白 娟，徐樹明

新生兒動脈缺血性腦梗死，又稱新生兒動脈缺血性卒中（neonatal arterial ischemic stroke，NAIS），是最常見的新生兒急性卒中類型，影像學上表現(xiàn)為一個或多個動脈供血區(qū)的缺血性梗死灶，通常會在早期引起較大的損害[1]。 其發(fā)病率在活產(chǎn)嬰兒中約1/4 000，約占圍產(chǎn)期卒中的80%，約為大齡兒童的6 倍，是足月兒驚厥的第二位原因。 目前國內(nèi)外對于NAIS 的危險因素及發(fā)病機制尚未完全闡明[2]。 現(xiàn)就筆者收治的64例NAIS 患兒的臨床及影像資料進行回顧性分析，以期進一步明確危險因素，提高早期診斷率，減少甚至避免后遺癥的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2012 年1 月至2019 年12 月在山西省兒童醫(yī)院收治的經(jīng)臨床MRI 診斷為NAIS 的64 例患兒作為研究組，其中男性34 例，女性30 例；胎齡35.86 ～42.00 周，平均胎齡39.53 周（標準差1.37 周）；年齡1 ～28 d，平均年齡7.67 d（標準差6.159 d）；足月兒60 例（93.8 %），早產(chǎn)兒4 例（6.2 %）；出生體質(zhì)量1 960 ～4 600 g，平均體質(zhì)量3 376.92 g（標準差557.29 g）。 選取同期住院但MRI 表現(xiàn)為正常的128 例新生兒作為對照組， 其中男性77 例， 女性51 例； 胎齡25.57 ～43.00 周，平均胎齡36.96 周（標準差3.60 周）；年齡1 ～28 d，平均年齡8.88 d（標準差5.81 d）；足月兒86例，早產(chǎn)兒42 例；出生體質(zhì)量870 ～5 000 g，平均體質(zhì)量2 692.66 g（標準差872.79 g）。

兩組性別、 年齡比較， 差異無統(tǒng)計學意義 （P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

觀察兩組的臨床表現(xiàn)（包括有無驚厥、肌張力改變、反應、面色、體溫、呼吸、是否缺氧、神志等情況）、新生兒及孕母因素（包括性別、胎齡、出生體質(zhì)量、1 min Apgar 評分、窒息缺氧情況、產(chǎn)后合并癥情況、羊水情況、孕母妊娠期糖尿病或高血壓、不良生產(chǎn)史、生產(chǎn)方式等）。

1.2.2 MRI 檢查

兩組檢查前20 ～30 min 均給予10 %水合氯醛灌腸，劑量為0.5 mL/kg。使用荷蘭Philips Achieva 3.0 T MRI 系統(tǒng)進行掃描， 包括矢狀位T1加權成像（T1weighted imaging，T1WI）， 軸位T1WI、T2加權成像（T2weighted imaging，T2WI）、 擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）和冠狀位T2WI/液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列 （fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列，層厚5 mm，層間隔1 mm。 矢狀位T1WI：重復時間（repetition time，TR）550 ms，回波時間（echo time，TE）9.7 ms。 軸位T1WI 采用自旋回波（spin echo，SE）序列，TR 550 ms，TE 10 ms。軸位T2WI 采用快速自旋回波（turbo spin echo，TSE）序列，TR 4 800 ms，TE 110 ms。DWI 采用單次激發(fā)的自旋回波-回波平面成像序列，TR 1 842 ms，TE 63 ms。 激勵次數(shù)2，b 值0 s/mm2和1 000 s/mm2， 掃描時間36 s。 冠狀位FLAIR：TR 8 000 ms，TE 130 ms，反轉(zhuǎn)時間（inversion time，TI）2 400 ms。 磁共振血管成像 （magnetic resonance angiograghy，MRA）采用三維時間飛躍法，在后處理工作站上進行血管三維重建。

MRI 圖像由2 名副高以上醫(yī)師進行判讀，內(nèi)容包括病灶部位、信號特點、MRA 表現(xiàn)等。

1.2.3 隨訪

隨訪2 年，觀察研究組中復查MRI 的結(jié)果。

1.2.4 觀察指標

觀察比較兩組之間臨床表現(xiàn)、 危險因素的差異，總結(jié)研究組MRI 影像特征。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。 計數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗、Fisher’s 精確檢驗。 計量資料用均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t 檢驗。以是否患病為因變量，先將危險因素進行單因素二元Logistic 回歸分析，然后將差異有統(tǒng)計學意義的危險因素進行多因素二元Logistic 回歸分析。 P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床表現(xiàn)比較

研究組患兒中以驚厥起病最常見（40/64，62.5%）；經(jīng)組間比較，研究組與對照組在驚厥、肌張力改變、反應差、面色灰白、青紫及發(fā)熱上差異均有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），而在呼吸困難、呼吸急促、口唇發(fā)紺、呻吟、煩躁及易激惹等方面差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。 見表1。

表1 兩組臨床表現(xiàn)比較 例（%）Tab.1 Comparison of clinical manifestations between 2 groupscases（%）

2.2 危險因素分析

對兩組的可疑危險因素進行組間比較，結(jié)果提示在胎齡、出生體質(zhì)量、是否合并妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓、生后窒息、缺氧缺血性腦?。╤ypoxic ischemic encephalopathy，HIE）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及先天性心臟病方面差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表2、3。進一步行多因素二元Logistic 回歸分析（Enter 法），結(jié)果提示性別、足月、妊娠期高血壓、HIE、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及先天性心臟病是新生兒患NAIS 的危險因素（P ＜0.05）。 見表4。

續(xù)表1例（%）Continued Tab.1cases（%）

表2 兩組危險因素的新生兒因素比較 例（%）Tab.2 Comparison of risk factors in newborn between 2 groupscases（%）

表3 兩組危險因素的孕母因素比較 例（%）Tab.3 Comparison of risk factors in pregnant woman between 2 groupscases（%）

表4 NAIS 患者的危險因素二元Logistic 回歸分析Tab.4 Binary Logistic regression analysis of risk factors in patients with NAIS

2.3 MRI 影像特征

患兒均行頭顱MRI ＋DWI 檢查， 梗死灶均為急性期改變，呈斑片狀或不規(guī)則大片狀稍長T1、稍長T2信號，部分伴有腦回樣稍短T1、稍短T2信號（12/64），F(xiàn)LAIR 多呈稍高信號，DWI 均呈明顯高信號，ADC 均呈低信號（圖1A ～D）；其中21 例DWI 發(fā)現(xiàn)梗死灶范圍及部位明顯大于或多于常規(guī)序列； 累及單側(cè)58 例（90.6%，左側(cè)38 例，右側(cè)20 例），雙側(cè)6 例（9.4%）；多部位54 例（84.4%），單部位10 例（15.6 %）；皮質(zhì)脊髓束走行區(qū)受累26 例 （40.6 %）， 內(nèi)囊后肢20 例（31.3%），背側(cè)丘腦20 例（31.3 %），基底節(jié)區(qū)17 例（26.6%），大腦腳14 例（21.9%），胼胝體12 例（18.8%），側(cè)腦室旁6 例（9.4 %），半卵圓中心3 例（4.7 %），腦橋3 例（4.7%），放射冠2 例（3.1 %），扣帶回1 例（1.6%）。

行MRA 掃描顯示血管中斷、分支減少或增多19 例（19/26），其中單側(cè)16 例（84.2%），雙側(cè)3 例（15.8%），大腦中動脈受累15 例（78.9%），大腦前動脈受累7例（36.8%），大腦后動脈受累4 例（21.1 %），血管增粗分支豐富7 例（36.8%）（圖1E、F）。

2.4 隨訪

隨訪10 d ～2 年，19 例經(jīng)復查MRI 均呈典型的腦梗死后遺改變，其中軟化灶形成15 例，伴膠質(zhì)增生9 例，伴腦萎縮8 例，伴皮質(zhì)層狀壞死8 例，伴Wallerian 變性5 例，軟化灶與蛛網(wǎng)膜下腔相通1 例。 余病例因未在醫(yī)院復查MRI，故失訪。

3 討論

近年來NAIS 發(fā)病率逐年上升，由于致病因素未完全明確，導致不能早期準確診斷及時干預，會嚴重影響患兒的生存質(zhì)量，給其家庭帶來沉重的負擔。 相較于成年人或兒童，NAIS 臨床表現(xiàn)缺乏特異性。 而MRI 對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)有很好的組織分辨率，因此是目前對于NAIS 最敏感的檢查手段， 早期針對NAIS高風險患兒行常規(guī)MRI 檢查， 有助于早期發(fā)現(xiàn)腦梗死，近而早期干預治療，減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生。

筆者研究發(fā)現(xiàn)研究組較對照組在驚厥、肌張力改變、反應差、面色灰白、青紫及發(fā)熱上差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），其中以驚厥最為常見（62.5%），與文獻報道的79%～90%的患兒會出現(xiàn)驚厥基本一致[1]；臨床癥狀往往取決于發(fā)生梗死的部位及程度，梗死灶位于大血管供血區(qū)、病灶范圍廣尤其是累及大腦皮質(zhì)時患兒更容易出現(xiàn)驚厥；而臨床表現(xiàn)為反應差、面色灰白及青紫癥狀者可能與缺氧相關，發(fā)熱多與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相關。因此僅依賴臨床表現(xiàn)不能明確診斷是否合并腦梗死。

目前有關NAIS 的確切病因和病理生理學機制仍不完全清楚，大量證據(jù)來自于病例對照研究給出的潛在危險因素，通常多種危險因素共存，且隨著危險因素的增加發(fā)生NAIS 的可能性顯著增加。 與新生兒這一特殊階段腦的發(fā)育特點、圍產(chǎn)期各種疾病及母親孕期的合并癥有關， 這一時期未成熟的大腦為NAIS的發(fā)生提供了與成熟大腦完全不同的生理環(huán)境[3]。

孕母方面的因素中，該研究僅發(fā)現(xiàn)妊娠期高血壓為NAIS 的危險因素，妊娠期高血壓尤其是重度子癇前期可能存在凝血系統(tǒng)失衡，再加上妊娠期婦女本就處于相對高凝狀態(tài)，因為胎盤血管缺陷減少子宮胎盤血流導致新生兒高凝狀態(tài)促進血栓形成；另外，蛋白C（起抗凝作用）功能降低，而抗心磷脂抗體和脂蛋白a 增高（促血栓形成），引起血液高凝。 也有報道[2]認為初產(chǎn)、不良孕產(chǎn)史、絨毛膜羊膜炎、緊急剖宮產(chǎn)、妊娠期糖尿病等也可能為NAIS 的危險因素。 筆者研究對象雖也涉及到這些因素， 但尚未得出統(tǒng)計學結(jié)論，可能與樣本量引起的偏倚相關。

新生兒方面的因素中，筆者結(jié)果顯示性別、足月、HIE、感染及先天性心臟病為患兒的危險因素，與文獻報道相一致[2，4]，但尚不能完全否定其他因素如產(chǎn)時創(chuàng)傷、低血糖腦病等對該病的作用，極有可能是多因素綜合作用的結(jié)果。 筆者研究NAIS 病例雖多發(fā)生在足月兒（93.7%），是危險因素之一，與文獻報道一致[5]，但是具體的病理生理學機制還不明確。 NAIS 與HIE無論是臨床表現(xiàn)還是病理機制都有很大的相似之處，兩者很可能同時發(fā)生。 筆者研究中有26.6%的患兒同時發(fā)生了HIE 及NAIS，有研究[6]表明HIE 合并腦梗死的預后不良率顯著高于其他HIE 患兒，HIE 造成NAIS 的原因可能是缺氧造成了血管收縮舒張功能障礙，引起供血區(qū)的缺血壞死。10 例合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患兒中，6 例為化膿性腦膜炎， 病灶范圍廣泛，臨床癥狀復雜多樣，合并卒中可能原因是細胞因子激活介導的血管炎，致血栓調(diào)節(jié)蛋白下調(diào)和組織因子上調(diào)，促進血栓形成，病灶常為多灶或累及雙側(cè)大腦半球，往往病情更重，預后更差[7]。另外，筆者研究17 例合并先天性心臟病的患兒均為普通型， 肺動脈高壓3 例，心臟病特別是復雜性先天性心臟病及相關手術是NAIS 的既定危險因素，原因可能是血流動力學的改變及血栓栓子形成而導致腦梗死；肺動脈高壓可降低心輸出量[2]。

除上述因素外，妊娠尤其是孕晚期本就是一種生理性高凝狀態(tài)， 正常的新生兒血液也是血栓前狀態(tài)，上述各種因素均可加劇這種狀態(tài)，使母體具有形成血栓傾向，栓子進入胎兒體內(nèi)循環(huán)，導致腦血管栓塞[8]。

MRI 是診斷NAIS 的金標準。 盡管其信號特點與成年人腦梗死相似，但多部位大面積梗死更多見。 12例可見梗死區(qū)皮質(zhì)層狀壞死，Okabe T 等[9]認為NAIS早期皮質(zhì)層狀壞死的出現(xiàn)可能與新生兒腦白質(zhì)T1WI信號低于兒童或成年人有關，新生兒對腦損傷的反應比兒童或成年人更快。文獻報道絕大多數(shù)單側(cè)梗死新生兒為左大腦半球受影響[10]，筆者研究中占到65.5%。另外， 筆者研究還發(fā)現(xiàn)DWI 在病灶檢出方面優(yōu)于常規(guī)MRI， 尤其是對于大腦深部小病灶，21 例DWI 對于小病灶清晰顯示，特別是對于大腦腳、內(nèi)囊后肢及胼胝體等部位受累的顯示， 與文獻報道基本一致[11]。除此之外，與常規(guī)序列相比，DWI 對病灶范圍的顯示更加清晰明確，是早期發(fā)現(xiàn)梗死灶的優(yōu)勢序列。 據(jù)報道[3，12]皮質(zhì)脊髓束走行區(qū)及胼胝體的早期損傷僅發(fā)生在新生兒及較小嬰兒，均為大腦皮質(zhì)梗死的網(wǎng)狀纖維損傷引起， 新生兒期胼胝體受損與預后不良顯著相關。 MRA 也應作為診斷NAIS 的常規(guī)序列，盡管由于新生兒腦血管發(fā)育的特點，其顯示效果不及兒童和成年人， 且不能準確判斷血管狹窄或閉塞， 但是MRA價值在于排除血管畸形。另文獻報道顱內(nèi)血管以大腦中動脈受累最多見[1，2]，筆者研究中占到78.9%；7 例有顱內(nèi)血管增粗分支增多的表現(xiàn)，為NAIS 特有，可能與新生兒腦血管正處于發(fā)育時期、 代償能力強有關。復查MRI 中5 例伴Wallerian 變性的患兒均有皮質(zhì)脊髓束的受累，有研究[13]認為皮質(zhì)脊髓束是否受累為運動功能預后的重要評估指標， 也是Wallerian 變性的早期表現(xiàn)。 NAIS 的MRI 后遺改變與兒童或成年人基本一致，主要表現(xiàn)為軟化灶形成和神經(jīng)膠質(zhì)增生等。

綜上所述，NAIS 臨床表現(xiàn)以驚厥最多見；危險因素涉及孕母及新生兒多方面因素，往往是多因素共同作用的結(jié)果。 頭顱MRI 是主要的確診手段，提倡常規(guī)序列、DWI 及MRA 聯(lián)合應用， 可以幫助提高早期診斷率，早期干預，減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的發(fā)生。