劉佳君，劉 焱，彭 清，郭紅梅，龍 麗△

( 1．遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000；2．四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610072；3．成都市第二人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610072)

作為一種自身免疫性炎癥性疾病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)主要引起以滑膜炎癥、軟骨損傷和骨侵蝕為主要表現(xiàn)的關(guān)節(jié)損害，隨著病程進(jìn)展也可以累及多個(gè)系統(tǒng)，其中心血管系統(tǒng)損害最常見[1]。大量流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明，心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是RA患者死亡的主要原因。作為CVD發(fā)生最重要的病理學(xué)基礎(chǔ)，RA患者容易并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)，AS是動(dòng)脈壁內(nèi)緩慢發(fā)展的炎癥過程，涉及內(nèi)皮功能障礙(ED)、巨噬細(xì)胞粘附和脂質(zhì)堆積等機(jī)制。影響RA患者AS的因素有很多，包括傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素、遺傳易感性、炎癥相關(guān)因素、內(nèi)皮功能紊亂及藥物治療等?，F(xiàn)就有關(guān)RA患者AS的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 流行病學(xué)

作為最常見的自身免疫性疾病，RA全球平均患病率為0.5%～1.0%[2]，其CV事件發(fā)生率為一般人1.5～2倍[3]，CVD是其最常見的死亡原因[1]。但多數(shù)RA患者CV系統(tǒng)損害早期表現(xiàn)較為隱匿，診斷有一定困難，故早期識(shí)別RA患者AS十分重要。AS對(duì)臨床心腦血管疾病具有較強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值，CV事件發(fā)生前患者通常存在不同程度的AS。一項(xiàng)尸檢研究發(fā)現(xiàn)，RA患者的易損斑塊明顯多于CV病史相似的非RA人群[4]。另一研究證實(shí)，RA患者冠狀動(dòng)脈斑塊更多，其無(wú)癥狀性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)是正常人的2倍[5]。

2 病理生理學(xué)機(jī)制

2.1 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素

2.1.1肥胖 肥胖是一種慢性炎癥狀態(tài)，已被確定為發(fā)生疾病的危險(xiǎn)因素。脂肪因子由脂肪組織分泌，包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素等，它們不僅起到維持脂肪細(xì)胞環(huán)境穩(wěn)態(tài)的作用，還參與促炎和抗炎調(diào)節(jié)。瘦素、抵抗素、內(nèi)脂素在RA中均表達(dá)一定的促炎特性；在一般人群中，脂聯(lián)素主要發(fā)揮增強(qiáng)胰島素敏感性、抗AS和抗炎作用，但最近的研究表明，不同的分子量亞型的脂聯(lián)素可分別表現(xiàn)出抗炎或促炎作用，在自身免疫性疾病中，脂聯(lián)素則以促炎作用為主[6]。炎癥通路和肥胖相互作用進(jìn)一步增加了RA的CV風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.2脂代謝紊亂 RA患者較健康人群更易出現(xiàn)脂質(zhì)代謝異常，大多數(shù)研究表明，RA脂代謝紊亂以膽固醇水平降低為主，主要為總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低。在RA中，低水平的TC和LDL-C被證實(shí)與較高的CVD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，這種“脂質(zhì)悖論”與炎癥狀態(tài)、異常免疫反應(yīng)及藥物治療情況密切相關(guān)。此外，促炎形式的HDL(piHDL)在RA中更易產(chǎn)生，它可促進(jìn)LDL氧化和泡沫細(xì)胞形成，導(dǎo)致AS斑塊擴(kuò)大。

2.1.3并發(fā)癥 糖尿病(DM)作為最常見的CV危險(xiǎn)因素之一，在RA中似乎更常見。有研究用超聲檢測(cè)青年人群頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(cIMT)，發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗是cIMT增高的危險(xiǎn)因素[7]。細(xì)胞因子可誘導(dǎo)胰島素抵抗，而RA患者常常表現(xiàn)為腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)等細(xì)胞因子水平升高，這些因素均可能促進(jìn)DM的發(fā)生。作為自身免疫性疾病的常用藥，糖皮質(zhì)激素可通過增加肝臟糖異生、抑制脂肪組織的葡萄糖攝取等多種機(jī)制損害糖耐量，其使用也可能促進(jìn)DM發(fā)生。

高血壓已被證明會(huì)增加RA患者CVD風(fēng)險(xiǎn)，ED被認(rèn)為是其發(fā)病機(jī)制中的主要過程，并參與微血管和大血管病變的發(fā)生發(fā)展。RA合并高血壓患者心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)及CVD發(fā)生率增高[8]。研究指出，高血壓風(fēng)險(xiǎn)在使用甲氨蝶呤(MTX)和運(yùn)動(dòng)后可改善，使用強(qiáng)的松和環(huán)氧合酶2抑制劑后則可能增加[9]，而使用其他改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)對(duì)高血壓的影響有待進(jìn)一步研究。

2.1.4吸煙 吸煙是RA環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素之一 ，其可通過增強(qiáng)活性氧生成、降低內(nèi)皮一氧化氮(NO)生成等機(jī)制促進(jìn)AS。一項(xiàng)Meta分析研究結(jié)果提示吸煙可增加CVD發(fā)生率[8]。同時(shí)，由于吸煙與抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-CCP)共有表位之間存在基因-環(huán)境相互作用，故可能促進(jìn)抗-CCP抗體產(chǎn)生，從而間接影響AS。

2.2 遺傳易感性一些研究已經(jīng)揭示了在RA患者中遺傳因素與CVD的相關(guān)性。人類白細(xì)胞抗原(HLA)是具有高度多態(tài)性的同種異體抗原，由HLA基因復(fù)合體編碼，被認(rèn)為是RA的危險(xiǎn)因素。其中HLA-DRB1*04共享表位等位基因被認(rèn)為是RA的危險(xiǎn)因素，并與CVD易感性相關(guān)，而HLA-DRB1*01*04和HLA-DRB1*04*04聯(lián)合與ED和頸AS相關(guān)，似乎具有最高的CV風(fēng)險(xiǎn)[10]。一項(xiàng)最新研究顯示，白細(xì)胞介素19風(fēng)險(xiǎn)等位基因rs17581834(T)與RA卒中或心肌梗死有關(guān)[11]。共享免疫通路可能參與了RA的CVD發(fā)病機(jī)制。

2.3 RA相關(guān)因素

2.3.1ED ED常見于RA患者，是AS的起始環(huán)節(jié)。ED與細(xì)胞粘附分子增加、活性氧積累和NO生成減少有關(guān)，可通過細(xì)胞黏附、血管收縮、血小板聚集、氧化應(yīng)激、平滑肌增殖等過程參與AS的發(fā)生發(fā)展。Francesca等[12]指出，即使沒有傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素或CVD，RA患者也存在內(nèi)皮功能受損。作為血管內(nèi)皮細(xì)胞的前體細(xì)胞，內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPCs)在高血壓、DM等CVD風(fēng)險(xiǎn)增加的患者中外周數(shù)量減少、功能受損。上述結(jié)論在Adawi等[13]針對(duì)RA患者的研究中再次得到證實(shí)。EPCs也被觀察到在炎癥關(guān)節(jié)中聚集，考慮與局部新生血管形成、維持炎癥過程、促進(jìn)疾病進(jìn)展相關(guān)。

2.3.2細(xì)胞因子 細(xì)胞因子是一類能參與炎癥調(diào)節(jié)并在RA發(fā)病中起重要作用的多肽，現(xiàn)已成為治療RA等各種自身免疫性疾病的重要靶點(diǎn)。白細(xì)胞介素1(IL-1)、IL-6、白細(xì)胞介素17(IL-17)和TNF-α作為促炎細(xì)胞因子可促進(jìn)ED，在RA中循環(huán)水平升高。IL-1通過上調(diào)斑塊形成部位的基質(zhì)金屬蛋白酶，使粥樣斑塊不穩(wěn)定。IL-6的急性增加可導(dǎo)致EPCs動(dòng)員，而慢性分泌與外周EPCs減少有關(guān)。IL-17A作為IL-17家族研究最多的細(xì)胞因子，在AS中水平增高，在大多數(shù)AS模型中，IL-17A 增加主動(dòng)脈巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤(rùn)，并影響內(nèi)皮功能[14]。TNF-α可增加黏附分子、促進(jìn)單核細(xì)胞募集、加速泡沫細(xì)胞形成，參與AS發(fā)生發(fā)展。

2.3.3補(bǔ)體激活 補(bǔ)體系統(tǒng)激活作為早期AS斑塊形成的改變之一，可通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化、促進(jìn)平滑肌細(xì)胞細(xì)胞因子釋放、導(dǎo)致斑塊破裂、抑制巨噬細(xì)胞調(diào)亡等過程促進(jìn)AS。補(bǔ)體C3、C4是補(bǔ)體系統(tǒng)中的重要分子，也是參與機(jī)體免疫的重要組成部分。補(bǔ)體C5是補(bǔ)體激活途徑的成分之一，Martínez-López等[15]最新一項(xiàng)研究指出其含量與血管斑塊負(fù)荷及鈣化相關(guān)，是AS負(fù)荷及亞臨床階段標(biāo)志物，同時(shí)，該研究還證實(shí)補(bǔ)體在AS早期血管內(nèi)膜中累積和激活。與此同時(shí)，Granger等[16]發(fā)現(xiàn)抗C5單克隆抗體pexelizumab對(duì)心肌梗死面積沒有影響，但隨訪時(shí)死亡率顯著降低。相反，另一研究發(fā)現(xiàn)，Pexelizumab組和安慰劑組之間的死亡率無(wú)差異[17]。這種矛盾可能與研究對(duì)象所處疾病階段不同有關(guān)，Martínez-López研究為亞臨床AS階段，而后兩項(xiàng)研究均為急性缺血再灌注期間。故C5作為早期AS可靠生物標(biāo)志物的研究還需要進(jìn)一步證實(shí)。

2.3.4自身抗體 傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素?zé)o法完全解釋RA患者CVD的高患病率和死亡率，免疫系統(tǒng)參與AS的發(fā)展。最近一項(xiàng)研究證實(shí)，5638例無(wú)CVD病史的RA，經(jīng)過平均5.8年的隨訪，發(fā)現(xiàn)30%的CVD風(fēng)險(xiǎn)可歸因于類風(fēng)濕因子(RF)及anti-CCP等RA相關(guān)因素[18]?？拱被柞；鞍卓贵w(anti-CarP)作為RA 患者中發(fā)現(xiàn)的一種新的自身抗體亞型，也與AS早期的ED有關(guān)[12]。

2.3.5疾病活動(dòng) 許多研究將疾病活動(dòng)與不良CVD結(jié)局相關(guān)聯(lián)。研究指出，活動(dòng)期RA患者的斑塊穩(wěn)定性低于緩解期患者及健康對(duì)照組，且更容易破裂，增加了急性CV事件的概率[19]。El Bakry等[20]證實(shí)，疾病活動(dòng)度和RF陽(yáng)性為RA患者冠狀動(dòng)脈疾病的重要危險(xiǎn)因素。

3 腸道微生物的新興作用

腸道不僅是人體重要的消化器官，也是最大的免疫器官之一。腸道中存在大量微生物，它們與宿主穩(wěn)定共生，并通過脂多糖、脂蛋白以及代謝產(chǎn)物等維持宿主免疫防御功能及免疫系統(tǒng)的發(fā)育。有研究提出，腸道微生物組中口腔細(xì)菌的增加是RA和動(dòng)脈粥樣硬化性CVD的共同特征[21]。另一項(xiàng)對(duì)RA和健康對(duì)照者隊(duì)列的宏基因組研究指出，RF和抗瓜氨酸化蛋白抗體和疾病活動(dòng)度相關(guān)的腸道微生物微生態(tài)失調(diào)在治療后部分恢復(fù)[22]。這些結(jié)果提示腸道微生物組可能參與調(diào)節(jié)全身炎癥系統(tǒng)和CV系統(tǒng)，但其具體免疫調(diào)節(jié)機(jī)制尚需進(jìn)一步研究明確，以便為自身免疫性疾病的治療提供新思路。

4 藥物治療對(duì)AS的影響

4.1 他汀類藥物他汀類藥物可降低RA患者膽固醇水平、AS負(fù)荷以及CVD風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)Meta分析提示，RA患者經(jīng)他汀治療后HDL-C水平升高，LDL-C、TC、TG水平降低，對(duì)RA有明顯的抗炎作用[23]。他汀可降低Th1細(xì)胞應(yīng)答、增加分泌IL-4、IL-10等抗炎細(xì)胞因子的Th2細(xì)胞應(yīng)答，還可誘導(dǎo)循環(huán)EPCs增加，促進(jìn)新血管生成，參與炎癥調(diào)節(jié)。可見他汀類藥物除調(diào)節(jié)血脂外，也影響免疫與炎癥調(diào)節(jié)。

4.2 非甾體類抗炎藥(NSAIDs)NSAIDs能增加一般人群的CV風(fēng)險(xiǎn)，其安全性存在爭(zhēng)議。NSAID可緩解疼痛、改善炎癥狀態(tài)，但也可一定程度升高血壓、促進(jìn)AS血栓形成，與CV事件風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[24]。但丹麥一項(xiàng)大型研究顯示，與對(duì)照組相比，RA患者與NSAIDs相關(guān)的CVD風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，僅在羅非昔布和雙氯芬酸組觀察到CVD風(fēng)險(xiǎn)增加[25]。這種矛盾可能表明，僅部分NSAIDs的獲益抵消了潛在的不良CV效應(yīng)。

4.3 糖皮質(zhì)激素(GC)GC因其獨(dú)特的抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用常用于RA等自身免疫性疾病，與CVD之間關(guān)系復(fù)雜。長(zhǎng)期大量使用GC可導(dǎo)致水鈉潴留，并影響脂、糖代謝，一般認(rèn)為其與CVD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。研究證實(shí)GC增加了RA患者47%的CVD風(fēng)險(xiǎn)[24]，減少GC使用可改善RA患者CV結(jié)局[26]。但在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)GC可以減少AS的形成和再狹窄[27]。這種矛盾可能與GC的使用劑量有關(guān)。del Rincón等發(fā)現(xiàn)使用潑尼松8 mg/d，或累積劑量40 mg為CVD死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的閾值[28]。總之，最近的EULAR指南建議GC和NSAIDs應(yīng)遵原則根據(jù)個(gè)體情況慎用。

4.4 改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)DMARDs是RA治療的一線藥物，2016年EULAR指南將其歸類為傳統(tǒng)合成DMARDs(csDMARDs)、生物合成DMARDs(bDMARDs)及靶向合成DMARDs(tsDMARDs)三類。研究最多的DMARDs是MTX和腫瘤壞死因子-α拮抗劑(TNFi)，但結(jié)論尚不一致。研究顯示，適量MTX的治療可以改善RA患者的CV結(jié)局[26]，MTX和TNFi分別降低了 28%和30%的CVD風(fēng)險(xiǎn)[24]，但仍有部分研究提示上述藥物沒有改變CVD風(fēng)險(xiǎn)。生物制劑作為細(xì)胞因子拮抗劑可明顯改善炎癥狀態(tài)，與csDMARD相比，TNFi和阿巴西普可降低CVD風(fēng)險(xiǎn)[26]。tsDMARDs研究較少，與CVD風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，但研究發(fā)現(xiàn)，托法替布治療使脂質(zhì)水平升高，且對(duì)于基線cIMT增加的患者，治療54周后cIMT顯著降低[29]?？傊?，DMARDs類藥物可能通過控制疾病活動(dòng)度、改善炎癥狀態(tài)延控制疾病發(fā)展并有助于預(yù)防AS的發(fā)生發(fā)展。

未來(lái)應(yīng)對(duì)RA患者應(yīng)實(shí)行綜合管理，除改善關(guān)節(jié)炎癥狀外，CV風(fēng)險(xiǎn)因素篩查、AS超聲監(jiān)測(cè)、CV風(fēng)險(xiǎn)最小的藥物治療方案選擇應(yīng)逐漸成為RA管理的核心。