高 遠(yuǎn)， 李 冀， 韓東衛(wèi)*

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，貴州 貴陽(yáng) 550025)

中藥“內(nèi)病外治”是借助中藥的藥理、藥性作用，通過(guò)皮膚、黏膜吸收，起全身治療作用的治療方法[1-2]。一般外用療法只產(chǎn)生局部治療作用，而“內(nèi)病外治”法屬于“體外給藥、全身作用”，具有治療效果好、不良反應(yīng)小、使用方便的特點(diǎn)，特別適用于兒童及慢性病治療[3-4]。但是目前，“內(nèi)病外治”作為中藥特色治療方法，作用的機(jī)理仍然蒙著一層神秘的面紗，少見(jiàn)相關(guān)研究報(bào)道，缺乏組方用藥的科學(xué)依據(jù)。這禁錮“內(nèi)病外治”的應(yīng)用范圍、限制產(chǎn)品開(kāi)發(fā)，難以滿足現(xiàn)代臨床應(yīng)用的要求。

白芥子又名芥子，其性溫、味辛，善走竄，《本草經(jīng)疏性》稱其“味極辛，氣溫能搜剔內(nèi)外”，雖然作為外敷用藥卻能夠起到全身治療作用[5-6]。局部用藥往往以祛腐生肌、拔毒解熱、活血化瘀為用[7-8]。與局部作用藥不同，白芥子能夠透過(guò)皮膚、深入人體，達(dá)一般中藥所不及之處。元代朱丹溪曰：“痰在脅下及皮里膜外，非白芥子不能達(dá)”，表明其透過(guò)能力之強(qiáng)。本文查閱中醫(yī)古籍，以白芥子、“內(nèi)病外治”為關(guān)鍵詞，將白芥子“內(nèi)病外治”古今臨床應(yīng)用、作用機(jī)制研究進(jìn)行綜述，找出白芥子特征性優(yōu)勢(shì)，將其作為中藥“內(nèi)病外治”研究的代表藥物和機(jī)制研究的突破重點(diǎn)。

1 白芥子古代臨床應(yīng)用及中醫(yī)理論基礎(chǔ)

1.1 白芥子古代臨床應(yīng)用 古籍記載白芥子作為“內(nèi)病外治”用藥的出處、配伍組成、治療病癥、給藥方法見(jiàn)表1。

表1 白芥子“內(nèi)病外治”古代臨床應(yīng)用

由表1可知，古代醫(yī)家利用白芥子辛溫逐飲、散結(jié)通絡(luò)的作用，主要用于治療哮喘、風(fēng)濕痹癥、胃脘疼痛的病癥；臨床使用時(shí)常以酒、姜汁調(diào)制，加強(qiáng)溫?zé)崽匦?；治療哮喘、痰飲之癥時(shí)，白芥子常以穴位貼敷方式給藥，《張氏醫(yī)通·卷四·諸氣門(mén)下》記載：“哮證多屬寒包熱邪……宜用肺俞、膏肓、天突”，認(rèn)為藥物貼敷于穴位，便于驅(qū)散肺中寒濕，有利發(fā)揮全身作用。

1.2 白芥子“內(nèi)病外治”中醫(yī)理論基礎(chǔ) 古代醫(yī)家認(rèn)為白芥子“內(nèi)病外治”的獨(dú)特作用與白芥子“引赤發(fā)泡”的特性是密切相關(guān)的[9]?！耙喟l(fā)泡”類(lèi)中藥本身有一定毒性、刺激性，能夠引起皮膚紅、灼、起泡，這類(lèi)中藥敷于穴位處，能夠產(chǎn)生類(lèi)似艾灸的作用，古代醫(yī)家將這種藥物敷于穴位的方法歸為“灸”法中“藥物灸”的一種，也稱之為“天灸”[10-11]。從其命名“藥物灸”“天灸”不難看出，古代醫(yī)家將“引赤發(fā)泡”藥的強(qiáng)烈刺激與艾草燃燒產(chǎn)生的刺激相類(lèi)比，表明此類(lèi)藥物藥性之強(qiáng)，作用之劇烈。該療法的強(qiáng)烈藥性使局部皮膚充血、發(fā)泡，而產(chǎn)生治療效果，屬于中醫(yī)“發(fā)泡療法”中的一種[12-13]。這種強(qiáng)烈作用與藥物深入體內(nèi)起效的“內(nèi)病外治”理論契合，適合應(yīng)用于“內(nèi)病外治”療法。

“內(nèi)病外治”雖然施治部位在體表，但是能夠緩解臨床癥狀，達(dá)到全身治療的效果。中藥進(jìn)行“內(nèi)病外治”要達(dá)到“體外給藥、全身作用”的重要前提是所用藥物必需夠透過(guò)皮膚，直通臟腑[14-15]?！端貑?wèn)·經(jīng)脈別論》記載：“外治不由臟腑，卻直達(dá)臟腑”，指出“外治”終究是通過(guò)調(diào)節(jié)臟腑達(dá)到治療“內(nèi)病”的作用。吳師機(jī)繼承這種思想，并找到藥物進(jìn)入臟腑的通道，其在《理瀹駢文》中提出：“病先從皮毛入，藥即可由此進(jìn)”，表明藥物終究需要透過(guò)皮膚進(jìn)入臟腑、經(jīng)絡(luò)發(fā)揮治療作用。因此，藥物“由表入里”的能力決定其治療效果。藥物透過(guò)皮膚能力強(qiáng)就更容易獲得良好的治療效果，而白芥子一類(lèi)的“天灸”藥就有極強(qiáng)皮膚透過(guò)能力，自然成為“內(nèi)病外治”的理想用藥。

白芥子作為“天灸”藥物的強(qiáng)烈藥性以及辛溫特性，使其有很強(qiáng)走竄能力和超常的皮膚透過(guò)能力。吳師機(jī)在《理瀹駢文》中強(qiáng)調(diào)“白芥子外敷，雖熱勿揭，正是拔動(dòng)病根”。從吳師機(jī)對(duì)白芥子使用上可以看出，白芥子炙、熱、灼的皮膚刺激性，正是產(chǎn)生獨(dú)特療效的關(guān)鍵所在。由表1可知，白芥子與細(xì)辛、延胡索等辛溫藥組方，配合木鱉子、甘遂、天南星等毒性中藥，能進(jìn)一步增強(qiáng)表皮刺激性，《張氏醫(yī)通》中描述：“涂后麻瞀疼痛，切勿便去，候三炷香足，方可去之”，表明其所產(chǎn)生的酸、麻、痛是必不可少的重要組成，正是藥物透皮發(fā)揮作用的所在。配合姜汁、酒外敷，利用姜、酒的辛溫、走竄的效應(yīng)，助力藥物進(jìn)入體內(nèi)。因此，白芥子自身特性、組方、臨床使用均與“內(nèi)病外治”理論相契合。

2 白芥子現(xiàn)代臨床應(yīng)用及機(jī)制研究

2.1 白芥子現(xiàn)代臨床應(yīng)用 白芥子外敷“內(nèi)病外治”的現(xiàn)代臨床報(bào)道最多的3種病癥分別為哮喘、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、婦兒胃脘痛。檢索國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，共納入文獻(xiàn)133篇，包括130個(gè)處方，其中穴位貼敷的方劑有121個(gè)，占比90.09%，涉及穴位有52個(gè)，與白芥子配伍的藥物85味。通過(guò)頻次分析法對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，常用配伍中藥、常用穴位按照頻率由高到低排出前3位，見(jiàn)表2。

表2 白芥子“內(nèi)病外治”現(xiàn)代臨床應(yīng)用統(tǒng)計(jì)

由表2可知，白芥子的組方常用藥與古籍記載基本一致，仍然是大辛大熱且具有一定毒性的中藥。與古代用法不同的是，白芥子的現(xiàn)代臨床應(yīng)用更注重配合穴位效應(yīng)，激發(fā)經(jīng)絡(luò)調(diào)節(jié)作用?！敖?jīng)穴”用藥的比例超過(guò)90%，表明現(xiàn)代臨床使用時(shí)更注重中藥藥性與穴位效應(yīng)的配合。從選穴的統(tǒng)計(jì)上看，并無(wú)明顯規(guī)律，穴位的選擇更多考慮的是刺激穴位所產(chǎn)生經(jīng)絡(luò)效應(yīng)。

2.2 白芥子現(xiàn)代機(jī)制研究

2.2.1 免疫調(diào)節(jié)特性 白芥子是外用治療哮喘、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病中出現(xiàn)頻率最高的中藥[16-17]，自古以來(lái)用于外敷治療哮喘、痹癥，現(xiàn)代免疫機(jī)制研究證明其具有免疫調(diào)節(jié)特性。孫建等[18]采用以白芥子為主藥的貼膏外敷穴位，使皮膚發(fā)泡，刺激穴位，結(jié)果顯示，其能使患者體內(nèi)的IgA、IgE水平同時(shí)提高，抑制IgE介導(dǎo)的變態(tài)性炎癥，免疫Th1/Th2系統(tǒng)趨于平衡，并進(jìn)行細(xì)胞免疫、體液免疫的雙重調(diào)節(jié)。不限于貼膏劑，這種免疫調(diào)節(jié)作用在白芥子散中也有發(fā)現(xiàn)，白芥子散拆方研究發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)用藥、組方用藥均具有顯著免疫調(diào)節(jié)作用，能夠影響IL-4、IFN-γ、IgG、IgE、TNF-α等多種免疫因子水平，并起到促血清γ干擾素因子分泌的作用[19-21]。陳靜等[22-23]研究發(fā)現(xiàn)，白芥子的超微細(xì)粉通過(guò)鼻腔給藥可以調(diào)節(jié)模型動(dòng)物TGF-β1、IL-17、IL-4水平，從而抑制炎癥反應(yīng)。同樣是鼻炎大鼠為模型，胡海宇等[24]發(fā)現(xiàn)，生、炒白芥子均對(duì)大鼠血清IgE、IL-4、IFN-γ水平具有調(diào)節(jié)作用。李建保等[25-26]發(fā)現(xiàn)，白芥子具有多重免疫調(diào)節(jié)的能力，包括IL-4、IFN-γ調(diào)節(jié)功能，降低B細(xì)胞淋巴瘤-2(Bcl-2)表達(dá)和TGF-β1核轉(zhuǎn)錄因子水平的功能。白芥子主要活性成分芥子酸可以作用于SRC、PIK3CA等靶點(diǎn)，降低肺組織中PI3K和p-Akt蛋白表達(dá)，從而抑制呼吸道炎癥[27]。白芥子中水提多酚成分可以增加還原型谷胱甘肽水平，并升高谷胱甘肽還原酶和過(guò)氧化物酶活性，顯示出對(duì)細(xì)胞膜的保護(hù)作用[28]。金璇等[29]發(fā)現(xiàn)，白芥子提取物通過(guò)調(diào)控CASC2、miR-18b-5p表達(dá)起到抑制宮頸癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲的作用。

白芥子對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)有顯著調(diào)節(jié)作用，李寧等[30]在豚鼠穴位處涂抹于白芥子后發(fā)現(xiàn)，白芥子對(duì)瞬時(shí)香草醛Ⅰ型離子通道受體(TRPV1)在肺組織內(nèi)表達(dá)具有調(diào)節(jié)作用，其能夠抑制反饋性上調(diào)神經(jīng)因子，減少白介素家族和腫瘤壞死因子家族的分泌。李寧等[31]還發(fā)現(xiàn)，白芥子穴位貼敷能夠有效抑制支氣管哮喘豚鼠肺調(diào)節(jié)細(xì)胞因子TGF-β的過(guò)量表達(dá)，從而促進(jìn)Erk1/2、p38磷酸化，抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性。王雙雙等[32]也發(fā)現(xiàn)白芥子對(duì)Erk1/2通路的影響，白芥子可以通過(guò)調(diào)節(jié)該通路激活和p38磷酸化，達(dá)到抑制肝癌移植瘤生長(zhǎng)的效果。薛迪等[33]發(fā)現(xiàn)，芥子酸能夠激活BDNF/TrkB/ERK信號(hào)通路，進(jìn)而活化細(xì)胞內(nèi)下游信號(hào)通路，調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放，起到神經(jīng)元保護(hù)作用。綜上所述，白芥子可以通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和信號(hào)通路，起到免疫和炎癥的良性調(diào)節(jié)作用。

采用代謝組學(xué)的技術(shù)可以對(duì)白芥子深層微觀作用機(jī)制研究，劉莉等[34-35]采用UPLC-Q-TOF-MS法對(duì)模型動(dòng)物血清中內(nèi)源性物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，主成分分析法比較各組血清代謝組學(xué)原始圖譜，發(fā)現(xiàn)以白芥子為君藥的“冬病夏治”方能夠調(diào)節(jié)磷脂、嘌呤、氨基酸和腎上腺素的異常代謝，并且其對(duì)內(nèi)源性代謝物甲基戊二酸和1-甲基次黃苷這2種生物標(biāo)志物有顯著調(diào)節(jié)作用。肝臟會(huì)產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物，曹思等[36]以肝纖維化大鼠為模型，發(fā)現(xiàn)白芥子可以使CK、LDH、iNOS水平降低，SOD、GSH-Px、NO、cNOS、TNOS活性升高，提示白芥子可以通過(guò)提高TNOS和具有保護(hù)作用的cNOS活性，抑制具有損傷作用的iNOS活性，阻止肝細(xì)胞內(nèi)CYP2E1酶代謝為硫化物及SO2，抑制代謝產(chǎn)物形成氧自由基，提高肝細(xì)胞抗氧化能力，來(lái)發(fā)揮抗肝纖維化的作用。陳訓(xùn)春等[37]發(fā)現(xiàn)，白芥子散對(duì)哮喘大鼠的RhoA基因相關(guān)蛋白表達(dá)有顯著影響。屈悅等[38]利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選出29個(gè)核心靶點(diǎn)，涉及細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)通路、炎性反應(yīng)、防御反應(yīng)、免疫反應(yīng)等多個(gè)方面。以上研究表明，白芥子免疫調(diào)節(jié)能力是綜合性的，作用于人體內(nèi)多個(gè)靶點(diǎn)，對(duì)多種免疫因子、神經(jīng)受體、內(nèi)源性代謝物有調(diào)節(jié)作用，統(tǒng)計(jì)歸納見(jiàn)表3。

2.2.2 白芥子經(jīng)皮特性研究 白芥子外用治療獨(dú)特性不僅僅在于藥理作用，還有其獨(dú)特的透皮的能力。皮膚滲透動(dòng)力學(xué)研究表明，白芥子細(xì)粉、白芥子脂肪油、白芥子揮發(fā)油均能夠顯著提高黃芩苷透皮吸收[39]。徐月紅等[40-41]在外敷的復(fù)方中加入白芥子后，指標(biāo)成分延胡索乙素(THP)的皮膚滲透性提高10倍以上，提示白芥子在復(fù)方當(dāng)中不但起到藥理作用，而且起到滲透促進(jìn)劑的作用。覃夢(mèng)瑤等[42]對(duì)其機(jī)制進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，白芥子中芥子堿硫氰酸鹽能夠促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞(HaCaT)，從而提高THP的吸收。阮文懿等[43]發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛揮發(fā)油和芥子堿可以相互促進(jìn)吸收。在與茱萸總生物堿、吳茱萸揮發(fā)油、大黃總蒽醌及鹽酸小檗堿比較后發(fā)現(xiàn)，白芥子當(dāng)中的芥子堿硫氰酸鹽，芥子油成分具有更強(qiáng)的促進(jìn)透皮吸收作用[44-45]。黃雨威等[46]將《張氏醫(yī)通》中的冷哮方進(jìn)行拆解，當(dāng)方中缺少白芥子時(shí)，甘遂、延胡索有效成分皮膚滲透速率、24 h累積滲透量均下降，表明白芥子在方中起到促進(jìn)滲透劑的特殊作用。通過(guò)以上組方拆分研究、白芥子主要成分拆分研究表明，白芥子在方劑中起到藥物、促進(jìn)透皮吸收劑的雙重作用。

阮世發(fā)等[47]也得出同樣的結(jié)論，認(rèn)為白芥子具有雙重作用，其研究提取白芥子中的揮發(fā)油成分，與其他中藥配伍，比較透皮吸收滲透性，結(jié)果表明，白芥子揮發(fā)油可顯著促進(jìn)方中其他藥物透皮吸收，且透皮能力對(duì)白芥子揮發(fā)油具有濃度依賴性，這是由于白芥子中主要成分白芥子苷經(jīng)芥子酶的作用會(huì)生成異硫氰酸對(duì)羥基芐酯，擾亂角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)的有序排列，使角質(zhì)層蛋白質(zhì)發(fā)生可逆性結(jié)構(gòu)變化，并提高角質(zhì)層的溶解性，改善方中其他藥物在角質(zhì)層中的分配[48-49]。張麗花等[50]采用物理破壞角質(zhì)結(jié)構(gòu)的超聲導(dǎo)入法、離子導(dǎo)入法均能夠提高白芥子有效成分的透皮吸收，得到相似效果。Shi等[51]從細(xì)胞電位角度進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)白芥子揮發(fā)油成分能抑制Ca2+-ATP酶的活性，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，改變HaCaT細(xì)胞的膜電位，促進(jìn)藥物向皮膚的轉(zhuǎn)移。以上研究從皮膚結(jié)構(gòu)、細(xì)胞電性角度尋找白芥子具有強(qiáng)大透皮促進(jìn)作用的科學(xué)依據(jù)。

3 結(jié)語(yǔ)

白芥子作為中藥“內(nèi)病外治”的常用藥，具有“引赤發(fā)泡”的強(qiáng)烈藥性和別具一格的臨床使用方法(外敷用藥使患者皮膚發(fā)熱、發(fā)泡)。白芥子能夠改變皮膚結(jié)構(gòu)、促進(jìn)藥物吸收[52-54]，這些特點(diǎn)使其與一般的局部治療中藥截然不同，能夠透過(guò)皮膚發(fā)揮全身治療作用。有相似特點(diǎn)的中藥，如大辛大熱中藥——細(xì)辛、延胡索，如“引赤發(fā)泡”中藥——斑蝥、天南星，常常與白芥子一同配伍組方，從而進(jìn)一步加強(qiáng)皮膚刺激作用。白芥子獨(dú)特藥性正是其區(qū)別于一般局部治療藥物之處，這與“內(nèi)病外治”所用藥物“透過(guò)皮膚、直通臟腑”的理論契合，與古今臨床經(jīng)驗(yàn)契合。因此，應(yīng)該白芥子作為“內(nèi)病外治”機(jī)理研究的切入點(diǎn)，進(jìn)行深入研究。

從已有研究來(lái)看，白芥子本身具有免疫調(diào)節(jié)藥理作用，芥子油具有一定毒性、皮膚刺激性，而揮發(fā)油成分具有較強(qiáng)的皮膚透過(guò)性，能夠扮演藥物、促透劑雙重角色[55-56]。但是，中藥“內(nèi)病外治”的機(jī)理絕不能僅僅局限于透皮吸收進(jìn)入人體，還需要建立中藥四氣五味、穴位效應(yīng)、循經(jīng)傳導(dǎo)等中醫(yī)理論的基礎(chǔ)上。本文比較古今白芥子臨床使用，發(fā)現(xiàn)現(xiàn)今白芥子臨床應(yīng)用更多外用于穴位部位，更注重綜合藥理和穴位-經(jīng)絡(luò)調(diào)節(jié)雙重作用，以發(fā)揮更好的療效。而關(guān)于白芥子一類(lèi)“引赤發(fā)泡”藥對(duì)穴位刺激作用是否強(qiáng)于其他中藥，至今未見(jiàn)報(bào)道，表明目前對(duì)白芥子的認(rèn)識(shí)還不夠深入。

綜上所述，應(yīng)該從白芥子獨(dú)有的特性入手，作為揭開(kāi)中藥“內(nèi)病外治”的新思路，包括深入探索白芥子辛熱藥性、“引赤發(fā)泡”性、循經(jīng)走竄性這3種特性。同時(shí)需要將藥理作用及穴位刺激作用結(jié)合起來(lái)進(jìn)行研究，重新認(rèn)識(shí)藥物-穴位之間的關(guān)系。而這3種特性和穴位作用很可能恰恰就是中藥“內(nèi)病外治”產(chǎn)生療效的核心。因此，以白芥子為切入點(diǎn)，全面認(rèn)識(shí)外治用藥的3種特性、組方規(guī)律，找出其強(qiáng)烈藥性與穴位、經(jīng)絡(luò)之間相互作用的關(guān)系，是揭示中藥“內(nèi)病外治”機(jī)理的新思路。