徐溢珩， 李月鳳， 朱書秀， 游 俊， 黃葉旎， 張 磊*

(1.江漢大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430056；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610072)

膝骨性關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是臨床常見的骨關(guān)節(jié)病，隨著社會(huì)老齡化進(jìn)程膝骨性關(guān)節(jié)炎的患病率也隨之升高，其病理特征主要為膝關(guān)節(jié)持續(xù)疼痛和功能障礙、關(guān)節(jié)軟骨退行性改變[1]；不僅極大降低了患者的生活質(zhì)量，也給患者、家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。目前，對(duì)于膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床治療主要以緩解癥狀，改善生活質(zhì)量等為目的[3]；現(xiàn)階段膝骨性關(guān)節(jié)炎的治療方式已從藥物、手術(shù)治療逐漸過渡到藥物協(xié)同針灸、推拿、康復(fù)治療等多種方法的綜合治療，其中中藥熏蒸因操作簡(jiǎn)便、療效可靠，已廣泛應(yīng)用于臨床。研究發(fā)現(xiàn)，中藥熏蒸可有效改善膝骨性關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀、提高患者生活質(zhì)量[4]，其使用方法有單獨(dú)運(yùn)用及聯(lián)合其他療法進(jìn)行綜合治療，如聯(lián)合中藥內(nèi)服、針灸、推拿、西藥、物理療法等?；诖耍狙芯渴占袊诳臄?shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)中關(guān)于中藥熏蒸治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，運(yùn)用中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所開發(fā)的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)對(duì)其進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，分析中藥熏蒸治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的組方用藥規(guī)律，以期為臨床治療用藥和新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源 在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)中選擇高級(jí)檢索，檢索詞為“膝骨性關(guān)節(jié)炎”或“膝關(guān)節(jié)炎”或“膝關(guān)節(jié)退變”或“膝痹”和“中藥熏蒸”，檢索項(xiàng)選擇“主題”(包括題目和關(guān)鍵詞)，文獻(xiàn)類型選擇“期刊論文”，檢索年限為建庫至2020年10月18日。

1.2 處方篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合膝骨性關(guān)節(jié)炎的中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②中藥熏蒸單用或聯(lián)合其他療法(中藥內(nèi)服、針灸、推拿、西藥、物理療法等)治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床研究文獻(xiàn)；③治療結(jié)局判定有效；④中藥處方藥味完整，劑量記載明確。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未明確診斷；②綜述、Meta分析、個(gè)案；③動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；④藥味不完整、劑量不明確的處方；⑤重復(fù)發(fā)表、同方異名、同方重復(fù)的處方；⑥聯(lián)合治療中不屬于中藥熏蒸的處方。

1.3 數(shù)據(jù)提取及錄入 ①采用Microsoft Excel 2016軟件，對(duì)納入文獻(xiàn)按照作者、篇名、期刊、組方、治療方式等進(jìn)行存儲(chǔ)管理；②將符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)處方錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)，建立中藥熏蒸治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的方劑數(shù)據(jù)庫，運(yùn)用“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”“數(shù)據(jù)分析”模塊進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.3.1 中藥名稱規(guī)范處理 以全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《中藥學(xué)》[5]及2020年版《中國藥典》一部[6]為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)錄入數(shù)據(jù)庫中的處方中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一，如“雙花”“銀花”規(guī)范為“金銀花”，“川椒”規(guī)范為“花椒”，“乳沒”規(guī)范為“乳香”“沒藥”等；中藥炮制前后差異不大的視為同一中藥，如“酒當(dāng)歸”“當(dāng)歸”規(guī)范為“當(dāng)歸”，反之則分開統(tǒng)計(jì)，如草烏與制草烏、川烏與制川烏等。

1.3.2 數(shù)據(jù)錄入 由雙人2組錄入核對(duì)，1組錄入完成后，另1組對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)核，以保證研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 將符合篩選要求的處方數(shù)據(jù)經(jīng)規(guī)范化處理后，錄入中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)“臨床采集”板塊內(nèi)，采用“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”功能對(duì)數(shù)據(jù)庫中處方進(jìn)行歸經(jīng)、四氣五味分析，“數(shù)據(jù)分析”功能對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則、熵聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選 初步檢索數(shù)據(jù)庫，共得到文獻(xiàn)1 118篇，其中CNKI 323篇，Wanfang 425篇，VIP 221篇，CBM 149篇，經(jīng)篩選后，最終得到符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)287篇，涉及處方288首。

2.2 中藥頻次、劑量、性味、歸經(jīng)分析

2.2.1 中藥頻次 288首處方共涉及中藥195味，累積使用頻次3 716次，其中≥50次者有25味，累積使用頻次2 431次，以紅花最高，達(dá)180次，見表1。

表1 中藥頻次分布(頻次≥50次)

2.2.2 中藥劑量 對(duì)表1劑量進(jìn)行分析，見表2。

表2 中藥劑量分布(頻次≥50次)

2.2.3 中藥性味 處方中的中藥性味主要為溫性(2 085次，67.06%)，其次為平性(684次，22%)、寒性(265次，8.52%)、熱性(44次，1.42%)、涼性(31次，1%)；藥味主要為辛味(2 222次，41.59%)，其次為苦味(1 686次，31.56%)、甘味(927次，17.35%)、咸味(247次，4.62%)、酸味(231次，4.32%)、澀味(30次，0.56%)，見圖1。

圖1 中藥性味分布

2.2.4 中藥歸經(jīng) 處方中的中藥歸經(jīng)主要為肝經(jīng)(2 280次，32.07%)，其次為心經(jīng)(1 131次，15.91%)、脾經(jīng)(1 095次，15.40%)、腎經(jīng)(958次，13.47%)、膀胱經(jīng)(562次，7.90%)、肺經(jīng)(376次，5.29%)、胃經(jīng)(327次，4.60%)、膽經(jīng)(187次，2.63%)、大腸經(jīng)(129次，1.81%)、心包經(jīng)(47次，0.66%)、小腸經(jīng)(9次，0.13%)、三焦經(jīng)(9次，0.13%)，見圖2。

圖2 中藥歸經(jīng)分布

2.3 中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)Apriori算法所提供的數(shù)據(jù)分析功能，點(diǎn)擊“組方規(guī)律”模塊分別對(duì)中藥進(jìn)行“用藥模式”“規(guī)則分析”研究，支持度設(shè)置為20%(支持度個(gè)數(shù)為58)，置信度設(shè)置為0.9，得到常用藥對(duì)43對(duì)，頻次≥70次者有28對(duì)，見表3，再選擇規(guī)則分析，得到8條關(guān)聯(lián)規(guī)則，見表4。將不同支持度下的中藥關(guān)聯(lián)關(guān)系進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示，當(dāng)支持度為10%時(shí)，能較全面地展示常用中藥組合，但種類繁多復(fù)雜；為20%時(shí)，能較清晰地展示中藥之間的組合規(guī)律；為30%時(shí)，外圍中藥明顯減少，核心中藥組合有紅花、乳香、沒藥、伸筋草、透骨草、威靈仙、當(dāng)歸，見圖3。

2.4 新方分析 采用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的“新方分析”模塊進(jìn)行新方分析，基于改進(jìn)互信息法分析中藥關(guān)聯(lián)度，以復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類算法分析核心組合，參考軟件說明結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷與不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)預(yù)讀，設(shè)置相關(guān)度為7，懲罰度為2，通過聚類、提取組合演化出含3～4味中藥的核心組合17組，見表5。采用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，在提取以上核心組合的基礎(chǔ)上進(jìn)行聚類，得到新處方8首，見表6、圖4。

表3 常用藥對(duì)(頻次≥70次，支持度≥20%)

表4 關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度≥90%)

注：A為支持度10%，B為支持度20%，C為支持度30%。

表5 中藥核心組合

表6 新處方

圖4 新處方網(wǎng)絡(luò)圖

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為，膝骨性關(guān)節(jié)炎屬“骨痹”范疇，該病與肝、脾、腎三臟密切相關(guān)[7]，多因肝腎虧虛、氣血不足，以致風(fēng)寒濕邪侵襲、氣滯血瘀痰阻而發(fā)?。黄渥C型可分為氣滯血瘀型、濕熱痹阻型、寒濕痹阻型、肝腎虧虛型和氣血虛弱型[8]。中藥熏蒸療法為膝骨性關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療指南中全病程推薦的外用療法之一[8]，是利用溫?zé)嵝?yīng)使中藥有效成分借助熱能作用于患處[9]，以達(dá)活血通經(jīng)、松弛肌筋等效果。

從用藥頻次統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)，中藥熏蒸治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的種類以活血化瘀類、祛風(fēng)濕類為主；通過中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)頻次較高的中藥藥對(duì)在組方配伍中也主要發(fā)揮出活血化瘀、祛風(fēng)除濕的作用。處方中的中藥劑量大多為15 g，四氣、五味以溫、辛為主，歸經(jīng)以肝經(jīng)為主。另外，用藥頻次≥50次的常用藥物中補(bǔ)益肝腎的僅有牛膝、杜仲和川牛膝，并且排名都偏后，這與中醫(yī)認(rèn)為膝骨性關(guān)節(jié)炎的病因多責(zé)之肝腎不相符，反映出中藥熏蒸治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的臨床診療中肝腎虧虛型并非主要證型。

根據(jù)用藥模式可知，頻次較高的中藥藥對(duì)有伸筋草-透骨草、沒藥-乳香、紅花-伸筋草、紅花-透骨草、紅花-威靈仙等；置信度較高組合有沒藥，威靈仙→乳香、沒藥，伸筋草→乳香等。紅花具有活血通經(jīng)、散瘀止痛功效，其有效成分黃酮類等能抗炎、鎮(zhèn)痛、擴(kuò)張血管、改善血供及局部微循環(huán)等[10]；沒藥、乳香均具有活血定痛，消腫生肌功效，是治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的常用藥對(duì)[11]，其有效成分萜類具有抗炎、鎮(zhèn)痛等作用[12]；伸筋草具有祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)功效，其有效成分生物堿、三萜類具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抗氧化等作用，可加快損傷組織的修復(fù)[13]；透骨草具有活血化瘀、舒筋活絡(luò)功效，其有效成分生物堿、揮發(fā)油類化合物等具有抗炎、鎮(zhèn)痛等作用，可有效緩解疼痛[14]；威靈仙具有祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)功效，其有效成分皂苷類、酚類等具有抗炎鎮(zhèn)痛、解痙等作用，可加強(qiáng)對(duì)軟骨保護(hù)等[15]。

另外，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵層次聚類分析得到核心組合17組、新處方8首，其中新方1具有活血散瘀、行氣止痛等功效，側(cè)重于治療氣滯血瘀型；新方2、新方5具有補(bǔ)益肝腎、行氣止痛等功效，均以治療肝腎虧虛型為主；新方3具有活血止痛、祛風(fēng)通絡(luò)等功效，可治療氣滯血瘀型；新方4具有通絡(luò)止痛、利濕散結(jié)等功效，側(cè)重于治療寒濕痹阻型；新方6具有健脾滲濕、清熱除痹等功效，以治療濕熱痹阻型為主；新方7具有利水滲濕、養(yǎng)血止痛等功效，可治療氣血虛弱型；新方8具有利濕去濁、清熱除痹等功效，側(cè)重于治療濕熱痹阻型。

4 結(jié)論

血瘀與濕邪凝滯為膝骨性關(guān)節(jié)炎的主要病機(jī)，中藥熏蒸治療膝骨性關(guān)節(jié)炎以活血化瘀、祛風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)為主，輔以補(bǔ)益肝腎、補(bǔ)益氣血之法。本研究可為其臨床治療用藥及新藥的研發(fā)提供一定參考，但潛在新方是基于無監(jiān)督的熵層次聚類而成，其臨床療效是否合理應(yīng)依據(jù)臨床辨證來進(jìn)一步驗(yàn)證。