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        抗體-藥物偶聯(lián)物有望為造血干細(xì)胞移植提供新途徑

        2022-12-06 10:24:38PersaudSP
        關(guān)鍵詞:供者受者移植物

        據(jù)Persaud SP 2021年11月2日(JClin Invest,2021 Nov 2.doi:10.1172/JCI145501.)報道,美國華盛頓大學(xué)圣路易斯醫(yī)學(xué)院的研究人員通過研究小鼠,開發(fā)出一種不需要放射治療或化學(xué)治療的造血干細(xì)胞移植方法。

        對于難以治療的白血病、淋巴瘤和其他血液病,造血干細(xì)胞移植是治療的黃金標(biāo)準(zhǔn)。該方法涉及用供者的造血干細(xì)胞替換患者自身的造血干細(xì)胞,并在此過程中根除患者血液、淋巴結(jié)和骨髓中的癌細(xì)胞。但是許多患有這類致命血液病的患者太脆弱,無法接受造血干細(xì)胞移植。這是因為患者自身的造血干細(xì)胞首先必須被高強(qiáng)度化學(xué)治療所摧毀,有時還必須在注入造血干細(xì)胞之前進(jìn)行全身放射治療。這種所謂的調(diào)理療法(conditioning regimen)為即將注入的供者造血干細(xì)胞提供了空間,有助于清除殘留在體內(nèi)的癌細(xì)胞,并耗盡患者自身的免疫系統(tǒng),使其無法攻擊供者的造血干細(xì)胞。然而,這種調(diào)理療法引起的毒性作用和免疫系統(tǒng)抑制,使患者處于感染、器官損傷和其他威脅生命的副作用的高風(fēng)險中。

        美國研究人員采取了免疫治療方法,即利用化學(xué)治療藥物對細(xì)胞的毒性,將這些藥物連接到靶向主要在骨髓造血干細(xì)胞表面上表達(dá)的特定蛋白的抗體上——抗體-藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugate,ADC),將有針對性地消除骨髓中的造血干細(xì)胞與免疫調(diào)節(jié)藥物相結(jié)合,從而阻止免疫系統(tǒng)排斥新注入的供者造血干細(xì)胞。通過這種新技術(shù),小鼠成功接受了來自無親緣關(guān)系小鼠供者的造血干細(xì)胞,沒有出現(xiàn)危險的低血細(xì)胞計數(shù),而傳統(tǒng)治療方案經(jīng)常出現(xiàn)這一點(diǎn)。這些數(shù)據(jù)還表明,這種造血干細(xì)胞移植可以有效對抗白血病。

        只有當(dāng)這些與這些特定的蛋白結(jié)合時,它們才會被造血干細(xì)胞內(nèi)化,從而導(dǎo)致ADC中攜帶的藥物在細(xì)胞內(nèi)釋放,最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。研究人員使用蓖麻毒素衍生物saporin來攜帶藥物,產(chǎn)生了兩種不同的ADC,這兩種ADC靶向造血干細(xì)胞表面上的兩種特定蛋白,使它們對其他細(xì)胞類型造成損害的可能性降到最低。

        為了阻止受者的免疫系統(tǒng)隨后排斥供者的造血干細(xì)胞,研究人員使用稱為Janus激酶(JAK)抑制劑的免疫抑制化合物治療小鼠。主要使用治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的巴瑞替尼。結(jié)果發(fā)現(xiàn),巴瑞替尼能阻止受者的免疫細(xì)胞,包括T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞攻擊供者的造血干細(xì)胞。

        研究人員還發(fā)現(xiàn),在常見的白血病小鼠模型中,這種新技術(shù)在供者免疫細(xì)胞攻擊白血病細(xì)胞(即移植物抗白血病效應(yīng))和不攻擊受者的健康組織(即一種稱為移植物抗宿主病的危險情況)之間取得了平衡。小鼠沒有出現(xiàn)移植物抗宿主病,因為所使用的免疫抑制藥物阻止了它,這是該方法的另一個獨(dú)特而顯著的優(yōu)勢。

        通過將ADC與JAK抑制劑相結(jié)合,能夠在兩種完全沒有親緣關(guān)系的小鼠品系之間實(shí)現(xiàn)成功的造血干細(xì)胞移植??缭饺绱藝?yán)格的免疫屏障實(shí)現(xiàn)成功移植,對于最終能夠利用這種技術(shù)治療白血病患者是很有希望的。這項新的研究為更安全的造血干細(xì)胞移植打開了大門,這意味著更多不同類型的白血病患者可能能夠接受這種潛在的治愈性治療,并且可能考慮將其作為其他對生命的威脅較小的疾病的治療方法,如鐮狀細(xì)胞性貧血或其他遺傳性疾病。

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