張東亞 楊改清 孫葳

腦血管周圍間隙(perivascular space，PVS)是神經(jīng)系統(tǒng)的正常解剖結(jié)構(gòu)，目前被認為是腦內(nèi)類淋巴系統(tǒng)的重要組成部分，有引流腦內(nèi)組織液的功能[1]，參與腦內(nèi)代謝產(chǎn)物清除和腦內(nèi)免疫反應(yīng)[2]。在一些情況下PVS會擴張，稱為血管周圍間隙擴大(enlarged perivascular space,EPVS)，EPVS造成的腦內(nèi)類淋巴系統(tǒng)功能障礙與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)[2]。

1 PVS的解剖及功能

德國研究者R.Virchow和法國研究者C.P.Robin分別在1851年和1859年描述了PVS是圍繞著腦穿支血管周圍的間隙，因此PVS被稱為Virchow-Robin間隙[3]。PVS是包繞在腦小動脈、毛細血管和小靜脈周圍的微小組織間隙，伴隨腦動脈深穿支深入腦實質(zhì)或伴隨腦靜脈自腦實質(zhì)穿出，其內(nèi)壁為血管壁，外壁由星形膠質(zhì)細胞足突包繞形成，與軟腦膜下腔相通[4]。Iliff等[5]將熒光標記物注入腦脊液中，觀察到含有熒光標記物的腦脊液由動脈周圍的PVS流入大腦間質(zhì)，間質(zhì)內(nèi)含有熒光標記物的組織液通過靜脈周圍的PVS排出，提示腦內(nèi)存在類淋巴系統(tǒng)。腦內(nèi)類淋巴系統(tǒng)主要由動脈周圍腦脊液流入通道、靜脈周圍組織液流出通道和星形膠質(zhì)細胞上的水通道蛋白4組成，腦內(nèi)PVS是腦內(nèi)類淋巴系統(tǒng)的重要組成部分，在維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理功能方面發(fā)揮重要作用[2]。類淋巴系統(tǒng)的清除功能是目前研究的熱點之一。研究表明，類淋巴系統(tǒng)可從中樞神經(jīng)系統(tǒng)中清除可溶性β淀粉樣蛋白、微管相關(guān)tau蛋白、乳酸、載脂蛋白E、脂質(zhì)等[5-9]。半卵圓中心PVS可能在正常的組織液引流中發(fā)揮重要作用[10]。水通道蛋白4、睡眠、體位、呼吸和心臟節(jié)律相關(guān)的搏動等因素影響類淋巴系統(tǒng)的清除功能[11]。

2 EPVS的影像學(xué)表現(xiàn)和評估方法

MRI是觀察EPVS的主要影像技術(shù),主要表現(xiàn)為包繞血管、沿血管走行的類似腦脊液信號強度的間隙，T1加權(quán)成像低信號、T2加權(quán)成像高信號、T2加權(quán)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)序列低信號、擴散加權(quán)成像(DWI)無彌散受限，通常邊界清晰，無占位效應(yīng)和強化，平行于血管走行時呈線樣,垂直于血管走行時呈圓形或卵圓形[12]。PVS直徑≤2 mm屬于正常解剖結(jié)構(gòu)，直徑>2 mm時稱為EPVS，絕大多數(shù)的EPVS直徑<3 mm[13]。EPVS最常發(fā)生在基底節(jié)、半卵圓中心、中腦等部位[14]。EPVS隨著豆紋動脈深穿支走行進入基底節(jié)，稱為基底節(jié)型；隨著髓質(zhì)動脈走行進入大腦半球白質(zhì)并延續(xù)至皮質(zhì)下白質(zhì)，稱為半卵圓中心型；隨著大腦后動脈深穿支走行進入中腦，稱為中腦型[15]。其中以基底節(jié)型和半卵圓中心型最為常見，丘腦、小腦等其他部位也可存在EPVS[3]。EPVS的影像學(xué)鑒別診斷主要為可能血管起源的腔隙,后者直徑多為3～15 mm，T2加權(quán)FLAIR序列表現(xiàn)為中心腦脊液樣低信號，周邊圍繞環(huán)狀高信號，主要由腔隙性腦梗死演變而來；而EPVS多對稱分布，通常直徑<3 mm，T2加權(quán)FLAIR序列中心腦脊液樣低信號，周邊無環(huán)狀高信號圍繞[16]。

基于MRI的視覺評分可以半定量評估EPVS。Potter等[17]對EPVS數(shù)量最多的MRI層面及大腦半球進行評估，將基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心部位的EPVS按照數(shù)量分成0～4級：無EPVS為0級，≤10個為1級，11～20個為2級，21～40個為3級，>40個為4級；中腦區(qū)EPVS分為2級：無EPVS為0級，可見EPVS為1級。Zhu等[18]將EPVS嚴重程度分為4級，分別評估基底節(jié)區(qū)和皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)，基底節(jié)區(qū)評估選擇EPVS數(shù)量最多的MRI層面，EPVS≤5個為1級，6～10個為2級，>10個但仍可數(shù)為3級，難以計數(shù)呈篩孔樣改變?yōu)?級；皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)評估如下，全腦皮質(zhì)下白質(zhì)EPVS總數(shù)≤10個為1級，全腦皮質(zhì)下白質(zhì)EPVS總數(shù)>10個且在包含最大數(shù)量EPVS的MRI層面≤10個為2級，在包含最大數(shù)量EPVS的MRI層面在11～20個為3級，在包含最大數(shù)量EPVS的MRI層面>20個為4級；將1級和2級合并為輕度，3級和4級合并為重度。在垂直于血管走行方向上，直徑≥3 mm時為大的PVS[19]。這些視覺半定量評分雖然具有良好的重復(fù)性，但其主觀性可能導(dǎo)致不同研究結(jié)果存在差異。隨著MRI技術(shù)和計算圖像分析方法的進步，使EPVS定量評估成為可能。Ballerini等[20]提出了一種通過MRI自動分割EPVS的方法，除了能評估EPVS的數(shù)量以外，還可以評估總EPVS的體積及單個EPVS的大小、長度、寬度、方向性等定量指標。Schwartz等[21]提出了MRI定量圖象MAPS-T1的分割算法評估EPVS，該方法是使用臨床上常用的T1加權(quán)成像和T2加權(quán)FLAIR序列的MRI結(jié)合線性回歸擬合方法得到MRI定量圖形來識別EPVS的定量分析方法。這些定量評估的方法將會受到越來越多的關(guān)注。

3 EPVS的發(fā)生機制

目前EPVS的發(fā)生機制尚不明確，主要有以下幾種假說：(1)血-腦屏障破壞：血-腦屏障損傷可造成其通透性增加，血管內(nèi)物質(zhì)滲漏到PVS，最終引起EPVS[22]。一項基于動態(tài)增強MRI結(jié)果的研究顯示，反映血-腦屏障破壞的指標(漏出率和血漿容量分數(shù))與基底節(jié)區(qū)EPVS的嚴重程度相關(guān)(OR=5.33，95%CI：1.95～14.60，P=0.003；OR=0.93，95%CI：0.87～0.99，P=0.03)[22]。(2)腦內(nèi)組織液引流障礙：PVS具有引流腦內(nèi)組織液和代謝產(chǎn)物的功能，此功能由血管搏動提供引流動力[2]。當血管搏動減弱時，腦內(nèi)組織液和代謝產(chǎn)物積聚，從而引起EPVS[23]。(3)炎性反應(yīng)：參與炎性反應(yīng)的小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞活化可造成腦組織髓鞘脫失[24]，加重血-腦屏障破壞，促進EPVS形成；另外炎性反應(yīng)也可引起部分PVS纖維化和閉塞，導(dǎo)致組織液引流障礙，并蓄積于PVS引起EPVS[25]。(4)腦萎縮：研究表明，EPVS可能與腦萎縮相關(guān)。腦萎縮和深部腦白質(zhì)高信號是重度基底節(jié)區(qū)EPVS的獨立危險因素(OR=1.40，95%CI：1.13～1.73，P=0.002；OR=1.88，95%CI：1.24～2.83，P=0.003)[26]，其機制可能為腦萎縮后血管周圍組織受牽拉造成EPVS。

4 EPVS的危險因素

EPVS的發(fā)生和發(fā)展是以下多種危險因素共同參與的結(jié)果。(1)年齡：年齡增長是EPVS發(fā)生的獨立危險因素，基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心及海馬區(qū)EPVS的發(fā)生風(fēng)險隨著年齡的增長而增加，以基底節(jié)區(qū)增加最多(OR=1.47，95%CI:1.28～1.69，P<0.01)，其次為半卵圓中心區(qū)(OR=1.26，95%CI:1.07～1.49，P=0.005)和海馬區(qū)(OR=1.14，95%CI:1.01～1.30，P=0.03)[27]。(2)高血壓：高血壓病也是EPVS的獨立相關(guān)因素(OR=3.203，95%CI:1.049～9.777，P=0.041)[28]。有研究結(jié)果表明，24 h、白天及夜間收縮壓升高與基底節(jié)區(qū)EPVS獨立相關(guān)(24 h收縮壓：r=0.23，P<0.01；白天收縮壓：r=0.25，P<0.01；夜間收縮壓：r=0.30，P<0.01)；通過多因素Logistic回歸分析控制混雜因素后，相關(guān)性無變化；半卵圓中心EPVS隨著24 h舒張壓和白天舒張壓水平升高而加重(P值分別為0.040、0.049 )，但在對混雜因素進行調(diào)整后，這種聯(lián)系消失了，Spearman相關(guān)分析顯示，平均血壓水平與半卵圓中心EPVS數(shù)目的增加無關(guān)(P>0.05)[29]。也有研究表明，基底節(jié)區(qū)EPVS和半卵圓中心EPVS均與高血壓動脈病變有關(guān)(OR=2.9，95%CI:1.7～5.2，P<0.01；OR=1.4，95%CI:1.1～2.0，P=0.01)[30]。(3)性別：男性可能是EPVS的危險因素，部分關(guān)于健康人群的研究顯示，EPVS數(shù)目在男性人群中明顯高于女性人群[(98.4±50.5)個比(70.7±36.1)個，P<0.01][31]。在常染色體顯性遺傳性腦動脈病伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病患者中，男性患者基底節(jié)區(qū)出現(xiàn)嚴重EPVS的風(fēng)險高于女性(OR=2.11，95%CI:1.01～4.42，P=0.047)[32]，非心源性缺血性卒中男性患者半卵圓中心出現(xiàn)嚴重EPVS的風(fēng)險高于女性(OR=1.36，95%CI:1.03～1.80，P=0.03)[33]。(4)顱內(nèi)外動脈狹窄：在大腦中動脈嚴重狹窄或閉塞患者中，患側(cè)基底節(jié)區(qū)EPVS數(shù)量高于健側(cè)[12(9，14)個比 8(6，11)個，P=0.001；11( 7，14)個比 8(5，11)個，P=0.028][34]。一項關(guān)于EPVS與頸內(nèi)動脈狹窄關(guān)系的研究表明，59例單側(cè)頸內(nèi)動脈狹窄患者狹窄側(cè)大腦半球半卵圓中心EPVS分級評分高于對側(cè)(P=0.004)，但基底節(jié)區(qū)EPVS分級評分與對側(cè)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.070)[35]。(5)吸煙：吸煙患者的半卵圓中心嚴重EPVS的風(fēng)險是非吸煙者的1.52倍(OR=1.52，95%CI:1.07～2.15，P=0.019)[36]。(6)動脈硬化：根據(jù)肱踝脈波速度(brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV)四分位數(shù)對854例卒中患者進行分類，并進行多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，baPWV四分位數(shù)的增加與基底節(jié)區(qū)重度EPVS和半卵圓中心重度EPVS有關(guān)(OR=2.58，95%CI：1.45～4.60，P<0.01；OR=2.06，95%CI：1.24～3.42，P<0.01)，baPWV四分位數(shù)增加與深部微出血獨立相關(guān)(OR=2.52，95%CI：1.62～3.94，P<0.01)，提示動脈僵硬程度的增加與腦深部微出血、基底節(jié)區(qū)和半卵圓中心嚴重的EPVS有關(guān)[37]。(7)睡眠：一項利用多導(dǎo)睡眠圖對腦血管患者進行睡眠監(jiān)測的研究顯示，睡眠效率與總EPVS體積和基底節(jié)區(qū)EPVS體積呈負相關(guān)(Spearman 秩相關(guān)分析，Rho=-0.47，P=0.03；Rho=-0.54，P=0.01)[38]。(8)胰島素抵抗：在非糖尿病老年人群中發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗與基底節(jié)區(qū)EPVS嚴重程度獨立相關(guān)(OR=3.532，95%CI：1.633～7.636，P=0.001)[39]。(9)慢性阻塞性肺疾病：研究顯示，慢性阻塞性肺疾病是MRI腦白質(zhì)高信號的危險因素(OR=2.467，95%CI：1.550～3.927，P<0.01)，也是基底節(jié)區(qū)EPVS和半卵圓中心EPVS的保護因素(OR=0.391，95%CI：0.246～0.621，P<0.01；OR=0.053，95%CI：0.021～0.138，P<0.01)。慢性阻塞性肺疾病病程長是腦白質(zhì)高信號的危險因素(中度腦白質(zhì)高信號：OR=1.222，95%CI：1.081～1.380，P=0.001；重度腦白質(zhì)高信號：OR=1.275，95%CI：1.126～1.443，P<0.01)，也是基底節(jié)區(qū)EPVS的危險因素(2級EPVS：OR=1.046，95%CI：1.001～1.094，P=0.047；3級EPVS：OR=1.049，95%CI：1.010～1.090，P=0.013；4級EPVS：OR=1.008，95%CI：0.960～1.058，P=0.746)，因此慢性阻塞性肺疾病與腦白質(zhì)高信號、基底節(jié)區(qū)EPVS和半卵圓中心EPVS顯著相關(guān)。慢性阻塞性肺疾病病程與腦白質(zhì)高信號和基底節(jié)區(qū)EPVS的嚴重程度呈正相關(guān)[40]。(10)高同型半胱氨酸血癥：研究表明，高同型半胱氨酸是腦白質(zhì)高信號(線性回歸結(jié)果示，B=0.209，95%CI：0.033～0.385，P=0.020)、腦微出血(調(diào)整后OR=2.800，95%CI：1.104～7.105，P=0.030)和中至重度EPVS(調(diào)整后OR=5.906，95%CI：3.523～9.901，P=0.030)的獨立預(yù)測因素。此外，高同型半胱氨酸水平與中、重度EPVS病變負荷呈正相關(guān)(OR=6.721，95%CI：4.510～10.016，P<0.01)，且呈劑量依賴性[41]。

5 EPVS的臨床意義

5.1 EPVS與腦血管疾病

EPVS與腦血管疾病患者的預(yù)后密切相關(guān)，EPVS是急性缺血性卒中自發(fā)性出血轉(zhuǎn)化的危險因素(OR=1.351，95%CI：1.052～1.644，P=0.016)[42]，基底節(jié)區(qū)EPVS與缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加有關(guān)(HR=1.82，95%CI：1.18～2.80，P=0.011)[43]。多因素分析結(jié)果顯示，EPVS是急性腦出血患者神經(jīng)功能預(yù)后、生活質(zhì)量不良的獨立危險因素(OR=1.124，95%CI：1.033～1.223，P=0.006；OR=1.425，95%CI：1.115～1.820，P=0.005)，EPVS影響腦出血患者發(fā)病后90 d的神經(jīng)功能恢復(fù)和生活質(zhì)量改善，增加病死率，可作為腦出血患者不良預(yù)后的預(yù)測因子[44]。有研究結(jié)果表明，76例很可能或可能的腦淀粉樣血管病患者半卵圓中心重度EPVS的患病率高于其他腦出血患者[35.5%(27/76)比17.8%(8/45)，P=0.041]，提示半卵圓中心EPVS可能與腦淀粉樣血管病有關(guān)[45]。

5.2 EPVS與認知功能障礙

腦內(nèi)β淀粉樣蛋白沉積是阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)的主要發(fā)病機制之一[46]，EPVS可引起腦組織對β淀粉樣蛋白的清除能力下降[47]。在一項關(guān)于EPVS和AD關(guān)系的研究中，對203例AD患者和94名正常老年人進行MRI檢查后發(fā)現(xiàn)，AD組半卵圓中心腦白質(zhì)高信號的體積、腔隙的體積、EPVS的體積均明顯高于正常老年組(均P<0.01)，而基底節(jié)區(qū)EPVS的體積在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示半卵圓中心的EPVS可能與β淀粉樣蛋白沉積相關(guān)[48]。EPVS中的巨噬細胞可能通過引起神經(jīng)血管功能障礙參與了AD的發(fā)病[49]。血-腦屏障破壞作為與EPVS改變相關(guān)的病理現(xiàn)象可在AD早期發(fā)生，且獨立于β淀粉樣蛋白和微管相關(guān)tau蛋白的沉積[50]。研究表明，顳葉內(nèi)側(cè)前上部PVS的改變可能代表了AD病理的早期特征[51]。EPVS也會增加血管性認知功能障礙的風(fēng)險，在缺血性卒中患者中發(fā)現(xiàn)，年齡、高血壓病和深部白質(zhì)高信號與EPVS有關(guān)(線性回歸分析結(jié)果顯示，β=0.24，P<0.01；β=0.09，P= 0.025；β=0.31，P<0.01)，基底節(jié)區(qū)EPVS和缺血性卒中發(fā)作后1年的認知功能損害有關(guān)[調(diào)整了臨床混雜因素(年齡、性別、牛津殘障量表評分基線、高血壓病、糖尿病、抑郁癥)后，OR=1.72，95%CI：1.22～2.42，P<0.01；調(diào)整臨床及影像學(xué)混雜因素如腦白質(zhì)改變、皮質(zhì)萎縮后，OR=1.54，95%CI：1.03～2.31，P<0.01][52]。最近研究表明，血漿趨化因子CXCL12介導(dǎo)的單核細胞向PVS的募集在神經(jīng)病理性疼痛的神經(jīng)炎性反應(yīng)和由此產(chǎn)生的認知障礙中發(fā)揮重要作用[53]。

5.3 EPVS與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病

特發(fā)性快速眼動睡眠行為障礙(idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder，iRBD)是帕金森病(Parkinson′s disease，PD)的前驅(qū)標志物[54]，iRBD患者的EPVS負荷顯著高于PD患者。研究表明，半卵圓中心EPVS高負荷和腦干EPVS高負荷分別是iRBD的獨立危險因素(OR=1.10，95%CI：1.00～1.21，P=0.048；OR=1.95，95%CI：1.18～3.23，P=0.010)，較高的半卵圓中心EPVS負荷和黑質(zhì)EPVS負荷與iRBD患者臨床癥狀的嚴重程度呈正相關(guān)(OR=1.07，95%CI：1.00～1.14，P=0.041；OR=1.47，95%CI：1.02～2.12，P=0.037)，Spearman等級相關(guān)性分析結(jié)果表明，PD組中基底節(jié)區(qū)EPVS的數(shù)量與蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)評分呈負相關(guān)(r=-0.333，P=0.002)，提示較高基底節(jié)EPVS負荷與認知功能損害程度呈正相關(guān)[55]。iRBD和PD組之間的亞組分析顯示，iRBD組半卵圓中心EPVS、基底節(jié)EPVS、黑質(zhì)EPVS 和腦干EPVS均比PD組各部位EPVS負荷高[分別為：(21.3±8.5)個比(16.7±9.5)個，P=0.015；(15.0±5.4)個比(11.5±6.7)個，P=0.001；(2.7±1.7)個比(1.7±1.2)個，P=0.020；(3.3±1.6)個比(2.4±1.5)個，P=0.044][55]。iRBD和PD患者EPVS負荷不同，可能與淋巴系統(tǒng)的代償機制有關(guān)[55]。PD患者EPVS負荷降低可能是嚴重腦代謝產(chǎn)物引流功能障礙的結(jié)果[55]。也有研究提示，半卵圓中心EPVS可能作為多發(fā)性硬化的標志物[56]。國內(nèi)有研究表明，偏頭痛患者EPVS發(fā)生率較高，且其主要分布在額頂葉皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)[57]。

隨著MRI技術(shù)的不斷發(fā)展，EPVS日漸成為臨床研究的熱點，通過對EPVS研究的逐漸深入，發(fā)現(xiàn)其與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，特別是不同位置的EPVS與不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。但EPVS發(fā)病機制及危險因素尚不明確，因此需要多中心及大樣本臨床研究和實驗室研究進一步探索，從而為腦血管疾病的治療提供新的靶點。