朱杰，平莉，楊添淞，范楨亮，屈媛媛，孫曉偉，荊志偉，周曉卿

腦卒中后失眠（post-stroke insomnia，PSI）是指腦卒中后首次出現(xiàn)的失眠，主要表現(xiàn)為睡眠質量的下降和不滿意。其發(fā)病率高[1]，影響患者的生活質量[2]，也是腦卒中復發(fā)和死亡的主要原因之一[3]。由于神經-免疫相互作用，失眠誘導機體的免疫應答，對人體免疫功能產生影響[4]，長期失眠則會降低患者的免疫力[5]，加重病情。亦有研究表明，炎性因子是失眠與免疫系統(tǒng)之間非常重要的介質[6]，失眠患者體內存在持續(xù)的慢性炎癥狀態(tài)，促使炎癥介質的增加，影響睡眠[4,7]。

本研究旨在探討周曉卿主任中醫(yī)師的寧心調神針法結合有氧運動治療PSI患者的療效及可能的免疫機制，以艾司唑侖作為對照觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所有病例均來自2020年8月至11月北京中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院（龍崗）針灸科門診及住院的PSI患者，共54例。診斷標準：①西醫(yī)診斷標準：腦卒中的診斷標準符合國家衛(wèi)生部疾病控制司于2010年發(fā)布的《中國腦血管病防治指南》[8]，失眠癥的診斷標準參照2018年第8版國家衛(wèi)生健康委員會“十三五”規(guī)劃教材《神經病學》[9]。②中醫(yī)診斷標準：腦卒中、不寐的診斷標準依據(jù)2018年張伯禮、吳勉華主編的《中醫(yī)內科學》[10]。PSI的診斷標準是符合上述腦卒中和失眠的診斷標準并且失眠繼發(fā)于腦卒中。

本研究納入標準：①符合PSI的診斷標準；②性別不限，年齡45～70 歲[11]，病程3 個月至半年；③入組前匹茲堡睡眠質量指數(shù)量表(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)評分總分≥7 分；④無或輕度運動障礙，可進行一定強度運動，無交流障礙，能表達個人感受；⑤2周內未使用任何治療失眠類藥物；⑥既往無焦慮、抑郁等嚴重精神類疾??；⑦同意參加研究，能配合隨訪，并簽寫知情同意書。

本研究排除標準：①睡眠呼吸暫停綜合征、不寧腿綜合征、發(fā)作性睡病或其他疾病引起的睡眠障礙者；②合并嚴重心腦血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等危及生命的原發(fā)性疾病者；③暈針及其他不能耐受針灸治療者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤近期家庭成員發(fā)生重大變故者；⑥目前正在參加或已參加其他試驗，可能干擾本試驗研究者。

按隨機數(shù)字表將入組患者分為針刺運動組和常規(guī)西藥組，每組27 例。治療前2 組患者性別比較，經χ2檢驗表明差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；年齡和病程比較，通過t 檢驗表明差異均無統(tǒng)計學意義(均P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經北京中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院（龍崗）倫理委員會通過。

表1 2組PSI患者一般資料比較

1.2 方法

針刺運動組的治療方法：①寧心調神針法：主穴取印堂、內關、神門、三陰交。配穴：肝火擾心配風池、行間，心脾兩虛配心俞、脾俞，心腎不交配心俞、腎俞，心膽氣虛配心俞、膽俞，脾胃不和配豐隆、足三里。所有穴位均取雙側。穴位的定位及操作參照2017年第10 版全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《針灸學》[12]。針具使用北京天宇恒科技有限責任公司的新杏林一次性針灸針，規(guī)格0.35×40 S。操作前，囑患者充分暴露針刺部位，醫(yī)者用75%的酒精分別予施針部位嚴格消毒，常規(guī)針刺，每穴留針25 min。針刺治療每天上午1 次，每周6次，周日休息。1周為1個療程，共治療4周。②有氧運動：每周進行4 次有氧運動（心率控制在150 次/分左右），可選擇慢跑、跳繩、游泳、騎自行車、太極拳、健身操等方式，每次30 min，共治療4周。

常規(guī)西藥組的治療方法：口服艾司唑侖片（購于浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準字H33020353，1 mg/片），每次1 mg，每天1次，睡前30 min服用，連續(xù)治療4周。

1.3 療效觀察

分別于治療前、治療4周后對2組患者進行PSQI評分、血清炎性因子測定。①PSQI 評分：參與計分的主要從18 個自評條目組合成7個構成因子（睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙）。每個因子按等級分別計0、1、2、3 分，各因子累計得分即為總分，范圍0～21 分。當PSQI 評分≥7 分，則可診斷為失眠，評分越高，說明睡眠越差。②血清炎性因子測定：采集2組患者晨起（早晨8：00～8：30）空腹肘靜脈血3 mL，經離心、取血清，冷凍保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測血清白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。試劑盒購自北京索萊寶科技有限公司，嚴格按說明書進行操作。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 2組患者治療前后PSQI評分比較

治療前，2 組患者PSQI 各項評分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、日間功能障礙及總分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后組間比較，患者的睡眠效率、睡眠障礙、日間功能障礙差異無統(tǒng)計學意義，睡眠時間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），睡眠質量、入睡時間、PSQI總分差異有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01），見表2。

表2 2組患者治療前后PSQI評分比較（分，±s）

表2 2組患者治療前后PSQI評分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，①P＜0.05；與治療后常規(guī)西藥組比較，②P＜0.01，③P＜0.05

組別針刺運動組常規(guī)西藥組Z值P值例數(shù)27 27睡眠質量治療前2.15±0.76 2.21±0.81－0.673 0.501治療后0.93±0.55①1.73±0.77①－3.088 0.002②入睡時間治療前2.37±0.67 2.56±0.61－1.256 0.209治療后0.96±0.71①1.55±1.02①－3.041 0.001②睡眠時間治療前2.15±0.80 2.13±0.81－0.492 0.623治療后0.90±0.84①1.61±0.86①－2.221 0.025③組別針刺運動組常規(guī)西藥組Z值P值睡眠效率治療前2.46±0.53 2.55±0.62－0.629 0.529治療后1.31±1.01①1.53±0.94①－0.234 0.818睡眠障礙治療前2.35±0.71 2.35±0.73－0.193 0.847治療后1.14±0.91①1.25±0.81①－0.602 0.542日間功能障礙治療前2.26±0.70 2.52±0.77－0.079 0.937治療后1.01±0.83①1.32±0.81①－1.178 0.236總分治療前13.81±1.84 14.33±1.75－0.586 0.558治療后6.73±1.03①9.03±3.11①－2.801 0.006②

2.2 2組患者治療前后血清炎性因子比較

治療前，2 組患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α 水平比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者血清IL-1β、IL-6、TNF-α水平較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療后組間比較，患者血清IL-1β、TNF-α水平差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而血清IL-6水平差異有顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01），見表3。

表3 2組患者治療前后血清炎性因子比較（±s）

表3 2組患者治療前后血清炎性因子比較（±s）

注：與同組治療前比較，①P＜0.05；與治療后常規(guī)西藥組比較，②P＜0.05，③P＜0.01

組別針刺運動組常規(guī)西藥組t值P值例數(shù)27 27 IL-1β/(ng/L)治療前35.68±2.56 39.45±4.23－0.698 0.488治療后25.67±3.06①30.27±2.94①1.364 0.036②IL-6/(pg/mL)治療前187.64±20.64 177.98±22.31 0.977 0.332治療后143.71±15.63①162.17±11.36①2.031 0.001③TNF-α/(pg/mL)治療前48.55±5.39 45.39±5.01－0.838 0.405治療后30.38±3.09①38.67±3.42①1.053 0.048②

3 討論

PSI歸屬“中風”、“不寐”范疇。其主要由病后體虛、情志失常、勞逸失調、臟腑失衡等，致使機體陰陽失調，陽不入陰，發(fā)生此病，如《靈樞·邪客》載“……或令人目不瞑，不臥出者……今厥氣客于五臟六腑，則衛(wèi)氣獨衛(wèi)于外，行于陽，不得入于陰……”，《類證治裁·不寐論》言“不寐者，病在陽不交陰也”?，F(xiàn)已有相關研究證實針刺對PSI的有效性，主要是通過調節(jié)陰陽、平衡五臟六腑，陰平陽秘，神安可寐[13-15]?！秲葟健分兄赋觥胺惨孕误w之乖和，神先受之”，故周曉卿主任中醫(yī)師認為腦卒中后患者多因神不安舍而不寐，而心藏神，主神志，與睡眠有著密切的關系[16]，因此應多從心來論治本病，并在常規(guī)針刺法基礎上結合多年臨證經驗創(chuàng)立了寧心調神針法，其主穴均有安眠的作用[12]，當中印堂為經外奇穴，內關屬手厥陰心包經絡穴、別絡走向陽經，神門為手少陰心經腧穴，三陰交為三陰交會穴，結合辨證配穴，使心神得安，五臟六腑得以調治，陰陽和，睡眠-覺醒周期得以正常進行，臥得以安。

本研究結果顯示，與常規(guī)西藥組比較，針刺運動組治療后PSQI 評分減少，睡眠改善明顯，特別是提高睡眠質量及減少入睡時間方面療效顯著，血清炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α 水平降低，且IL-6 水平組間比較具有顯著差異。結合現(xiàn)代醫(yī)學，這可能機制是：①睡眠與自主神經系統(tǒng)相關。自主神經系統(tǒng)包括交感神經系統(tǒng)和副交感神經系統(tǒng)，在維持機體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面起重要作用，交感神經系統(tǒng)與副交感神經系統(tǒng)屬相互拮抗的關系。睡眠受大腦睡眠-覺醒周期控制，屬被動行為，睡眠中副交感神經相對興奮、交感神經相對抑制，覺醒后交感神經起主導作用、副交感神經相對抑制。自主神經功能紊亂可誘發(fā)失眠。結合本研究，寧心調神針法可能有效地調節(jié)了自主神經功能，改善大腦皮層的活動，同時有氧運動可產生“功能性抗交感作用[17]”、疲勞感，誘導睡眠[18-21]，從而使PSI 患者的睡眠得以改善。②睡眠與炎性因子相關。炎性因子具有神經內分泌、協(xié)調代謝、神經修復以及中樞免疫介導等多種功能，是睡眠調節(jié)的重要因素之一[22]，如IL-1β、IL-6、TNF-α等。有研究發(fā)現(xiàn)人體內的TNF、IL-1水平通常在睡眠時最高，而在白天處于低水平，呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律，這可能與人體睡眠-覺醒周期有一定相關性[23,24]。這一點無法解釋本研究在睡眠狀況改善的同時血清IL-1β 和TNF-α水平降低。但睡眠質量越差、睡眠時間越少,血清IL-6 水平越高[25]，與本研究結果一致。③睡眠與情緒相關。PSI 患者常伴有焦慮或抑郁傾向，這些負面情緒也是PSI 的影響因素之一。焦慮或抑郁的發(fā)生與5- 羥色胺（5-HT）的攝取減少有關,IL-1β 和TNF-α在水平較低的情況下可更大程度地激活5-羥色胺轉運蛋白[26]，使5-HT的再攝取增加，從而改善情緒，促進睡眠改善。

常規(guī)西藥的治療雖能改善患者的客觀睡眠，但是副作用大，停藥后復發(fā)率高[27]。本研究表明寧心調神針法結合有氧運動治療PSI 患者在改善睡眠和免疫功能方面優(yōu)于艾司唑侖片，且易于學習及操作，值得臨床推廣。但是其間的直接作用機制還有待進一步挖掘。本研究存在一定的局限性，亟待大樣本、多中心、長時間的臨床研究。