和通透性增加，增加腦血流量和毛細(xì)血管內(nèi)壓，在肺水腫和腦水腫的形成過程中發(fā)揮重要作用。

1.6 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激(OS)是指體內(nèi)氧化與抗氧化失衡的一種狀態(tài)，線粒體是體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生的重要場所[19]，TBI 后線粒體細(xì)胞內(nèi)過量Ca2+內(nèi)流，促進(jìn)黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶[20]，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的ROS[21]，過量的自由基無法被機(jī)體正常的抗氧化保護(hù)機(jī)制所消耗，誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化[22]、蛋白質(zhì)變性和DNA 損傷[23]。進(jìn)一步激活中性粒細(xì)，加重NF-κB 介導(dǎo)的肺部炎癥反應(yīng)[24,25]。有文獻(xiàn)報(bào)道，ROS 通過激發(fā)caspases、Fas/FasL 等一系列凋亡通路的激活，誘導(dǎo)組織的非正常死亡。超氧化物歧化酶、N-乙酰半胱氨酸等抗氧化劑在臨床及動物肺損傷試驗(yàn)中的療效已經(jīng)得到證實(shí)[26,27]。最新研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制JAK2 / STAT3 通路介導(dǎo)的氧化應(yīng)激對博來霉素誘導(dǎo)的幼年大鼠急性肺損傷具有保護(hù)作用[28]，說明氧化應(yīng)激在TBI 后肺損傷的發(fā)展過程中發(fā)揮負(fù)性調(diào)控的作用。因此，拮抗氧化應(yīng)激通路中的靶點(diǎn)和開發(fā)更多類型的抗氧化藥物有望為臨床TBI 后肺損傷的治療提供新的思路。

1.7 細(xì)胞能量代謝障礙

一份臨床研究顯示，既往無糖尿病的患者在重型顱腦創(chuàng)傷后血糖明顯升高[29]，尤其以傷后6-12小時(shí)血糖升高最為明顯[30]，且血糖越高，預(yù)后越差[31]。有趣的是，顱腦損傷后血糖雖然升高，而腦組織卻出現(xiàn)了能源供應(yīng)不足的現(xiàn)象[32,33]。其可能的機(jī)制為：腦組織缺氧環(huán)境下促進(jìn)了缺氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1α)在細(xì)胞中的累積，通過干擾與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和酵解相關(guān)基因的表達(dá)，選擇性的上調(diào)GLUT-3而抑制GLUT-1 的表達(dá)，加速葡萄糖在腦組織中的攝取，而抑制神經(jīng)元對葡萄糖的利用，促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)無氧酵解和乳酸堆積，細(xì)胞內(nèi)PH 值下降，誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞死亡，加重腦組織缺血缺氧，形成惡性循環(huán)，在介導(dǎo)繼發(fā)性腦損傷和肺損傷過程中發(fā)揮重要作用。

1.8 HMGB1-RAGE/NF-κB 信號通路

TBI 早期，腦組織缺血缺氧，線粒體膜泵轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，ATP 生成減少，細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，氧自由基的產(chǎn)生增多，導(dǎo)致細(xì)胞蛋白質(zhì)、DNA 和脂質(zhì)破壞，最終導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元死亡而釋放DAMPs[34](損傷相關(guān)的分子模式)，包括HMGB1(高遷移率族蛋白B1) 和S100B 蛋白等，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，大量產(chǎn)生的DAMPs 和炎癥介質(zhì)通過破損的血腦屏障作用于肺。已知RAGE( 晚期糖基化終產(chǎn)物)受體在肺內(nèi)皮細(xì)胞及肺泡細(xì)胞上高度表達(dá)[35]，HMGB1 通過結(jié)合TLR4/RAGE 受體激活NF-κB信號通路，促進(jìn)多種粘附分子及炎性介質(zhì)的釋放。進(jìn)而引起一系列全身炎癥反應(yīng)，加重繼發(fā)性腦損傷和肺損傷[36]。韋伯[37]在TBI 小鼠的肺移植實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，RAGE 野生型小鼠肺組織出現(xiàn)大量的中性粒細(xì)胞浸潤和順應(yīng)性下降，而突變型肺組織無明顯改變。拮抗HMGB1 的表達(dá)逆轉(zhuǎn)了缺氧及肺順應(yīng)性的下降，通過HMGB1 刺激TBI 小鼠24h 后，肺組織NF-κB P65 出現(xiàn)明顯的核移位及下游炎癥信號通路的激活，這進(jìn)一步證實(shí)了HMGB1/NF-κB在TBI 后繼發(fā)肺損傷過程中所起到的重要作用。

1.9 腦脊液及血清生物標(biāo)記物的異常表達(dá)

1.9.1 神經(jīng)肽類物質(zhì)與NO

近年來研究發(fā)現(xiàn)，顱腦損傷后血漿中神經(jīng)肽Y[38]和P 物質(zhì)水平與重型TBI 患者的損傷嚴(yán)重程度和死亡率相關(guān)[39]。神經(jīng)肽Y 是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有強(qiáng)烈縮血管作用的肽類遞質(zhì)，與外周受體結(jié)合后，加強(qiáng)血管緊張素的縮血管作用，強(qiáng)烈收縮腦血管，降低腦組織血流量，加重腦組織缺血缺氧。P 物質(zhì)屬于速激肽的一種，在中樞端和外周端末梢釋放，與NK1 受體結(jié)合后參與神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)的病理生理過程中，可直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞， 釋放內(nèi)皮舒張因子，引起血管舒張，通透性增加，在炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的滲出過程中具有重要作用。唐金等人[40,41]通過靶向NK1 受體拮抗劑，顯著減少了TBI 后血腦屏障通透性，這提示神經(jīng)肽類物質(zhì)參與了繼發(fā)性腦損傷的發(fā)生發(fā)展過程。

研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素在TBI 后肺組織勻漿中含量明顯升高且持續(xù)較長時(shí)間[42]，腦組織缺血缺氧刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞大量合成內(nèi)皮素，促進(jìn)肺血管收縮、肺動脈高壓和支氣管痙攣，加重肺損傷。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，TBI 大鼠肺組織勻漿中INOS-mRNA 及血漿NO 濃度顯著高于對照組，過度產(chǎn)生的NO 干擾肺泡表面活性物質(zhì)的生成，促進(jìn)液體滲出并與氧自由基反應(yīng)，破壞細(xì)胞正常的結(jié)構(gòu)和功能。

1.9.2 興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用

已有研究表明，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如谷氨酸(Glu)在TBI 后腦脊液及血漿中含量明顯升高[43]，Glu 的異常釋放促進(jìn)Ca2+大量內(nèi)流可能是其發(fā)揮神經(jīng)毒性的主要機(jī)制。Glu 通過與NMDA 及非NMDA 受體結(jié)合開啟受體門控Ca2+通道，引起細(xì)胞內(nèi) Ca2+超載，干擾線粒體呼吸鏈功能，激活磷脂酶C 并誘導(dǎo)產(chǎn)生大量氧自由基，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，還可激活NF-κB 信號，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)細(xì)胞凋亡，加重繼發(fā)性腦損傷[44]。相關(guān)研究報(bào)道，NMDA 受體拮抗劑在大鼠體內(nèi)外對神經(jīng)細(xì)胞損傷實(shí)驗(yàn)中發(fā)揮明顯的保護(hù)作用[45]。

1.9.3 粘附分子

粘附分子是介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間起粘附作用的膜表面糖蛋白。目前研究最多的是來源于免疫球蛋白超家族的ICAM1(細(xì)胞間粘附分子1)和VCAM1(血管細(xì)胞間粘附分子1)。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在血管內(nèi)皮細(xì)胞受到損傷或TNF-α 等致炎因子的刺激時(shí)兩者的表達(dá)上調(diào)，位于白細(xì)胞表面的整合素家族β2 粘附分子受體和血管內(nèi)皮細(xì)胞上的免疫球蛋白超家族配體特異性的結(jié)合，介導(dǎo)白細(xì)胞對血管內(nèi)皮細(xì)胞的聚集、粘附和遷移等過程，在促進(jìn)TBI 后肺組織的炎癥放大級聯(lián)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，VCAM1-mRNA 在創(chuàng)傷性腦損傷早期大鼠肺組織中高表達(dá)，N-乙酰半胱氨酸通過抑制VCAM1-mRNA 的表達(dá)可明顯減輕肺內(nèi)出血、肺泡細(xì)胞腫脹和炎性細(xì)胞聚集[46]。ICAM-1 在正常腦組織中表達(dá)含量很低，而在腦創(chuàng)傷后皮質(zhì)區(qū)血管內(nèi)皮細(xì)胞中高表達(dá)[47]，通過抑制粘附分子的表達(dá)可以對多種炎癥反應(yīng)發(fā)揮保護(hù)作用，因此，粘附分子可以TBI 后肺損傷治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)。

1.9.4 S100B 蛋白

S100B 蛋白是由星型膠質(zhì)細(xì)胞分泌的一種鈣離子結(jié)合蛋白，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的水平遠(yuǎn)較其他組織豐富，是反映神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞完整性的特異性標(biāo)記蛋白[48]。正常情況下，S100B 在細(xì)胞外液中含量很少，且不能透過血腦屏障，但當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)受到損傷后早期S100B 即可以大量釋放到細(xì)胞外液中和(或)經(jīng)受損的血腦屏障釋放入外周血[49]，從而刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞釋放更多的S100B 和IL-6 等致炎細(xì)胞因子[50]，對繼發(fā)性腦損傷和肺損傷發(fā)揮重要作用。已知S100B 在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用是雙重的，低濃度時(shí)，對神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用，高濃度時(shí)，具有神經(jīng)毒性，通過增加表達(dá)IL-6 促炎細(xì)胞因子，誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡[51]。多個(gè)研究顯示，腦脊液和血清中S100B 和顱腦損傷嚴(yán)重呈正相關(guān)[52]，所以通過檢測腦脊液中S100B 的濃度可以預(yù)測腦損傷的嚴(yán)重程度和預(yù)后。

2 TBI 致肺損傷的危險(xiǎn)因素

ALI 可加重顱腦損傷患者的致殘率和死亡率，分析顱腦損傷患者并發(fā)肺部感染的可能危險(xiǎn)因素，并采取切實(shí)可行的有效措施進(jìn)行干預(yù)，對臨床預(yù)防和治療TBI 后急性肺損傷具有重要意義。顱腦損傷病人多伴有不同程度的意識障礙，免疫抑制，長期臥床帶來的肺部滲出水腫等，給外來病原菌的入侵提供了適宜的微環(huán)境，造成低氧和呼吸困難，加重TBI 后原發(fā)性腦損傷和繼發(fā)性損害。GCS 評分是臨床上評估病人意識障礙嚴(yán)重程度較常用的指標(biāo)，符永華認(rèn)為GCS 評分小于5[53,54]是重癥顱腦損傷患者發(fā)生肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，分析其可能的原因?yàn)榛杳缘牟∪苏５目人苑瓷浜屯萄史瓷湎陆担约帮B內(nèi)高壓引起的反射性嘔吐增加了誤吸的風(fēng)險(xiǎn)，誤吸的胃液和呼吸道分泌物直接或間接損傷肺泡毛細(xì)血管，降低肺泡二型細(xì)胞表面活性物質(zhì)的生成，造成肺泡滲出增多和肺不張。其次，口咽部正常的定植菌如肺炎鏈球菌或者是胃腸道菌群如銅綠假單胞菌的易位也參與了肺組織損傷的病理生理過程中。

顱腦損傷昏迷的病人大多都伴有氧合的下降，為了減少缺氧對繼發(fā)性損傷造成的傷害，預(yù)防性的行氣管切開和機(jī)械通氣，改善病人的通氣功能，可以在某種程度上降低病人的死亡風(fēng)險(xiǎn)。但研究發(fā)現(xiàn)，氣管切開的病人增加了肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)[55]，其可能的機(jī)制為氣管切開的病人破壞了呼吸道正常的防御屏障，進(jìn)入肺內(nèi)交換的氣體缺少上呼吸道纖毛和黏膜免疫的過濾作用，以及醫(yī)務(wù)人員的不規(guī)范操作給外來病原菌的入侵提供了機(jī)會。機(jī)械通氣時(shí)侵入性的操作不僅可損傷正常的呼吸道黏膜，而且增加了口咽部定植菌和外來病原菌到達(dá)入肺，機(jī)械通氣時(shí)間越長，發(fā)生肺部感染的幾率越大。研究發(fā)現(xiàn)機(jī)械通氣時(shí)間每增加1 天，肺部感染的發(fā)生幾率增加1%-3%[56]，這與最新的研究報(bào)道結(jié)果[53]是一致的。

研究報(bào)道手術(shù)持續(xù)時(shí)間[57]和顱腦損傷后并發(fā)肺部感染密切相關(guān)，手術(shù)持續(xù)時(shí)間越長，發(fā)生醫(yī)院獲得性肺炎的可能性越大，全麻狀態(tài)下氣管插管的病人呼吸道纖毛擺動能力減弱，增加誤吸風(fēng)險(xiǎn)，這與稽曉紅[58]的研究結(jié)果是一致的。所以在選擇最佳手術(shù)方式的前提下盡量縮短手術(shù)時(shí)間，對預(yù)防和減少肺部并發(fā)癥或許有一定的作用。

其他危險(xiǎn)因素如高齡、放置引流管、住院時(shí)間[59]、以及糖尿病等也被報(bào)道與繼發(fā)性肺部感染相關(guān)[57]，而吸煙、慢性支氣管炎等對呼吸系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的破壞也為肺部感染提供了易感條件，廣譜抗生素和大劑量糖皮質(zhì)激素的不恰當(dāng)使用都會破壞機(jī)體正常的防御功能，造成菌群失調(diào)，增加肺部感染的幾率。因此，在病人入院后根據(jù)病人生命體征和既往史制定個(gè)體化的預(yù)防和治療方案對減少肺部并發(fā)癥至關(guān)重要。

3 治療

顱腦損傷術(shù)后的病人在積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，除了降低顱內(nèi)壓，限制液體入量外，還應(yīng)預(yù)防性的進(jìn)行氣管切開，實(shí)施機(jī)械通氣，改善病人通氣功能，制定合理的通氣時(shí)間，嚴(yán)格無菌操作，避免呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎和侵入性操作帶來的醫(yī)源性感染。對于長期臥床，昏迷的病人，定時(shí)翻身拍背、吸痰，加強(qiáng)口腔護(hù)理，保證充足的營養(yǎng)支持，增加機(jī)體抵抗力。臨床研究發(fā)現(xiàn)，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療對肺損傷病人并未取得很好的治療效果，反而加重了機(jī)體對正常免疫的抑制，因此，在整個(gè)治療過程中應(yīng)嚴(yán)管控激素的用量，在控制炎癥反應(yīng)的同時(shí)最大限度的減少激素的副作用對病情的干擾。對于傷后高血糖患者，傷后6-12 小時(shí)是控制高血糖、減少繼發(fā)性腦肺損傷的最佳時(shí)間節(jié)點(diǎn)[30]，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血糖和使用胰島素控制血糖，減少高血糖引起的繼發(fā)性損傷。 李皿[60]發(fā)現(xiàn)肺部感染的病原菌絕多數(shù)是銅綠假單胞菌，一旦感染很難控制，所以對一般抗生素耐藥的患者應(yīng)根據(jù)藥敏實(shí)驗(yàn)結(jié)果選擇敏感的抗生素。

4 展望

TBI 患者易繼發(fā)肺部感染，但由于其發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性和多樣性，其具體機(jī)制仍未明確，尚需更多的臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究去挖掘其可能的機(jī)制?？傊陬A(yù)防其危險(xiǎn)因素的前提下，從分子和通路水平上阻斷TBI 致肺損傷炎癥信號的傳遞，制定個(gè)體化、合理可行的治療方案，有望改善TBI 繼發(fā)肺損傷患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。