任晨紅，李雪鋒

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)十堰市太和醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，湖北 十堰 442000；2.湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 十堰 442000）

近年來，甲狀腺功能障礙和糖尿病作為兩種最常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，可以越來越頻繁的觀察到兩者共存于同一位患者身上的現(xiàn)象，且發(fā)病率顯著增加［1-2］。有數(shù)據(jù)表明，甲狀腺功能亢進(jìn)癥合并糖尿病的發(fā)生率為3.2%，其中毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves' disease,GD），又稱Graves 病，伴糖尿病的發(fā)生率為1.7%［3］。甲狀腺功能紊亂與糖調(diào)節(jié)異常之間存在潛在機(jī)制。甲亢產(chǎn)生高血漿濃度的甲狀腺激素（thyroid hormone,TH），被研究認(rèn)為是導(dǎo)致患者糖代謝異常及胰島細(xì)胞功能受損的危險因素。其中GD 作為一種自身免疫性甲狀腺疾病是原發(fā)性甲亢最常見的病因。本研究通過觀察初發(fā)Graves 病患者的糖代謝特點(diǎn)，了解其與甲狀腺功能之間的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究收集2017 年6 月至2021 年6 月期間十堰市太和醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的358 例Graves 病初發(fā)患者。根據(jù)患者口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）結(jié)果做以下分組：A 組：糖耐量正常組，即空腹血糖（FPG）<6.1 mmol/L，糖負(fù)荷后2 h 血糖（OGTT 2hPG）<7.8 mmol/L，共147 例；B 組：糖耐量異常與空腹血糖受損組，即7.8 mmol/L≤OGTT 2hPG<11.1 mmol/L 或6.1 mmol/L≤FPG<7.0 mmol/L，共158 例；C 組：糖尿病組，即FPG≥7.0 mmol/L 或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L 或OGTT 2hPG≥11.1 mmol/L，共53 例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床上有甲狀腺功能亢進(jìn)的高代謝癥狀和體征；②觸診或超聲檢查支持存在甲狀腺彌漫性腫大；③實驗室指標(biāo)顯示總?cè)饧谞钕僭彼幔═T3）、血清總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離四碘甲腺原氨酸（FT4）均高于正常，促甲狀腺激素（TSH）低于正常；甲狀腺素受體抗體即TRAb 陽性；④未進(jìn)行過任何抗甲亢治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型的甲狀腺亢進(jìn)癥；②伴有糖尿病病史及家族史，伴有高脂血癥、高血壓、冠心病、胰腺炎或其他自身免疫性疾病病史；③伴有妊娠、急性感染、惡性腫瘤、精神障礙等情況；④近期服用過可以影響血脂和血糖的藥物。

1.2 方法

收集入組患者的性別、年齡、收縮壓、舒張壓、體重、身高等一般資料。所有對象均采集過夜空腹靜脈血標(biāo)本，測定空腹血糖、甲狀腺功能、葡萄糖耐量試驗、胰島素與C 肽釋放試驗。計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），BMI=體重（kg）／身高2（m2）；胰島素敏感指數(shù)（ISI），ISI=1/空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mu/L）；使用穩(wěn)態(tài)模式法評估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mu/L）/22.5；計算胰島β 細(xì)胞功能指數(shù)（MBCI），MBCI=空腹胰島素（mu/L）×空腹血糖（mmol/L）/（糖負(fù)荷后2 h 血糖+糖負(fù)荷后1 h 血糖水平-2×空腹血糖）。繪制血糖、胰島素及C 肽分泌曲線，通過GraphPad Prism軟件計算OGTT 血糖曲線下面積（GAUC）、InsRT胰島素曲線下面積（IAUC）及C 肽曲線下面積（CAUC）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。服從正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)經(jīng)自然對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，多組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以百分率（%）或頻數(shù)（n）表示，組內(nèi)及組間的整體差異性采用χ2檢驗。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組之間的基本臨床資料比較

與A 組相比，B 組、C 組的發(fā)病年齡均增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但各組之間的收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、BMI 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 各組之間一般臨床資料比較（）

表1 各組之間一般臨床資料比較（）

注：1）與A 組比較，P<0.05；2）與B 組比較，P<0.05；3）與C 組比較，P<0.05。1 mmHg=0.133 kPa。

2.2 各組之間血糖、胰島素及C 肽水平比較

與A 組相比，B 組的糖負(fù)荷后2 h 血糖（OGTT 2hPG）與2 h 胰島素（2hINS）水平、空腹C 肽（FCP）水平均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；C 組的FPG、OGTT 2hPG 與2hINS 水平均高于A 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與B組對比，C 組的FPG、OGTT 2hPG 與2hINS 水平均升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 各組之間血糖、胰島素、C 肽測定值比較（）

表2 各組之間血糖、胰島素、C 肽測定值比較（）

注：1）與A 組比較，P<0.05；2）與B 組比較，P<0.05；3）與C 組比較，P<0.05。

2.3 各組之間胰島β 細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)的比較

與A 組對比，B 組的C 肽曲線下面積（CAUC）升高，β 細(xì)胞功能指數(shù)（MBCI）降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；C 組的GAUC、CAUC 均增高，MBCI 降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與B 組對比，C 組的血糖曲線下面積（GAUC）增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。各組間胰島素曲線下面積（IAUC）、ISI、HOMA-IR之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

表3 各組間胰島β 細(xì)胞功能的比較（）

表3 各組間胰島β 細(xì)胞功能的比較（）

注：1）與A 組比較，P<0.05；2）與B 組比較，P<0.05；3）與C 組比較，P<0.05。

2.4 各組之間甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)比較

各組之間FT3、FT4、TSH、TT4、TT3 之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

表4 各組間甲狀腺功能的比較（）

表4 各組間甲狀腺功能的比較（）

3 討論

針對甲亢與糖代謝紊亂之間關(guān)系密切的研究早有相關(guān)報道［4-5］，甲亢狀態(tài)的患者發(fā)生糖耐量減低或輕型糖尿病的發(fā)生率明顯升高，發(fā)生率約為1.7%～65.0%。因為甲狀腺激素的作用包含調(diào)節(jié)人體代謝和維持機(jī)體能量平衡［6］，其增高或降低均可以影響糖、蛋白質(zhì)、脂肪三大物質(zhì)的代謝和體重變化［7］。甲亢時患者體內(nèi)甲狀腺激素合成分泌增多，作為胰島素的拮抗劑，可以致使葡萄糖代謝異常，升血糖作用加強(qiáng)，出現(xiàn)繼發(fā)性血糖增高，因高甲狀腺功能狀態(tài)引起糖代謝紊亂從而導(dǎo)致的糖尿?。?］，稱為甲亢性糖尿病。

在這種情況下，我們發(fā)現(xiàn)甲亢患者的性別、年齡、體重、甲亢的嚴(yán)重程度、遺傳因素、病程長短等是影響糖代謝的相關(guān)因素。Graves 病是原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥最常見的病因，本研究主要探究初發(fā)Graves 病患者體內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)改變、胰島β 細(xì)胞功能的變化特點(diǎn)及其與甲狀腺功能之間的相關(guān)性。

有國外研究報道，GD 可以誘導(dǎo)2%～57%的患者發(fā)生糖耐量受損。本研究對358 名初發(fā)GD 患者行糖耐量試驗，結(jié)果顯示GD 患者中合并有糖代謝異常的發(fā)生率為58.9%，其中達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的有14.8%，GD 患者較正常人群更容易出現(xiàn)葡萄糖穩(wěn)態(tài)異常，與國外文獻(xiàn)報道相符，進(jìn)一步支持甲狀腺激素與糖調(diào)節(jié)異常密切相關(guān)［9］。

通過分析初發(fā)GD 患者各組間一般資料，可以發(fā)現(xiàn)隨糖代謝異常程度的加重，平均患病年齡也隨之增加，考慮到正常人餐后血糖隨著年齡增長會有一定水平的增高［10］，這種趨勢在甲亢患者中表現(xiàn)更加突出，這個結(jié)果與專家提出的老年甲亢患者較年輕患者更易合并糖代謝紊亂［11］相符合，具體機(jī)制可能與年齡可以使甲狀腺激素對靶器官作用的敏感性增加有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，合并有糖尿病患者的FPG 較另外兩組均明顯增加，且合并有糖代謝異常的患者較糖耐量正常組的OGTT 2hPG 及2hINS 水平也顯著增高，代表患者處于高胰島素血癥與高血糖狀態(tài)，分泌更多的胰島素量卻沒有發(fā)揮相等的作用，這顯示機(jī)體存在胰島素抵抗。GD 患者出現(xiàn)該現(xiàn)象的機(jī)制可能是體內(nèi)超生理的甲狀腺激素可以促使肝臟［12］、骨骼肌和脂肪細(xì)胞等胰島素效應(yīng)細(xì)胞對胰島素生物效應(yīng)的敏感性下降［13-14］，導(dǎo)致胰島素促進(jìn)外周組織對葡萄糖攝取和利用的效率大大下降。而且甲狀腺激素對胰島功能有雙重影響，不僅可以降低機(jī)體對胰島素的敏感性［15］，還能加快胰島素的降解。另一方面，機(jī)體長期暴露于慢性高血糖環(huán)境可以產(chǎn)生糖毒性，從而加強(qiáng)氧化應(yīng)激，最終引起胰島β 細(xì)胞慢性、進(jìn)行性且不可逆的損傷。

通過分析各組間胰島β 細(xì)胞功能相關(guān)指標(biāo)的比較，隨糖代謝紊亂嚴(yán)重程度的加深，CAUC 逐步增加，而MBCI 降低，提示初發(fā)GD 患者體內(nèi)可存在胰島β 細(xì)胞功能受損現(xiàn)象。另外C 組患者的GAUC 與其他兩組對比有明顯的增高，提示患者存在晚期時相胰島素分泌功能異常。甲狀腺激素過量可以對胰島β 細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，胰島β 細(xì)胞凋亡增加，造成胰島細(xì)胞功能損害?？紤]到胰島細(xì)胞功能的下降是引起2 型糖尿病的核心機(jī)制［16］，若不及時對甲亢進(jìn)行有效干預(yù)，隨著病程延長，糖毒性、脂毒性、氧化應(yīng)激及慢性炎癥反應(yīng)等因素可以不斷推動胰島β 細(xì)胞功能惡化直至衰竭［17］，屆時即便甲亢治愈血糖也不能恢復(fù)至正常水平，即發(fā)展成永久性的糖尿?。?8］。

我們發(fā)現(xiàn)各組之間甲功指標(biāo)無明顯差異，但隨著糖代謝紊亂的加重，TT4 有逐步增高的趨勢，有學(xué)者表明［19］，甲亢患者糖耐量異常的發(fā)生與血清T4 水平高有關(guān)，而與T3 水平無關(guān)，具體機(jī)制可能是由于T3 和T4 對糖代謝有著不同的作用途徑。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)初發(fā)GD 患者常合并不同程度的糖代謝紊亂，可以表現(xiàn)為空腹血糖受損、糖耐量異常甚至糖尿病，并且年齡越大發(fā)生率越高，其糖調(diào)節(jié)異常的機(jī)制目前認(rèn)為很可能與高甲狀腺功能狀態(tài)導(dǎo)致的胰島素抵抗［20］、胰島細(xì)胞數(shù)量減少與功能受損相關(guān)。對初發(fā)GD 患者進(jìn)行血糖與胰島功能的監(jiān)測，可以及時發(fā)現(xiàn)病情并積極采取措施，這對臨床上篩查高風(fēng)險的患者并預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。