周亞 向陽 張雨波 趙艷 金艷蓉

（1 云南中醫(yī)藥大學(xué)2020 級碩士研究生 昆明 650000；2 安徽省阜南縣中醫(yī)院心血管內(nèi)一科 阜南 236311；3 云南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院 昆明 650000）

心力衰竭簡稱心衰，指任何原因引起心臟結(jié)構(gòu)或功能異常，并最終引起心室收縮或舒張障礙的心血管疾病。據(jù)統(tǒng)計[1]，在我國引起心衰的主要疾病為冠心病、高血壓，以射血分數(shù)保留型心衰（HFpEF）相對比例較高。2020年全世界心衰患病人數(shù)已高達6430萬[2]。心衰所導(dǎo)致地再住院率、高致殘率和嚴重致死率不僅給患者帶來沉重的身心負擔(dān)，同時給患者家庭和社會帶來極大的經(jīng)濟負擔(dān)。目前，心衰的發(fā)病機制尚不明確。近年來，研究表明從心肌能量代謝方面出發(fā)將有望從根本上闡述心衰的病理生理機制。心衰時心肌代謝底物發(fā)生選擇性轉(zhuǎn)換，又被稱為“代謝重塑”，尤其是糖酵解和葡萄糖有氧氧化脫耦聯(lián)日漸成為臨床研究的熱點。2016年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）將心衰又進一步細分為射血分數(shù)減少型心衰（HFrEF）、HFpEF 和 射 血 分 數(shù) 正 常 型 心 衰（HFnEF）三種射血分數(shù)不同類型。HFrEF、HFpEF 在脫耦聯(lián)上存在明顯的病理差異。本文從中醫(yī)現(xiàn)代藥理以及心衰的本虛標實基本病機出發(fā)，對中西醫(yī)治療心衰的機制作一綜述?，F(xiàn)報道如下：

1 心衰時糖酵解和葡萄糖有氧氧化脫耦聯(lián)

1.1 心肌底物葡萄糖能量代謝 心肌代謝底物主要包括脂肪酸、碳水化合物（主要為葡萄糖）、酮體、乳酸等。安靜時心肌需要的三磷酸腺苷（ATP）主要來自脂肪酸的氧化，占60%～80%，而葡萄糖僅占20%～40%。然而，脂肪酸產(chǎn)生相同的ATP 較葡萄糖多消耗10%的氧，從脂肪酸β 氧化到糖酵解可以減少11%～13%的氧耗。因此，當(dāng)心肌處于缺血缺氧的病理環(huán)境時，心肌會優(yōu)先選擇產(chǎn)能更高的葡萄糖作為第一代謝底物。Jiang 等[3]研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后心衰小鼠在強烈運動后，會明顯增加對葡萄糖的攝入。葡萄糖在葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白作用下轉(zhuǎn)移至心肌細胞中，隨后葡萄糖繼續(xù)通過糖酵解途徑產(chǎn)生丙酮酸、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸還原型輔酶Ⅰ（NADH）和釋放少量的ATP。其中重要的限速酶包括己糖激酶（HK2）、磷酸果糖激酶-1（PFK1）以及丙酮酸激酶。糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸經(jīng)過線粒體丙酮酸載體（MPC）作用，進入線粒體。丙酮酸在線粒體中由于丙酮酸脫氫酶（PDH）的作用，脫羧生成乙酰輔酶A，接著乙酰輔酶A 進入到三羧酸循環(huán)（TCA cycle），或者通過丙酮酸羧化酶（PC）羧化成為草酰乙酸同樣進入TCA cycle?？傊?，1 分子葡萄糖經(jīng)過一系列過程徹底氧化后供應(yīng)約36 分子ATP、4 分子NADH以及1 分子黃素腺嘌呤二核苷酸（FADH），轉(zhuǎn)移的質(zhì)子到電子傳遞鏈（ETC）產(chǎn)生足夠的ATP 來用于心肌活動。少部分葡萄糖經(jīng)過磷酸戊糖途徑（PPP），促進了核苷酸生物合成或者糖酵解中間產(chǎn)物的產(chǎn)生。少部分丙酮酸會通過乳酸脫氫酶（LDH）作用生成乳酸，運出或被進一步氧化。

1.2 糖酵解和葡萄糖有氧氧化脫耦聯(lián)引起心衰的機制 人體安靜時，糖酵解和葡萄糖有氧氧化是耦聯(lián)的，糖酵解產(chǎn)生多少丙酮酸，相應(yīng)的就有等數(shù)量丙酮酸在線粒體上進行氧化反應(yīng)。當(dāng)心臟負荷增加時，心肌發(fā)生代謝重塑，葡萄糖代謝增加，葡萄糖攝取和糖酵解增強，葡萄糖氧化由于缺氧受到抑制。同時存在多種復(fù)雜機制引起MPC 數(shù)量的減少，促使糖酵解的產(chǎn)物丙酮酸轉(zhuǎn)移至線粒體上的數(shù)量相應(yīng)減少[4]。本應(yīng)該在線粒體中被氧化的丙酮酸受到抑制，在細胞質(zhì)中通過LDH 作用下轉(zhuǎn)化為乳酸，通過再生，維持糖酵解所需要的NADH。結(jié)果促使細胞溶質(zhì)內(nèi)質(zhì)子數(shù)量增多，引起細胞酸中毒。這種由于葡萄糖有氧氧化能力下降，糖酵解增加，或者單純糖酵解增加所導(dǎo)致糖酵解和葡萄糖有氧氧化不匹配的過程叫作糖酵解和葡萄糖有氧氧化脫耦聯(lián)。其結(jié)果就是產(chǎn)生過多的質(zhì)子和乳酸在體內(nèi)堆積，乳酸的積累導(dǎo)致pH 值降低，清除質(zhì)子的過程中會引起細胞內(nèi)鈣和鈉的積累，并需要消耗ATP 才能將細胞內(nèi)離子水平維持在正常范圍內(nèi)。細胞內(nèi)Ca2+過載，將會干擾心肌收縮功能。研究表明雷諾嗪可以抑制Na+內(nèi)流，降低細胞內(nèi)Ca2+濃度，提高射血分數(shù)，從而改善心功能[5]。Agger等[6]對肺動脈結(jié)扎后的心衰豬模型進行相關(guān)指標檢測，發(fā)現(xiàn)乳酸/碳酸氫鹽比例升高，而丙酮酸/碳酸氫鹽比例下降，N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）增加，說明糖酵解和葡萄糖有氧氧化出現(xiàn)不匹配，進而引起心功能下降。影響脫耦聯(lián)都可能引起或?qū)е滦乃サ募又?。主要有以下幾種：

1.2.1 葡萄糖攝取對糖酵解和葡萄糖氧化耦聯(lián)影響腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）可以增加葡萄糖的吸收和氧化[7]。α1-腎上腺素受體可以通過AMPK 途徑作用于缺血的小鼠心臟，增加葡萄糖攝取[8]。心臟線粒體解耦聯(lián)蛋白（UCP）-2 的表達在壓力超負荷下小鼠向心衰轉(zhuǎn)變過程中起重要作用[9]。UCP-2 表達減少可以通過葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT4）改善小鼠心肌對葡萄糖攝取。研究發(fā)現(xiàn)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑恩格列凈可以減少壓力超負荷心衰非糖尿病小鼠心肌的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白數(shù)量，抑制糖酵解，增加小鼠葡萄糖氧化和脂肪酸氧化，平衡糖酵解和氧化磷酸化之間的耦聯(lián)，改善心功能[10]。

1.2.2 PDH 是糖酵解和葡萄糖有氧氧化影響的關(guān)鍵因子 丙酮酸在MPC 作用后，接著轉(zhuǎn)移到了線粒體上，在PDH 的作用下脫羧生成乙酰輔酶A 參與TCA cycle。因此，本研究認為PDH 是可以促進丙酮酸進一步氧化脫羧的關(guān)鍵因子。Li 等[11]研究表明，抑制丙酮酸脫氫酶激酶4（PKD4）可抑制PDH失活，能夠增加心肌細胞對葡萄糖攝取以及線粒體中葡萄糖的氧化，改善心功能。曲美他嗪增強了丙酮酸脫氫酶mRNA 的表達，激活了丙酮酸氧化磷酸化，調(diào)節(jié)了糖酵解和葡萄糖有氧氧化的脫耦聯(lián)[12]。

1.2.3 脂肪酸氧化對于葡萄糖氧化影響 抑制脂肪酸氧化可以提高葡萄糖氧化。丙二酰輔酶A 可以抑制脂肪酸的氧化，促進葡萄糖氧化，減少乳酸的生成[13]。曲美他嗪可以抑制脂肪酸氧化，減少糖脂代謝共同底物乙酰輔酶A、還原型輔酶Ⅱ（NADPH），底物變構(gòu)激活PDH，在少量氧條件下增加葡萄糖氧化能力，改善心功能[14]。

1.2.4 MPC 低表達對脫耦聯(lián)影響 攝入的葡萄糖經(jīng)過糖酵解產(chǎn)生的丙酮酸，這些糖酵解的產(chǎn)物只有通過MPC 才可以運送到線粒體上進行氧化供能。否則，大量丙酮酸無法進入線粒體從而蓄積在細胞質(zhì)中產(chǎn)生大量乳酸。單獨降低MPC 表達就足以引起代謝性心室重塑、肥大和心衰。McCommis 等[15]研究表明，MPC 缺失的小鼠會出現(xiàn)進行性心室肥大和擴張性心力衰竭。Zhang 等[16]學(xué)者的研究提示生酮飲食不但可以預(yù)防MPC1 缺乏的小鼠心室肥大和心力衰竭，還可以使代償性心室肥大后小鼠的肥大消退，維持心臟功能，并顯著改善心臟結(jié)構(gòu)和功能。

2 中西醫(yī)結(jié)合治療HFpEF 和HFrEF

中醫(yī)古籍并無以“心衰”為病名的診斷，其可歸于中醫(yī)學(xué)“心水、心悸、痰飲”等范疇?！端貑枴吩唬骸胺虿坏门P，臥則喘者，是水氣客也”，描述了水飲在心的癥狀?！镀諠健に￠T》：“心水者，其人身重而少氣不得臥……以短氣不得臥為心水”，認可了心水的觀點。近代各醫(yī)家在古人理論基礎(chǔ)上，將心衰病機主要歸納為“本虛標實”，氣虛為本，進而損及陰陽，出現(xiàn)痰濁、水飲、瘀血“標實”留在機體。依據(jù)《慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》[17]，心衰的中醫(yī)證型主要見于氣虛血瘀、氣陰兩虛血瘀以及陽氣虧虛血瘀，均可同時存在痰飲證。李和清等[18]研究發(fā)現(xiàn)心衰患者的中醫(yī)證型從氣陰兩虛、氣滯血瘀到陽虛水泛，相應(yīng)的心功能分級也隨之增加。心衰心功能分級和射血分數(shù)又存在著相關(guān)性，尹海威等[19]通過研究發(fā)現(xiàn)，左室射血分數(shù)（LVEF）隨著心衰心功能分級增加而降低，呈負相關(guān)變化。因此，心衰的中醫(yī)證型和射血分數(shù)之間存在著相互聯(lián)系。

HFpEF 和HFrEF 是最為常見的2 種類型心衰，兩者線粒體的氧化能力均下降，但兩者之間在糖酵解和葡萄糖有氧氧化脫耦聯(lián)方面存在顯著差異。Scherbakov 等[20]研究發(fā)現(xiàn)，非糖尿病HFrEF 患者胰島素抵抗水平高于HFpEF 型。HFrEF 患者不僅僅糖酵解的速率較HFpEF 患者更快，而且伴隨著耗氧量增加，葡萄糖有氧氧化代謝減弱。因為脫耦聯(lián)上的差異性，HFpEF 和HFrEF 在中醫(yī)病機及中西醫(yī)治療上存在差異。

2.1 HFpEF 的機制 HFpEF 的病機、西醫(yī)與中西醫(yī)治療。

2.1.1 HFpEF 的病機 中醫(yī)認為HFpEF 與HFrEF均呈現(xiàn)出氣虛血瘀、水飲內(nèi)停的表現(xiàn)。但HFpEF 主要表現(xiàn)以氣虛為主，兼有水?；蝠鲅蛱禎?。彭菊琴等[21]用中醫(yī)證素分析說明了HFpEF 病位主要在心（97.1%），其次在脾（31.8%），單個病性證素以氣虛證（97.1%）為主，其次是水停和血瘀。證素相兼主要是氣虛兼水停（18.2%）和氣虛兼血瘀（14.7%）2 種。

2.1.2 HFpEF 的西醫(yī)治療 在HFpEF 早期，舒張功能減低時，糖酵解能力增加，而葡萄糖氧化和脂肪酸氧化卻并未增加[22]，因此HFpEF 早期主要原因可能是單純糖酵解的增加引起脫耦聯(lián)。這種高糖酵解脫耦聯(lián)會促進心肌細胞生長，從而引起心肌肥大，加重心衰。因此，HFpEF 早期應(yīng)促進葡萄糖氧化，使糖酵解和葡萄糖氧化耦合，預(yù)防和治療心衰。目前，常規(guī)抗心衰藥物如β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等在改善HFrEF 上得到了肯定，但是對于HFpEF 的再住院率、致死率等方面改善并不是很理想。Solomon 等[23]研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲纈沙坦（Arni）對HFpEF 患者總住院率和心血管原因死亡的主要復(fù)合結(jié)局無顯著益處。Van 等[24]學(xué)者嘗試用阿那白滯素（anakinra）來治療HFpEF 患者，然而未取得預(yù)期的效果。Borlaug 等[25]首次應(yīng)用外科心包切開術(shù)治療HFpEF 患者，部分取得了理想效果，但其安全性仍有待于進一步觀察。Carbone 等[26]學(xué)者研究表明增加不飽和脂肪酸的攝入會提高HFpEF 患者的心肺功能。所以，HFpEF 西醫(yī)治療缺乏有效的藥物和治療手段，但是一些生活方式的干預(yù)，如飲食、運動等在改善HFpEF 方面得到了廣泛的認可。

2.1.3 HFpEF 的中西醫(yī)治療 西醫(yī)缺乏特效改善HFpEF 的藥物，生活方式的干預(yù)遠遠不能滿足臨床需要。應(yīng)用益氣中藥和西藥結(jié)合減輕HFpEF 癥狀得到了廣泛的肯定。方曉江等[27]在西醫(yī)治療心衰的基礎(chǔ)用藥上，觀察組加用防己黃芪湯，觀察組B 型利尿鈉肽（BNP）、血清可溶性生長刺激表達因子2（sST2）和半乳糖凝集素-3（gal-3）水平均明顯低于對照組，6 分鐘步行試驗距離（6MWT）大于對照組，說明中西醫(yī)結(jié)合治療心肺氣虛型HFpEF 患者臨床療效顯著。張志揚等[28]對芪參益氣滴丸聯(lián)合常規(guī)西藥治療HFpEF 患者臨床療效進行了觀察，相對于單純西醫(yī)治療，芪參益氣滴丸可以明顯降低氣虛血瘀型HFpEF 患者的NT-proBNP 水平和美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級。楊林等[29]在西藥基礎(chǔ)上運用管通湯治療氣虛血瘀、痰濁內(nèi)阻型HFpEF 患者，結(jié)果表明管通湯組可以明顯改善中醫(yī)癥狀，觀察組NT-proBNP、6MWT 等心功能指標改善效果均優(yōu)于對照組。熊雙等[30]的藥理研究表明，應(yīng)用益氣活血消飲之苓桂氣化方可以改善HFpEF 模型小鼠的心室舒張功能，調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善內(nèi)皮功能等。

2.2 HFrEF 的機制 HFrEF的病機、西醫(yī)與中西醫(yī)治療。

2.2.1 HFrEF 的病機 HFrEF 患者多以水飲、痰濁、瘀血為主，兼有氣虛表現(xiàn)。趙衛(wèi)華等[31]研究表明患者心功能等級、射血分數(shù)（EF）、NT-proBNP 及中醫(yī)證候分型呈現(xiàn)明顯的相關(guān)性，心功能分級越高，射血分數(shù)越低；BNP 越高，瘀血、水飲的中醫(yī)癥狀越重。王瑞[32]的研究同樣說明了心衰程度的加重，心室射血分數(shù)會明顯下降。其中氣虛血瘀和氣虛血瘀兼濁痰組主要為心功能Ⅱ級病例；而氣虛血瘀兼水停和氣虛兼痰水互結(jié)組則為心功能Ⅲ級病例，說明收縮功能越低，心衰程度越重，痰濁、水飲癥狀越明顯，尤其見于HFrEF。李星星等[33]指出LVEF 偏低更容易出現(xiàn)陽虛水泛心衰證型。

2.2.2 HFrEF 的西醫(yī)治療 HFrEF 的代謝變化通常被認為包括脂肪酸、葡萄糖氧化能力的下降，糖酵解過程的增加以及酮體代謝的增加等[34]，這與HFpEF不同。目前，針對HFrEF 的治療，多采用神經(jīng)激素抑劑方法，如β 受體阻滯劑、ACEI、伊伐布雷定、托伐布坦、利尿劑等。如新型心衰治療藥物沙庫巴曲纈沙坦[35]，是血管緊張素受體阻斷劑，同時具有中性溶酶抑制劑的雙重作用，可以很好改善HFrEF 的心功能水平。伊伐布雷定可以明顯改善HFrEF 患者的LVEF、6MWT 水平，降低BNP 水平，提高心功能[36]。近年來，SGLT-2 抑制劑已經(jīng)成為HFrEF 治療的第4個支柱。非糖尿病豬心衰模型中[37]，SGLT-2 抑制劑恩格列凈誘導(dǎo)心肌代謝從葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橥w（KB）、游離脂肪酸（FFA）和支鏈氨基酸（BCAA），結(jié)果提示心肌對葡萄糖的攝取率明顯下降，無乳酸產(chǎn)生，增強了左心室收縮功能。

2.2.3 HFrEF 的中西醫(yī)治療 不論是血流動力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)或是近幾年提及的心肌能量代謝等，在HFrEF 治療中的作用獲得了充分肯定。為更好地滿足個體化治療需要及減少西醫(yī)治療中的耐藥問題，運用中醫(yī)理論中的辨證論治、整體思維，結(jié)合西醫(yī)共同治療HFrEF 十分必要。Wang 等[38]選取LVEF＜40%的心衰患者，在應(yīng)用心衰藥物標準治療的基礎(chǔ)上增加參麥注射液治療，降低了丙酮酸、乳酸水平，這間接意味著糖酵解減弱，葡萄糖有氧氧化增強，調(diào)節(jié)了脫耦聯(lián)，改善了心衰患者的心肌能量代謝，提高了心功能。李兆鈺等[39]治療LVEF≤40%的87 名辨證為寒痰阻肺證HFrEF 患者，結(jié)果觀察組和對照組NT-proBNP、LVEF 均有所下降，但觀察組下降差值優(yōu)于對照組。李霞等[40]應(yīng)用真武湯合血府逐瘀湯治療心功能Ⅲ～Ⅳ級心腎陽虛、瘀血證的心衰患者，結(jié)果表明真武湯合血府逐瘀湯能夠顯著提高患者LVEF，降低NT-proBNP 水平，改善患者心功能。Wang 等[41]學(xué)者選取心肌梗死后心衰大鼠（EF 為35%～45%）為研究對象，予以溫陽利水、益氣活血之芪藶強心方治療。結(jié)果顯示芪藶強心方提高了大鼠HK2、PFK1、LDH 等糖酵解關(guān)鍵酶水平，增加了胰島素依賴性的GLUT4 水平，促進了PDH 和檸檬酸合酶（CS）的表達（PDH 和CS 是參與葡萄糖有氧氧化的關(guān)鍵酶）。表明HFrEF 的治療需要以活血利水為主，兼補氣，說明HFrEF 病機以痰濁、瘀血、水飲為主。李春燕等[42]用益氣、活血化瘀之黃芪保心湯結(jié)合西藥治療心梗后心衰患者，結(jié)果表明黃芪保心湯對患者LVEF 增加幅度、BNP 差值優(yōu)于對照組，同時提高了焦慮自評評分。中西醫(yī)結(jié)合治療HFrEF 患者不僅可以有效緩解臨床癥狀，同時可以調(diào)節(jié)不良情緒，改善疾病預(yù)后的同時提高了生活質(zhì)量。

3 討論

心衰時心肌能量代謝較為復(fù)雜，葡萄糖心肌能量代謝越來越被人們重視，葡萄糖攝取、PDH 缺乏、MPC 表達減少、脂肪酸氧化等多種機制都能引起葡萄糖的糖酵解和有氧氧化脫耦聯(lián)，進一步加重心衰。這種脫耦聯(lián)現(xiàn)象在HFrEF 和HFpEF 中表現(xiàn)各異。普遍認為HFpEF 早期糖酵解增加，而葡萄糖氧化、脂肪酸氧化未明顯增加。HFrEF 則一開始普遍表現(xiàn)出糖酵解和葡萄糖有氧氧化的異常。因此，在治療脫耦聯(lián)的同時應(yīng)當(dāng)區(qū)分心衰分型，HFpEF 應(yīng)增加葡萄糖有氧氧化來匹配糖酵解的增加，HFrEF 應(yīng)同時協(xié)調(diào)糖酵解和葡萄糖有氧氧化。心衰早期往往以氣虛為本，兼有標實，這與西醫(yī)的HFpEF 糖酵解增加階段極為相似。而心衰中晚期以瘀血、水飲、痰濁等標實為主要表現(xiàn)，兼以氣虛，類似于西醫(yī)的糖酵解和葡萄糖氧化同時受累的HFrEF 階段。心主血脈，心氣用于推動和維持血液循行于脈中，調(diào)控心臟搏動和脈道的通利。HFpEF 階段，心氣較少，但尚足以推動和維持血液正常運行，故而以乏力、氣短、面色少華等表現(xiàn)為主。隨著心氣虛不斷加重，推動無力，不能泵出足夠的血液以供周身，血不循經(jīng)，往往以周身水腫、口唇青紫、青筋暴露等表現(xiàn)更為明顯。因此，在單純糖酵解增加階段，以氣虛為主證，應(yīng)予以補氣為主，增加葡萄糖氧化能力。在HFrEF 階段可予以活血化瘀、化痰利水為主要治療方法，兼以益氣。由于缺乏對脫耦聯(lián)糖代謝變化確切的檢測指標，葡萄糖有氧氧化和氣虛之間是否存在相關(guān)性，有待進一步研究。雖然西醫(yī)已經(jīng)研究出許多種針對HFrEF 治療的藥物，但對于HFpEF 治療的研究在改善患者預(yù)后及心理、生活質(zhì)量上有明顯的不足。綜上所述，在應(yīng)用心衰基礎(chǔ)治療的同時，應(yīng)結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)辨證論治，從整體出發(fā)，個體化治療，中西醫(yī)治療共同調(diào)節(jié)糖酵解和葡萄糖有氧氧化脫耦聯(lián)，提高心衰的治療效果。