何志凌， 萬(wàn)澤民， 招煦杰

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510000)

冠心病為全球范圍內(nèi)常見(jiàn)病、多發(fā)病，易引發(fā)心肌梗死，嚴(yán)重危害人類生命安全，《中國(guó)心血管報(bào)告2015》數(shù)據(jù)顯示，在我國(guó)患者已達(dá)2.9億，其中穩(wěn)定性冠心病為最常見(jiàn)類型[1-3]。藥物為控制穩(wěn)定性冠心病進(jìn)展的首選方案，但單純西藥治療后仍有5%～10%的患者出現(xiàn)不良心血管事件[4]。

中醫(yī)認(rèn)為，穩(wěn)定性冠心病屬于“胸痹”“心痛”范疇，主要由于瘀血阻滯、痰濁阻滯、陰寒凝滯、肝郁氣滯，從而導(dǎo)致心脈痹阻，故活血化瘀為臨床主要治法之一[5]。冠心寧片獲批為中藥五類新藥，主要由丹參、川芎組成，具有通脈養(yǎng)心、活血化瘀之功效，已有研究將其用于治療冠心病，并取得良好效果[6]，故本研究探討該制劑聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)穩(wěn)定性冠心病患者的臨床療效及對(duì)心臟自主神經(jīng)功能、Toll樣受體4(TLR4)/單核細(xì)胞核因子-κB(NF-κB)信號(hào)通路的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年10月至2020年10月收治于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院的146例穩(wěn)定性冠心病患者，進(jìn)行隨機(jī)、單盲試驗(yàn)(單盲為患者不知被分入觀察組或?qū)φ战M)，符合標(biāo)準(zhǔn)者按1∶1比例分配，參照就診順序排序1～146，每位患者賦予1個(gè)隨機(jī)數(shù)，再將其按大小依次排序，序號(hào)1～73號(hào)為觀察組，74～146號(hào)為對(duì)照組，2組一般資料見(jiàn)表1，可知差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理批號(hào)201800325)。

表1 2組一般資料比較

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1.1 西醫(yī)(穩(wěn)定性冠心病) 參照《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[7]，經(jīng)冠脈造影及心電圖確診。

1.2.1.2 中醫(yī)(氣虛血瘀證) 參照《實(shí)用血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]，證見(jiàn)胸痛、胸悶、心悸氣短、疲乏無(wú)力、舌質(zhì)紫黯、脈弦澀等。

1.2.1.3 其他 (1)無(wú)其他系統(tǒng)嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。?2)患者了解本研究，并簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并急性感染；(2)近3個(gè)月內(nèi)發(fā)生急性腦梗死及其他顱腦外傷；(3)合并完全性左束支傳導(dǎo)阻滯，裝有心臟起搏器或心臟移植；(4)合并急性冠脈綜合征；(5)有妊娠計(jì)劃或妊娠期、哺乳期婦女；(6)有酗酒或吸毒史；(7)合并嚴(yán)重出血性疾?。?8)對(duì)本研究藥物(包括其組方成分)過(guò)敏。

1.3 治療手段 2組均予以健康教育，并指導(dǎo)低鹽低脂飲食、戒煙戒酒、適當(dāng)體育鍛煉、控制血糖和血壓等。

1.3.1 對(duì)照組 采用常規(guī)治療，包括阿司匹林(辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113013，每次100 mg，每天1次)、氯吡格雷(吉林省博大偉業(yè)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203667，每次75 mg，每天1次)、單硝酸異山梨酯酯(上海信誼萬(wàn)象藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990113，每次20 mg，每天2次)、阿托伐他汀(廣東東陽(yáng)光藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213513，每次20 mg，每天1次)、富馬酸比索洛爾(成都苑東生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083007，每次2.5 mg，每天1次)，心絞痛急性發(fā)作時(shí)，舌下含服硝酸甘油(山西振東安特生物制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H14020584，0.5 mg)，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用冠心寧片(正大青春寶藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20150028，每片0.38 g)，每次4片，每天3次，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.4 療效評(píng)價(jià) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]，(1)顯效，胸悶、胸痛、胸協(xié)脹滿、疲乏無(wú)力等臨床癥狀體征基本消失，中醫(yī)證候評(píng)分降低≥70%；(2)有效，臨床癥狀體征明顯改善，中醫(yī)證候評(píng)分降低30%～69%；(3)無(wú)效，未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?[(有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)]×100%。

1.5 指標(biāo)檢測(cè) (1)心臟自主神經(jīng)功能指標(biāo)，采用Holter-TECH8000型動(dòng)態(tài)心電記錄儀采集心電圖，檢測(cè)低頻功率(LF)(頻段0.04～0.15 Hz，代表交感神經(jīng)和部分迷走神經(jīng)活性)、高頻功率(HF)(頻段0.15～0.40 Hz，代表迷走神經(jīng)活性)、低/高頻比值(LF/HF)(代表交感和副交感神經(jīng)活動(dòng)的均衡性)、正常心搏間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)(全部竇性心搏RR間期標(biāo)準(zhǔn)差，反映自主神經(jīng)整體變化情況)；(2)頸動(dòng)脈斑塊指標(biāo)，采用PHILIPS HD15超聲診斷儀檢測(cè)內(nèi)-中膜厚度，并對(duì)斑塊數(shù)目及性質(zhì)進(jìn)行評(píng)分[10](0分，無(wú)斑塊；1分，1個(gè)斑塊，厚度≤2 mm；2分，1個(gè)斑塊，厚度>2 mm，或2個(gè)斑塊，厚度≤2 mm；3分，2個(gè)斑塊中至少有1個(gè)厚度>2 mm；4分，3個(gè)及3個(gè)以上斑塊，厚度>2 mm)；(3)血清血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，采集空腹靜脈血5 mL，4 ℃、3 000 r/min離心10 min，取上層血清，采用放射免疫法檢測(cè)血清血管內(nèi)皮素(ET-1)水平，相關(guān)試劑盒購(gòu)自無(wú)錫云萃生物科技有限公司；化學(xué)法檢測(cè)血清一氧化氮(NO)水平，相關(guān)試劑盒購(gòu)自南京森貝伽生物科技有限公司；(4)TLR4、NF-κBmRNA表達(dá)，取血清，采用實(shí)時(shí)熒光PCR儀檢測(cè)，根據(jù)GeneBank中人TLR4-NA、NF-κB-NA序列，通過(guò)Premier 5.0軟件設(shè)計(jì)引物，其序列由武漢金開(kāi)瑞生物工程有限公司合成，外周血單個(gè)核細(xì)胞總RNA用Trizol提取，反應(yīng)條件為94 ℃ 5 min；94 ℃ 30 s，55 ℃ 30 s，72 ℃ 50 s(45個(gè)循環(huán))；72 ℃ 7 min，目的基因mRNA相對(duì)表達(dá)以2-△△CT表示；(5)不良反應(yīng)發(fā)生率，統(tǒng)計(jì)治療期間胃腸道反應(yīng)、皮疹、頭暈頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況，計(jì)算其發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組臨床療效比較[例(%)，n=73]

2.2 心臟自主神經(jīng)功能指標(biāo) 治療后，2組SDNN水平升高(P<0.05)，LF/HF降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組心臟自主神經(jīng)功能指標(biāo)比較

2.3 頸動(dòng)脈斑塊指標(biāo) 治療后，2組內(nèi)-中膜厚度、斑塊數(shù)目減少(P<0.05)，斑塊積分降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表4。

2.4 血清血管內(nèi)皮功能指標(biāo) 治療后，2組NO水平升高(P<0.05)，ET-1水平降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表4 2組頸動(dòng)脈斑塊指標(biāo)比較

表5 2組血清血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.5TLR4、NF-κBmRNA表達(dá) 治療后，2組TLR4、NF-κBmRNA表達(dá)降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表6 2組TLR4、NF-κB mRNA表達(dá)比較

2.6 不良反應(yīng)發(fā)生率 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表7。

表7 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)，n=73]

3 討論

穩(wěn)定性冠心病發(fā)病多因年老體虛、情志失調(diào)、飲食不當(dāng)、寒邪內(nèi)侵等引起，為本虛標(biāo)實(shí)之證，虛為氣虛、陰傷、陽(yáng)衰，臟腑虧虛，心脈失養(yǎng)；實(shí)為血瘀、寒凝、痰濁、氣滯，痹阻胸陽(yáng)，阻滯心脈，治療時(shí)應(yīng)遵循通陽(yáng)復(fù)脈、行氣止痛、活血祛瘀的原則[11-13]。冠心寧片中丹參可祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩，川芎可活血行氣、祛風(fēng)止痛，諸藥合用，共奏行氣止痛、活血化瘀、養(yǎng)血安神之功效，癥藥相符[14]，現(xiàn)代藥理研究也證實(shí)，該制劑具有保護(hù)缺血心肌、抗炎、抗氧化、降低血小板聚集等作用，對(duì)冠心病治療效果顯著[15]。

血管內(nèi)皮損傷與炎癥為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，當(dāng)血管內(nèi)皮受損時(shí)可激活凝血和纖溶系統(tǒng)，影響ET-1、NO等相關(guān)活性因子釋放，導(dǎo)致冠脈內(nèi)皮功能紊亂加重，促進(jìn)冠脈斑塊破裂[16-17]。Toll樣受體在炎癥反應(yīng)中具有重要作用，其中TLR4作為T(mén)oll樣受體家族中重要成員，其信號(hào)傳導(dǎo)途徑的髓系分化蛋白依賴性途徑主要引起NF-κB激活、易位進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)而誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生，加重血管損傷及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊沉積，致使冠狀動(dòng)脈斑塊進(jìn)展[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清NO水平高于對(duì)照組，ET-1水平、外周血單個(gè)核細(xì)胞內(nèi)TLR4、NF-κBmRNA表達(dá)及頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度、斑塊積分和數(shù)量更低，表明冠心寧片聯(lián)合常規(guī)治療可有效改善穩(wěn)定性冠心病患者血管內(nèi)皮功能，抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路表達(dá)，緩解炎癥，進(jìn)而減輕頸動(dòng)脈斑塊硬化，提示冠心寧片可促進(jìn)受損心肌細(xì)胞釋放分泌血管生長(zhǎng)因子，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血液灌流量可增強(qiáng)血液流體剪切應(yīng)力，加快血流速度，而且可起到明顯抗炎作用，進(jìn)而減少血管斑塊形成與發(fā)展。

冠心病患者心臟自主神經(jīng)功能遭受損傷，副交感神經(jīng)功能減弱，交感神經(jīng)功能異?？哼M(jìn)，導(dǎo)致自主神經(jīng)功能紊亂，并與心律失常發(fā)生率及病死率有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組SDNN水平高于對(duì)照組，LF/HF比值更低，提示冠心寧片可改善血脂水平、血管內(nèi)皮功能、心臟功能，促進(jìn)血管擴(kuò)張，減輕心臟負(fù)荷、冠脈病變程度，進(jìn)而增強(qiáng)心臟自主神經(jīng)功能。另外，2組不良發(fā)應(yīng)發(fā)生率無(wú)顯著差異，說(shuō)明上述治療方案安全可靠。

綜上所述，冠心寧片聯(lián)合常規(guī)治療可改善穩(wěn)定性冠心病患者心臟自主神經(jīng)功能、血管內(nèi)皮功能，降低頸動(dòng)脈斑塊硬化程度，抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路，安全性較高。