劉海燕， 張建偉， 鄧龍飛， 羅 華， 呂海陽， 劉 力

(上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海 201203)

地黃始載于《神農本草經(jīng)》，具有清熱涼血、養(yǎng)陰生津之功效，用于治療陰虛發(fā)熱、咽喉腫痛等證，其中生地活性成分多樣，其糖類成分提取率高達26%[1]，相對分子質量較低者占70%，有著改善造血[2]、降血糖[3]、促進免疫、抗腫瘤等作用[4]。麥冬也首載于《神農本草經(jīng)》，為滋陰藥，功效生津養(yǎng)陰、清熱潤燥、除煩消渴[5]，其所含多糖種類高達11種[6]，具有降血糖[7]、抗過敏、免疫調節(jié)、平喘、抗心肌缺血等多種藥理活性。

課題組前期研究了以水提、大孔樹脂洗脫、膜分離等方法制備生地低聚糖的工藝，以及水提醇沉、膜分離等方法制備麥冬多糖的工藝，發(fā)現(xiàn)生地低聚糖、麥冬多糖組合物具有降糖作用，與文獻[8-10]報道一致，并選擇生地-麥冬(1∶1)的活性糖組合物制成具有降血糖功效的地麥活性糖顆粒。本實驗在此基礎上，采用析因設計優(yōu)化地麥活性糖顆粒處方工藝，以期為該制劑臨床應用奠定基礎。

1 材料

1.1 試劑與藥物 可溶性淀粉、糊精、微晶纖維素、二氧化硅(安徽山河藥用輔料股份有限公司)。生地低聚糖、麥冬多糖均由課題組自主提取分離純化，其中生地(170719HY)產(chǎn)地河南，麥冬(180925GH)產(chǎn)地山西，均由上海藥房有限公司徐重道中藥飲片廠購入，經(jīng)專家鑒定為正品。乙醇為分析純(國藥集團上?；瘜W試劑有限公司)；水為蒸餾水(上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院制劑室自制)。

1.2 儀器 高速攪拌濕法制粒機(型號TMG 1/6)、整粒機(型號GSF)(德國Gllat公司)；電熱恒溫鼓風干燥箱(上海一恒科學儀器有限公司，型號DHG-9145A)；粉體綜合特性測試儀(丹東市百特儀器有限公司，型號T-1000)；超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司，型號KQ-500DB)；電子分析天平(上海精密科學儀器有限公司，型號FA2004B)。

1.3 藥品 地麥活性糖加水制成一定體積分數(shù)的溶液(生地與麥冬比例為1∶1)，與適量輔料混勻后制軟材，采用搖擺制粒機進行濕法制粒，在60 ℃下烘干，整粒，即得。

2 方法與結果

2.1 單因素試驗

2.1.1 藥液相對密度 按照生地與麥冬1∶1比例稱取相應質量的地麥活性糖凍干粉，平行3份，蒸餾水溶解，制成相對密度分別為1.18、1.22、1.26、1.30的溶液，以可溶性淀粉為輔料，0.4%二氧化硅為潤滑劑，藥輔比為1∶2，記錄軟材、顆粒性狀，計算得率，結果見表1。由此可知，隨著藥液相對密度增加，軟材性狀適宜，容易制粒，同時顆粒載藥量也升高(相同體積下藥液相對密度越大，所需凍干粉越多)。最終確定，藥液相對密度為1.22～1.30。

表1 藥液相對密度對制粒效果的影響

2.1.2 藥輔比 按照生地與麥冬1∶1比例稱取相應質量的地麥活性糖凍干粉，平行3份，蒸餾水溶解，制成相對密度為1.26的溶液，以可溶性淀粉為輔料，0.4%二氧化硅為潤滑劑，藥輔比分別為1∶1.75、1∶2、1∶2.25，記錄軟材、顆粒性狀，計算得率，結果見表2。由此可知，不同藥輔比所得顆粒的得率均在90%以上。最終確定，藥輔比為1∶1.75～1∶2.25。

表2 藥輔比對制粒效果的影響

2.2 析因設計 在單因素試驗基礎上，以藥輔比、藥液相對密度為影響因素，每個因素3個水平，見表3。以得率、載藥量、軟材性狀的權重和[11-12](得率×30%+載藥量×30%+軟材性狀×40%，其中軟材性狀是對軟材質量進行評分)為評價指標，優(yōu)化處方工藝，結果見表4。

表3 設計方案

采用SPSS 21.0軟件對表4結果進行方差分析，結果見表5、圖1。由表5可知，藥輔比對權重和有顯著影響(P<0.05)，而藥液相對密度無顯著影響(P>0.05)。由圖1可知，3條線之間幾乎平行，表明藥液相對密度與藥輔比之間無交互作用，只需考慮藥輔比主效應即可。結合軟材性質，最終確定最優(yōu)工藝為藥輔比1∶2.25，藥液相對密度1.30。

表4 設計結果

表5 方差分析

2.3 驗證試驗 按照“2.2”項下優(yōu)化工藝進行3批驗證試驗，結果見表6。由此可知，得率均在85%以上，載藥量均超過30%，表明該工藝穩(wěn)定可靠。

2.4 質量檢查

2.4.1 流動性 采用多功能粉體物理特性測試儀測定表6中顆粒的休止角，測得其平均值均小于40°，滿足生產(chǎn)過程中的流動性需求。

表6 驗證試驗結果(n=3)

2.4.2 水分 精密稱取3份顆粒，每份3 g，按照2020年版《中國藥典》[13]水分測定項下“烘干法”測得平均含水量為4.12%，均未超過8%，符合相關規(guī)定。

2.4.3 粒度 從已制備的顆粒中隨機取5袋，精密稱定質量，按照2020年版《中國藥典》粒度和粒度分布測定項下“雙篩分法”測得平均粒度為10.44%，均未超過15%，符合相關規(guī)定。

2.4.4 溶化性 取3批顆粒，每批1袋，按照2020年版《中國藥典》顆粒劑項下規(guī)定，加200 mL熱水快速攪拌，發(fā)現(xiàn)它們在規(guī)定的5 min內均全部溶解，未見異物及焦屑，符合相關規(guī)定。

2.4.5 裝量差異 隨機取3批顆粒，每批10袋，精密稱定質量，按照2020年版《中國藥典》顆粒劑項下規(guī)定測得裝量差異均未超過±5%，符合相關規(guī)定。

2.4.6 微生物限度 按照2020年版《中國藥典》中非無菌產(chǎn)品微生物檢查方法(微生物計數(shù)法、控制菌檢查法)，發(fā)現(xiàn)需氧菌總數(shù)及霉菌、酵母菌總數(shù)均未超過限度，也未檢出大腸埃希菌，符合相關規(guī)定。

3 討論與結論

析因設計可通過較少試驗次數(shù)來控制或消除其他因素的干擾，使結果更可靠穩(wěn)定，同時對主效應和試驗因素各級交互作用進行分析[14]，篩選出具有顯著影響的因素[15]。因此，本實驗采用該方法考察藥輔比、藥液相對密度對地麥活性糖顆粒制粒結果的影響，從而篩選出最佳處方工藝。

中藥活性糖黏度較大，以水溶解后制軟材時易出現(xiàn)藥物與輔料混合不均勻、易成團等問題，對后期成型顆粒的外觀、流動性、粒徑分布等方面有較大影響，故在考察處方工藝時軟材性狀占有較高權重；得率、載藥量是評價制劑質量的重要因素，故選擇相同權重作為組成部分。由于流化床制粒[16]時會使物料大量粘附于內壁，故本實驗采用搖擺制粒機制備地麥活性糖顆粒，并加入0.4%二氧化硅，可改善顆粒粉體學性質，減少摩擦。

結果，地麥活性糖顆粒最優(yōu)處方工藝為藥輔比1∶2.25，藥液相對密度1.30，所得顆粒的成型性、流動性良好，各項質量檢查指標均符合2020年版《中國藥典》規(guī)定，表明上述優(yōu)化工藝具有一定的可行性，可為該制劑工業(yè)化生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)基礎。