翟晶 俞雪婷 方偉 陳佳燕 侯立杰

恒定性外斜視（Constant exotropia,XT）和間歇性外斜視（Intermittent exotropia,IXT）是臨床上常見(jiàn)的斜視類型[1]。既往普遍認(rèn)為視力正常的斜視患者其黃斑區(qū)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)正常，但隨著眼科影像技術(shù)的進(jìn)步和對(duì)疾病研究的深入，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)在斜視患者中存在著眼底形態(tài)結(jié)構(gòu)的異常。已有文獻(xiàn)報(bào)道斜視患者中發(fā)現(xiàn)不同層次和不同區(qū)域的視網(wǎng)膜厚度改變[2-3]，以往研究發(fā)現(xiàn)XT和IXT患者的主斜眼黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度減少[4]，而正常人群中黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度和視網(wǎng)膜血流密度之間存在關(guān)聯(lián)[5]。那么在這類斜視患者中視網(wǎng)膜血流密度變化是否會(huì)伴隨不同層次和不同象限的視網(wǎng)膜厚度的改變？目前鮮見(jiàn)報(bào)道。

光學(xué)相干斷層掃描血管成像（Optical coherence tomography angiography,OCTA）作為一種重復(fù)性和再現(xiàn)性都高的無(wú)創(chuàng)成像技術(shù)，已被廣泛應(yīng)用于視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)的評(píng)估，包括對(duì)淺層毛細(xì)血管叢（Superficial capillary plexus,SCP）和深層毛細(xì)血管叢（Deep capillary plexus,DCP）血流密度、黃斑中心凹無(wú)血管區(qū)（Foveal avascular zone,FAZ）面積、內(nèi)外層視網(wǎng)膜厚度等參數(shù)進(jìn)行量化。因此，本研究旨在應(yīng)用OCTA定量測(cè)量正常視力的XT和IXT患者及與其年齡匹配的正常對(duì)照者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度和視網(wǎng)膜厚度等參數(shù)，探討黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度與厚度間的相關(guān)性，從而為進(jìn)一步了解外斜視的病理生理學(xué)改變帶來(lái)新的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為6～18歲；②雙眼最佳矯正視力（BCVA）≥20/20；③屈光度：球鏡度＞-6.00 D、散光及屈光參差＜1.50 D。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有斜視手術(shù)史；②合并其他類型斜視如垂直分離性斜視，合并眼球震顫、弱視、器質(zhì)性眼??；③有神經(jīng)系統(tǒng)疾病或全身性疾病，如糖尿病、偏頭痛等。納入2020年9月至2021年9月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院杭州院區(qū)就診的XT患者和IXT患者，以及年齡匹配的無(wú)斜視的正常對(duì)照者。本研究經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)倫理委員會(huì)（批號(hào)：2020-139-K-124）批準(zhǔn)，并遵循赫爾辛基宣言。所有受檢者在檢查開(kāi)始前均由其父母或法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

在XT組和IXT組患者中，我們通過(guò)卡孔法[6]進(jìn)行主斜眼的判斷：囑患者伸直手臂平舉測(cè)試卡，經(jīng)由卡片中央直徑2 cm的圓孔觀察遠(yuǎn)距和近距目標(biāo)，其中自發(fā)表現(xiàn)出向外偏斜的眼為主斜眼。將XT組和IXT組的雙眼分為主斜眼和對(duì)側(cè)眼，并進(jìn)行雙眼間比較。3組間數(shù)據(jù)比較時(shí)XT組和IXT組中選擇主斜眼作為研究眼，而正常對(duì)照組也納入雙眼，定義右眼作為研究眼，左眼為對(duì)側(cè)眼。

1.2 檢查方法

1.2.1 眼科檢查 所有受檢者均接受完整的眼科常規(guī)檢查，包括BCVA、等效球鏡度（SE）、斜視度數(shù)（使用三棱鏡加交替遮蓋試驗(yàn)，分別注視33 cm近距和6 m遠(yuǎn)距目標(biāo)測(cè)得）、眼球運(yùn)動(dòng)、裂隙燈顯微鏡檢查（包括眼前節(jié)和眼底檢查）等。

1.2.2 OCTA檢查 應(yīng)用RTVue XR（美國(guó)Optovue公司）結(jié)合分頻輻去相干影像（Split-spectrum amplitude decorrelation angiography,SSADA）算法對(duì)所有受檢者行OCTA掃描。采集黃斑區(qū)3 mm×3 mm范圍內(nèi)的掃描圖像，并由儀器內(nèi)置的AngioVue軟件（版本號(hào):2017.1.0.155）對(duì)圖像中SCP、DCP、內(nèi)層視網(wǎng)膜和外層視網(wǎng)膜進(jìn)行自動(dòng)化分層（見(jiàn)圖1）。所有操作均由我院同一名經(jīng)驗(yàn)豐富的檢查者進(jìn)行，并對(duì)每張圖像的分層進(jìn)行人工檢查和調(diào)整，剔除圖像不居中或質(zhì)量指數(shù)小于6/10 或分層不清晰的圖像。根據(jù)早期糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究（Early Treatment Diabetic Retinopathy Study，ETDRS）[7-8]按黃斑中心凹（直徑1 mm圓形）和旁中心凹（內(nèi)徑1 mm、外徑3 mm圓環(huán)）進(jìn)行分區(qū)，并按上方（Superior，S）、下方（Inferior，I）、鼻側(cè)（Nasal，N）、顳側(cè)（Temporal，T）分象限進(jìn)行記錄（見(jiàn)圖2）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

病例對(duì)照研究。采用SAS 9.2軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料通過(guò)kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用表示。分類數(shù)據(jù)采用數(shù)值和百分比表示。視網(wǎng)膜血流密度和厚度參數(shù)組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用廣義線性模型方差分析，并以Tukey法矯正兩兩參數(shù)比較水平。采用Pearson相關(guān)分析視網(wǎng)膜血流密度參數(shù)、內(nèi)外層視網(wǎng)膜厚度及斜視度數(shù)之間關(guān)系。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1.黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度和厚度測(cè)量的自動(dòng)化分層A：SCP包含內(nèi)界膜（紅線）至內(nèi)叢狀層上9 μm（綠線）；B：DCP包含內(nèi)叢狀層上9 μm（綠線）至外叢狀層下9 μm（紅線）；C：內(nèi)層視網(wǎng)膜包含內(nèi)界膜（紅線）至內(nèi)叢狀層（綠線）；D：外層視網(wǎng)膜包含內(nèi)核層（綠線）至視網(wǎng)膜色素上皮層（藍(lán)線）Figure 1.Automatically segmented image of macular microvasculature and thicknessA: The SCP was calculated from the internal limiting membrane (ILM,red boundary) to 9 μm above the inner plexiform layer (IPL,green boundary).B: The DCP was calculated from 9 μm above the IPL (green boundary) to 9 μm below the outer plexiform layer (red boundary).C: The inner retina extends from the ILM (red boundary) to the IPL (green boundary).D: The outer retina ranges from the inner nuclear layer (green boundary) to the retinal pigment epithelium (blue boundary).SCP,superficial capillary plexus;DCP,deep capillary plexus.

圖2.黃斑區(qū)掃描圖像的ETDRS分區(qū)分為中心凹（直徑1.0 mm圓形）和旁中心凹（內(nèi)徑1.0 mm、外徑3.0 mm圓環(huán)），其中旁中心凹區(qū)域分為上方、下方、鼻側(cè)、顳側(cè)共4個(gè)象限Figure 2.Scanning image based on the ETDRS contourThe macular area was separately calculated for the fovea (central circle with 1.0 mm diameter) and the parafovea (ring around the fovea with inner and outer diameters of 1.0 mm and 3.0 mm) divided into the superior,inferior,nasal,and temporal quadrants.ETDRS,Early Treatment Diabetic Retinopathy Study.

2 結(jié)果

2.1 3組受檢者基線資料

共納入72例（144眼）研究對(duì)象，其中XT組25例（50眼）、IXT組22例（44眼）、正常對(duì)照組25例（50眼），所有基線資料見(jiàn)表1。XT組的遠(yuǎn)距和近距斜視度均大于IXT組的遠(yuǎn)距和近距斜視度，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.022、0.034）。此外，3組間年齡、性別、SE差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.2 3組受檢者視網(wǎng)膜血流密度的比較

XT 組研究眼總SCP 血流密度低于對(duì)側(cè)眼（t=-2.10,P=0.047），在旁中心凹上方區(qū)域SCP血流密度低于對(duì)側(cè)眼（t=-2.28,P=0.032）；研究眼DCP血流密度在旁中心凹上方及下方區(qū)域均低于對(duì)側(cè)眼（t=-2.26,P=0.033;t=-2.43,P=0.023）。IXT組研究眼與對(duì)側(cè)眼間SCP和DCP血流密度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

3 組中的研究眼總SCP和旁中心凹上方區(qū)域SCP血流密度，以及總DCP和除鼻側(cè)外的其他旁中心凹區(qū)域DCP血流密度總體差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，XT組研究眼總SCP和旁中心凹上方區(qū)域SCP血流密度，以及總DCP和除鼻側(cè)外的其他旁中心凹區(qū)域DCP血流密度均低于正常對(duì)照組（均P＜0.05）；IXT組研究眼總DCP和旁中心凹上下方區(qū)域DCP血流密度均低于正常對(duì)照組（均P＜0.05），研究眼SCP血流密度與正常對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。FAZ面積在3組受檢者中組間及組內(nèi)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表2—3和圖3。

2.3 3組受檢者視網(wǎng)膜厚度比較

XT組中研究眼的內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度在旁中心凹顳側(cè)區(qū)域較對(duì)側(cè)眼更薄（t=-2.84,P=0.009），在旁中心凹上方區(qū)域厚度較對(duì)側(cè)眼減少，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.062），見(jiàn)表4。3組受檢者中組間及組內(nèi)全層視網(wǎng)膜厚度和外層視網(wǎng)膜厚度差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.4 各參數(shù)間的相關(guān)性

相關(guān)性分析顯示，內(nèi)層黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度與遠(yuǎn)距斜視度（r=-0.36,P=0.012）和近距斜視度（r=-0.37,P=0.010）均呈負(fù)相關(guān)。遠(yuǎn)近斜視度與內(nèi)層其他象限和外層各象限視網(wǎng)膜厚度、全層視網(wǎng)膜總厚度、深淺層或者各象限血流密度均無(wú)明顯相關(guān)性（均P＞0.05）。視網(wǎng)膜血流密度與視網(wǎng)膜厚度均無(wú)明顯相關(guān)性（均P＞0.05）。見(jiàn)圖4。

3 討論

OCTA影像技術(shù)的快速發(fā)展使活體測(cè)量視網(wǎng)膜血流灌注和結(jié)構(gòu)成為可能，從而為臨床和科研中對(duì)疾病的檢查提供了可靠的信息，也通過(guò)這一檢查技術(shù)加深了對(duì)許多疾病的認(rèn)識(shí)。既往認(rèn)為弱視患者眼底結(jié)構(gòu)正常，但越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)弱視患者存在異常的黃斑視網(wǎng)膜血流灌注和視網(wǎng)膜厚度改變[9-11]。在國(guó)內(nèi)外有關(guān)弱視眼的視網(wǎng)膜形態(tài)結(jié)構(gòu)改變的研究中常選取斜視性弱視患者為研究對(duì)象[12-15]，在這類患者中發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照眼相比，弱視眼的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度降低，視網(wǎng)膜厚度出現(xiàn)變化，盡管相關(guān)研究結(jié)果仍存在爭(zhēng)議。

表1.正常對(duì)照組、XT組、IXT組基線資料Table 1.Demographics of the control,XT and IXT groups

表2.3組受檢者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜淺層毛細(xì)血管叢血流密度Table 2.Macular perfusion density of superficial capillary plexus in three groups

本研究選擇的研究對(duì)象為視力正常的XT和IXT未成年患者，研究結(jié)果提示IXT患者主斜眼黃斑區(qū)DCP血流密度較正常對(duì)照組降低，其中以黃斑區(qū)旁中心凹上下方象限最為明顯，而內(nèi)外層視網(wǎng)膜厚度均無(wú)改變。推測(cè)可能原因是IXT患者仍能通過(guò)融合機(jī)制控制眼位正位，眼位偏斜僅在疲勞、生病、遮蓋一眼等破壞融合后出現(xiàn)，因此雙眼常能接收相同的光刺激，從而使得其視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)改變較少。而IXT患者中主斜眼黃斑區(qū)血流密度改變發(fā)生在DCP，可能是由于DCP位于視網(wǎng)膜內(nèi)核層上下，為視網(wǎng)膜淺層血管垂直方向末端吻合的終末毛細(xì)血管網(wǎng)，這一特殊的解剖結(jié)構(gòu)使其更易受到缺血、缺氧損傷。

表3.3組受檢者黃斑區(qū)視網(wǎng)膜深層毛細(xì)血管叢血流密度Table 3.Macular perfusion density of deep capillary plexus in three groups

圖3.3組受檢者黃斑區(qū)血流密度示意圖Figure 3.The macular perfusion density in three groups

表4.3組受檢者內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度的比較Table 4.Comparison of the inner retinal thickness in three groups

圖4.內(nèi)層黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度與遠(yuǎn)距、近距斜視度的相關(guān)性散點(diǎn)圖Figure 4.Scatter plots showing the correlation between the inner thickness of fovea and the angle of exodeviation at distance (D) and at near (N)

而XT患者表現(xiàn)為恒定性的眼球向外偏斜，注視眼接收的視覺(jué)圖像投射至該眼的黃斑中心凹，而主斜眼接收到的視覺(jué)刺激投射至視網(wǎng)膜非對(duì)應(yīng)點(diǎn)，從而可能造成抑制或異常視網(wǎng)膜對(duì)應(yīng)[16-17]。以往研究發(fā)現(xiàn)在異常雙眼視功能的斜視患者中，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度存在上下方和鼻顳側(cè)差異，顳上方視網(wǎng)膜厚度更薄[2]。盡管其研究納入的研究對(duì)象數(shù)量少，但其結(jié)果推測(cè)斜視患者的異常視網(wǎng)膜對(duì)應(yīng)可使其視覺(jué)傳出神經(jīng)退化，從而造成顳側(cè)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量減少，而鼻側(cè)視網(wǎng)膜主導(dǎo)的視覺(jué)投射未受到影響。本研究中在XT的主斜眼中得到了相似的發(fā)現(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)顳側(cè)旁中心凹區(qū)域內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度與對(duì)側(cè)眼相比更薄。同時(shí)，主斜眼與對(duì)側(cè)眼和正常對(duì)照眼相比，均出現(xiàn)SCP和DCP血流密度減少，其中SCP以上方減少為主，DCP以上下方和顳側(cè)減少為主。在正常人群中黃斑旁中心凹血流密度與內(nèi)層視網(wǎng)膜厚度呈正相關(guān)，與全層視網(wǎng)膜厚度無(wú)相關(guān)[5]。理論上視網(wǎng)膜厚度增加可能導(dǎo)致供氧和營(yíng)養(yǎng)需求增加，從而增加視網(wǎng)膜血流灌注，反過(guò)來(lái)，血管體積增加也會(huì)造成視網(wǎng)膜厚度增加。而在本研究中雖然發(fā)現(xiàn)主斜眼黃斑區(qū)血流密度和內(nèi)層顳側(cè)視網(wǎng)膜厚度的變化，但對(duì)其進(jìn)行相關(guān)性分析后顯示結(jié)果并無(wú)相關(guān)性。然而，本研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)層黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度改變與斜視度數(shù)有相關(guān)性。斜視度數(shù)只是斜視疾病評(píng)價(jià)的一個(gè)維度，斜視的評(píng)價(jià)同時(shí)還包括控制力、立體視功能，以及視覺(jué)中樞尤其是融合中樞在疾病形成及進(jìn)展中的影響[18-21]。但是本研究?jī)H納入了斜視度數(shù)這一參數(shù)，并且選擇了斜視角度相對(duì)較大的研究對(duì)象，所以本研究的發(fā)現(xiàn)是否適用于外隱斜或者小角度斜視患者，仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，本研究利用OCTA在XT和IXT患者中發(fā)現(xiàn)了黃斑區(qū)視網(wǎng)膜血流密度和視網(wǎng)膜厚度改變，有助于我們更加深入地理解和研究這類患者的病理生理機(jī)制。但本研究樣本量相對(duì)較少、斜視參數(shù)評(píng)價(jià)指標(biāo)單一，未來(lái)還需要進(jìn)行大樣本的多維度的深入縱向研究。

利益沖突申明本研究無(wú)任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明翟晶：收集數(shù)據(jù)；參與選題、設(shè)計(jì)、資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行修改。俞雪婷、方偉、陳佳燕：參與收集數(shù)據(jù)及資料整理分析。侯立杰：參與選題、設(shè)計(jì)；修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論；根據(jù)編輯部的修改意見(jiàn)進(jìn)行核修