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        抗體-藥物偶聯(lián)物有望為造血干細(xì)胞移植提供新途徑

        2022-12-06 10:24:38PersaudSP
        關(guān)鍵詞:供者受者移植物

        據(jù)Persaud SP 2021年11月2日(JClin Invest,2021 Nov 2.doi:10.1172/JCI145501.)報(bào)道,美國(guó)華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的研究人員通過(guò)研究小鼠,開(kāi)發(fā)出一種不需要放射治療或化學(xué)治療的造血干細(xì)胞移植方法。

        對(duì)于難以治療的白血病、淋巴瘤和其他血液病,造血干細(xì)胞移植是治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)。該方法涉及用供者的造血干細(xì)胞替換患者自身的造血干細(xì)胞,并在此過(guò)程中根除患者血液、淋巴結(jié)和骨髓中的癌細(xì)胞。但是許多患有這類(lèi)致命血液病的患者太脆弱,無(wú)法接受造血干細(xì)胞移植。這是因?yàn)榛颊咦陨淼脑煅杉?xì)胞首先必須被高強(qiáng)度化學(xué)治療所摧毀,有時(shí)還必須在注入造血干細(xì)胞之前進(jìn)行全身放射治療。這種所謂的調(diào)理療法(conditioning regimen)為即將注入的供者造血干細(xì)胞提供了空間,有助于清除殘留在體內(nèi)的癌細(xì)胞,并耗盡患者自身的免疫系統(tǒng),使其無(wú)法攻擊供者的造血干細(xì)胞。然而,這種調(diào)理療法引起的毒性作用和免疫系統(tǒng)抑制,使患者處于感染、器官損傷和其他威脅生命的副作用的高風(fēng)險(xiǎn)中。

        美國(guó)研究人員采取了免疫治療方法,即利用化學(xué)治療藥物對(duì)細(xì)胞的毒性,將這些藥物連接到靶向主要在骨髓造血干細(xì)胞表面上表達(dá)的特定蛋白的抗體上——抗體-藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugate,ADC),將有針對(duì)性地消除骨髓中的造血干細(xì)胞與免疫調(diào)節(jié)藥物相結(jié)合,從而阻止免疫系統(tǒng)排斥新注入的供者造血干細(xì)胞。通過(guò)這種新技術(shù),小鼠成功接受了來(lái)自無(wú)親緣關(guān)系小鼠供者的造血干細(xì)胞,沒(méi)有出現(xiàn)危險(xiǎn)的低血細(xì)胞計(jì)數(shù),而傳統(tǒng)治療方案經(jīng)常出現(xiàn)這一點(diǎn)。這些數(shù)據(jù)還表明,這種造血干細(xì)胞移植可以有效對(duì)抗白血病。

        只有當(dāng)這些與這些特定的蛋白結(jié)合時(shí),它們才會(huì)被造血干細(xì)胞內(nèi)化,從而導(dǎo)致ADC中攜帶的藥物在細(xì)胞內(nèi)釋放,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。研究人員使用蓖麻毒素衍生物saporin來(lái)攜帶藥物,產(chǎn)生了兩種不同的ADC,這兩種ADC靶向造血干細(xì)胞表面上的兩種特定蛋白,使它們對(duì)其他細(xì)胞類(lèi)型造成損害的可能性降到最低。

        為了阻止受者的免疫系統(tǒng)隨后排斥供者的造血干細(xì)胞,研究人員使用稱為Janus激酶(JAK)抑制劑的免疫抑制化合物治療小鼠。主要使用治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的巴瑞替尼。結(jié)果發(fā)現(xiàn),巴瑞替尼能阻止受者的免疫細(xì)胞,包括T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞攻擊供者的造血干細(xì)胞。

        研究人員還發(fā)現(xiàn),在常見(jiàn)的白血病小鼠模型中,這種新技術(shù)在供者免疫細(xì)胞攻擊白血病細(xì)胞(即移植物抗白血病效應(yīng))和不攻擊受者的健康組織(即一種稱為移植物抗宿主病的危險(xiǎn)情況)之間取得了平衡。小鼠沒(méi)有出現(xiàn)移植物抗宿主病,因?yàn)樗褂玫拿庖咭种扑幬镒柚沽怂?,這是該方法的另一個(gè)獨(dú)特而顯著的優(yōu)勢(shì)。

        通過(guò)將ADC與JAK抑制劑相結(jié)合,能夠在兩種完全沒(méi)有親緣關(guān)系的小鼠品系之間實(shí)現(xiàn)成功的造血干細(xì)胞移植??缭饺绱藝?yán)格的免疫屏障實(shí)現(xiàn)成功移植,對(duì)于最終能夠利用這種技術(shù)治療白血病患者是很有希望的。這項(xiàng)新的研究為更安全的造血干細(xì)胞移植打開(kāi)了大門(mén),這意味著更多不同類(lèi)型的白血病患者可能能夠接受這種潛在的治愈性治療,并且可能考慮將其作為其他對(duì)生命的威脅較小的疾病的治療方法,如鐮狀細(xì)胞性貧血或其他遺傳性疾病。

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