何光建，薛興森，陳貝克，儲(chǔ)衛(wèi)華，林江凱

肥厚性硬腦膜炎（hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP）是一種以顱內(nèi)硬腦膜彌漫性或局灶性增厚和纖維化炎性反應(yīng)為特征的一組神經(jīng)系統(tǒng)少見(jiàn)疾病的總稱，一般根據(jù)病因分為特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎（idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis，IHCP）及繼發(fā)性肥厚性硬腦膜炎（secondary hypertrophic cranial pachymeningitis，SHCP）兩 大類[1]，其中IHCP較罕見(jiàn)。目前該類患者的治療手段主要是應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素，但伴隨IHCP 的纖維化，患者可能對(duì)包括類固醇和免疫抑制劑在內(nèi)的藥物治療無(wú)效[2]。對(duì)于藥物治療無(wú)效的患者，因病情的發(fā)展而嚴(yán)重危急生命時(shí)，應(yīng)考慮緊急進(jìn)行神經(jīng)外科治療。但目前國(guó)內(nèi)外極少有IHCP進(jìn)行外科干預(yù)的報(bào)道，故缺少相關(guān)指南規(guī)范其具體治療方法。現(xiàn)將我院發(fā)現(xiàn)的2 例IHCP 患者（其中1 例為手術(shù)患者）的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征及治療經(jīng)驗(yàn)回顧性總結(jié)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我科收治的IHCP患者2例，2例患者均以頭痛為首發(fā)癥狀，病例1以頭昏、伸舌左偏、言語(yǔ)不清為特點(diǎn)；1例患者經(jīng)活檢明確診斷，另一例患者診斷依據(jù)病史和影像學(xué)特點(diǎn)臨床診斷。

1.2 方法

收集資料并分析。通過(guò)Pubmed、知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，輸入關(guān)鍵詞“idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis”或“特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎”，收集近5年所有相關(guān)文獻(xiàn)（截止時(shí)間2021年2月28日），得到關(guān)于106 例HCP 患者的病例報(bào)道。對(duì)符合條件的所有病例采取描述性統(tǒng)計(jì)，并從臨床癥狀和治療方法進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 病例資料

2.1.1 病例1 患者，女，60歲，因“反復(fù)頭痛，頭昏，伸舌左偏2年，言語(yǔ)不清1月”于2016年3月28日收入我院神經(jīng)內(nèi)科?；颊哂?014年左右無(wú)明顯誘因出現(xiàn)頭昏，昏沉感，無(wú)視物旋轉(zhuǎn)，惡心、嘔吐，無(wú)站立不穩(wěn)等，并發(fā)現(xiàn)伸舌左偏，診斷“慢性主觀性頭暈；伸舌左偏待查”，予以黛力新等治療，頭昏有所改善。此后，逐漸間斷出現(xiàn)較多軀體癥狀，如頭痛、口腔不適、腰痛、失眠、心慌、坐立不安等，在口腔科、神經(jīng)科、五官科等多科室就診。因頭痛于2014年再次就診，考慮緊張型頭痛等，予以“阿米替林半片/晚，妥泰25 mg/晚”，服用1年左右。于2016年2月開(kāi)始出現(xiàn)言語(yǔ)不清，開(kāi)始癥狀間斷出現(xiàn)，診斷為舌下神經(jīng)癱瘓，建議度羅西汀30～60 mg/晚，托吡酯25 mg/晚；但服藥無(wú)依從性，患者自行停藥。半月后開(kāi)始癥狀較為持續(xù)，并出現(xiàn)飲水嗆咳，無(wú)明顯吞咽困難等。體格檢查：伸舌左偏，左側(cè)舌肌萎縮。輔助檢查：MRI 增強(qiáng)平掃提示延髓、小腦扁桃體及上段頸髓輕度受壓，第四腦室下部受壓變窄，幕上腦室擴(kuò)張積液；左側(cè)顳部硬腦膜、橋腦、延髓及上段頸髓水平相應(yīng)硬腦（脊）膜、左側(cè)小腦幕及小腦半球硬腦膜增厚（圖1A～C）。入院后給予甘露醇125 mL+氫化潑尼松10 mg 靜滴治療，癥狀無(wú)明顯緩解。入院后，完善術(shù)前檢查，無(wú)絕對(duì)手術(shù)禁忌證，在全麻下行后顱窩減壓并成形術(shù)+硬腦膜病變活檢術(shù)。術(shù)中硬脊膜張力較高、發(fā)白，Y 型切開(kāi)硬膜，見(jiàn)硬膜厚2～3 mm，質(zhì)地韌，取少許送冰凍，回報(bào)見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，考慮炎癥性病變。術(shù)后病理：（硬腦膜）組織提示腦膜可見(jiàn)纖維化、鈣化及少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)（圖1D）；免疫組化染色：CK（－）、陽(yáng)性對(duì)照（＋），CD3（＋）、陽(yáng)性對(duì)照（＋），CD20（＋）、陽(yáng)性對(duì)照（＋），Ki67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)＜5%、陽(yáng)性對(duì)照（＋），CD68（＋）、陽(yáng)性對(duì)照（＋），CD138（＋），CD34血管（＋）、陽(yáng)性對(duì)照（＋）。術(shù)后給予甘露醇125 mL+氫化潑尼松10 mg 靜滴3 次/日，治療10 d，飲水嗆咳癥狀消失，語(yǔ)言清晰，無(wú)其他神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征。術(shù)后復(fù)查MR 增強(qiáng)平掃提示治療后左側(cè)顳部硬腦膜、橋腦、延髓病變較治療前明顯縮?。▓D1E、F）。出院后繼續(xù)口服激素醋酸地塞米松片2 mg 維持，隨訪12月病情穩(wěn)定。

圖1 病例1的術(shù)前及術(shù)后MR增強(qiáng)及病檢結(jié)果

2.1.2 病例2 患者，男，45 歲，因“間斷頭痛，睡眠差4月”于2017年2月16日入住我院。患者于2016年10月10日感冒后出現(xiàn)頭痛，睡眠變差，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)畏寒、發(fā)熱，無(wú)肢體麻木、乏力。曾行頭顱CT檢查未見(jiàn)明顯異常，頭痛反復(fù)發(fā)作，進(jìn)一步行腦電圖檢查未見(jiàn)明顯異常；血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，考慮上呼吸道感染。給予都梁膠囊、阿奇霉素腸溶膠囊口服，頭痛癥狀有所好轉(zhuǎn)，睡眠無(wú)明顯改善?；颊咦杂X(jué)睡眠進(jìn)一步變差，頭痛持續(xù)存在，脖子僵硬。后就診于心理門診，考慮精神緊張導(dǎo)致睡眠差，引起頭痛，給予右佐匹克隆片治療。入院前11 d開(kāi)始睡前服用1.5 mg，睡眠明顯改善，但頭痛仍存在，呈脹痛，常于午后出現(xiàn)，活動(dòng)時(shí)頭痛加重，靜止不動(dòng)時(shí)可有所緩解，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)肢體麻木、乏力及其他不適。進(jìn)一步行頭顱MRI 檢查提示：雙側(cè)小腦幕、大腦鐮中后份不均勻性增厚，異常強(qiáng)化。體格檢查：粗測(cè)視力降低，間斷頭痛，無(wú)惡心、嘔吐，余無(wú)明顯異常。輔助檢查：頭顱MRI 示：雙側(cè)小腦幕、大腦鐮中后份不均勻性增厚，增強(qiáng)后可見(jiàn)明顯強(qiáng)化。中線結(jié)構(gòu)居中，無(wú)偏移（圖2A～C）。全身PET-CT 示：小腦幕不均勻增厚，考慮慢性炎性病變（結(jié)果未示）。入院后行腰椎穿刺測(cè)得顱內(nèi)壓為230 mmH2O。入院后給予甘露醇125 mL+氫化潑尼松10 mg 靜滴治療，期間輔以間斷腰穿，治療2周后復(fù)查頭顱MRI提示雙側(cè)小腦幕、大腦鐮中后份病變較治療前明顯縮?。▓D2D～F）。再次行腰穿測(cè)顱壓降至正常范圍，頭痛明顯緩解。出院后繼續(xù)口服激素醋酸地塞米松片2 mg維持，隨訪12月病情穩(wěn)定。

圖2 病例2治療前后MR增強(qiáng)掃描

2.2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)資料

通過(guò)搜索關(guān)鍵詞“idiopathic hypertrophic cranial pachymeningitis”或“肥厚性硬腦膜炎”，共搜索到IHCP 患者106例。

2.2.1 臨床表現(xiàn) IHCP 患者以頭痛為首發(fā)癥狀（約92%）。此外，由于硬腦膜對(duì)顱神經(jīng)壓迫部位的不同，還有患者以視力障礙（約5.8%）、吞咽功能障礙（約1.1%）、聽(tīng)力障礙（約0.6%）、眼球運(yùn)動(dòng)障礙（約0.5%）為首發(fā)癥狀。有約76.6%的患者合并顱神經(jīng)受累，其中顱神經(jīng)Ⅱ受累約43.1%，顱神經(jīng)Ⅲ受累約38.4%，顱神經(jīng)Ⅳ受累約7.5%，顱神經(jīng)Ⅴ受累約11.4%，顱神經(jīng)Ⅵ受累約28.5%，顱神經(jīng)Ⅷ受累約5.0%，其余顱神經(jīng)受累表現(xiàn)約4.5%。

2.2.2 治療方法 IHCP 患者主要以神經(jīng)免疫學(xué)治療為主（約99.2%）。類固醇是所有報(bào)告病例的主要治療手段，通常采用潑尼松龍（約70.2%）或甲強(qiáng)龍（約45.2%），且約37.8%的患者使用甘露醇降低顱內(nèi)壓。此外，在一些報(bào)告中，采用如硫唑嘌呤（約2.5%）、甲氨蝶呤（約1.2%）、環(huán)磷酰胺（約3.6%）或腦室內(nèi)注射阿糖胞苷（約1.2%）等免疫調(diào)節(jié)劑，對(duì)于病程遷延且復(fù)發(fā)的病例進(jìn)行治療。此外，僅有一例患者采取手術(shù)治療（內(nèi)鏡下第三腦室造瘺術(shù)）。治療后多數(shù)患者（約89.5%）的臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)均有所改善。

3 討論

異常的硬膜增厚可見(jiàn)于淋巴瘤、硬膜癌病、腦膜瘤/脊膜瘤和結(jié)核病等[3]。此外，系統(tǒng)性自身免疫性疾病（即結(jié)節(jié)病、肉芽腫伴多血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、貝歇氏病、狼瘡）、結(jié)核病、梅毒、囊蟲(chóng)病、萊姆病和真菌感染等因素也能引起硬膜增厚[3-7]。當(dāng)患者沒(méi)有明確或特異性疾病，且硬膜因非特異性炎癥而增厚時(shí)，則可診斷為IHP[3]。研究顯示，在IHP 患者中約有78.9%為病灶僅位于顱內(nèi)的IHCP患者，約有13.2%的患者是病灶僅位于硬脊膜的特發(fā)性肥厚性硬脊膜炎（idiopathic hypertrophic spinal pachymeningitis，IHSP），另約有7.9%的IHP 患者硬脊膜和硬腦膜病灶同時(shí)存在[8]。IHCP發(fā)病率約為3/100 000人，患者通常在60～70歲時(shí)起病[9]，且男性發(fā)病率明顯高于女性[10]，亦有研究顯示在我國(guó)女性發(fā)病率高于男性[11]。本文2 例患者既往無(wú)鼻竇炎、中耳炎、乳突炎等相關(guān)病史，腰穿查腦脊液細(xì)菌、真菌、隱球菌、腦脊液抗酸染色涂片等均為陰性，腦脊液蛋白、氯化物、糖含量及白細(xì)胞數(shù)等均正常，考慮不是細(xì)菌自解感染所致，可能與潛在的自身免疫病有關(guān)[11]。

約有92%的IHCP 患者以頭痛為首發(fā)癥狀[10]。頭痛可能由硬腦膜炎性刺激及因硬腦膜增厚所致的顱內(nèi)壓增高共同作用所引起[12]。如果增厚的硬腦膜壓迫眶上裂或海綿竇，可引起Tolosa-Hunt綜合征，其表現(xiàn)主要包括Ⅱ～Ⅵ顱神經(jīng)麻痹和隨之而來(lái)的視力改變、眶后疼痛和眼外肌麻痹等癥狀[13]。如若顱中窩、后窩的鐮幕交界處及小腦天幕受累，可能會(huì)導(dǎo)致小腦共濟(jì)失調(diào)和/或Ⅵ～Ⅻ顱神經(jīng)麻痹癥狀[12]。隨著病程的進(jìn)展，更廣泛的腦膜因非特異性炎癥改變而出現(xiàn)纖維化時(shí)（如病變累及基底或半球硬腦膜時(shí)），除了神經(jīng)結(jié)構(gòu)的局灶性壓迫癥狀所引起的顱神經(jīng)麻痹，還可能引起如認(rèn)知能力減退、精神癥狀[14]、垂體功能低下[15]及癲癇發(fā)作[2]等表現(xiàn)。IHCP患者同時(shí)也可能并發(fā)硬脊膜增厚，硬脊膜病變多見(jiàn)于頸椎和胸椎，因壓迫節(jié)段不同，可能會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)節(jié)段的肢體無(wú)力、麻木、癱瘓、括約肌功能障礙和其他神經(jīng)根性疾病[8,10]。報(bào)道顯示，IHCP 患者多因Ⅱ～Ⅵ顱神經(jīng)受壓而產(chǎn)生相應(yīng)癥狀[16]。本組病例2以顱神經(jīng)Ⅱ受損癥狀為主要表現(xiàn)，可能和受累硬膜主要集中于雙側(cè)小腦幕、大腦鐮中后份有關(guān)；而病例1患者主要以頭痛及顱神經(jīng)Ⅻ受損癥狀為主要表現(xiàn)，這可能與病變主要集中于后顱窩及小腦幕相應(yīng)硬腦（脊）膜有關(guān)。之前國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，彌漫性厚腦膜腫大和多灶結(jié)節(jié)性病變占據(jù)后顱窩，可能導(dǎo)致神經(jīng)結(jié)構(gòu)擁擠，造成小腦扁桃體在枕骨大孔下方向下移位[17]。本組病例2 還伴發(fā)獲得性Chiari 畸形（Acquired Chiari malformation，ACM）、腦積水，這是國(guó)內(nèi)第一次報(bào)道有關(guān)IHCP 后的這些罕見(jiàn)表現(xiàn)。盡管Chiari 畸形的機(jī)制仍有待闡明，但解剖變異（包括異常腦膜增厚）被認(rèn)為是導(dǎo)致顱后窩擁擠和小腦扁桃體向下突出的因素[18]。目前對(duì)于IHCP 的治療主要以神經(jīng)免疫學(xué)治療為主，但對(duì)于藥物治療無(wú)效，且出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀的患者，可能需要緊急進(jìn)行神經(jīng)外科治療。

目前，IHP普遍被認(rèn)為是一種潛在的自身免疫性疾病[2]。類固醇是所有報(bào)告病例的主要治療手段，治療上通常采用潑尼松龍或甲基潑尼松龍，每天20～60 mg，至少2～4 周，之后在幾個(gè)月到幾年內(nèi)緩慢減量[19]。多數(shù)患者在經(jīng)此治療后，臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)均有所改善[20-22]；但也有報(bào)道顯示，約有40%的患者使用類固醇可能會(huì)導(dǎo)致病情惡化或出現(xiàn)新的糖尿病[23]。此外，IHCP 對(duì)類固醇的耐藥性和因類固醇用量逐漸減少所導(dǎo)致的疾病復(fù)發(fā)經(jīng)常被報(bào)道[24]。在一些報(bào)告中，因該病的病程是慢性和復(fù)發(fā)性的，需使用免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行更積極的治療，如硫唑嘌呤[25]、甲氨蝶呤[26]、環(huán)磷酰胺[27]或腦室內(nèi)注射阿糖胞苷[28]等。這些治療在一定程度上，有助于緩慢減少類固醇的使用，在一些難治性病例中有著較好療效。此外，也有報(bào)道顯示單克隆抗體的利妥昔單抗可對(duì)類固醇難治的患者產(chǎn)生較好的治療作用[13]，但該藥的治療效果可能仍然與硬膜纖維化程度有關(guān)[29]，且該藥對(duì)于此適應(yīng)證的治療仍需我國(guó)監(jiān)管部門批準(zhǔn)。本組2 例患者中，均采取甘露醇125 mL+氫化潑尼松10 mg 靜滴的方式進(jìn)行保守治療，病例2 在治療后癥狀明顯緩解，出院后口服激素醋酸地塞米松片隨訪未復(fù)發(fā)；而病例1在治療后癥狀無(wú)明顯改善，筆者認(rèn)為其主要原因是由于病變集中于后顱窩及小腦幕相應(yīng)硬腦（脊）膜，對(duì)后顱窩壓迫重；此外患者病程較長(zhǎng)，可能導(dǎo)致硬腦膜纖維化程度高，病理改變已經(jīng)無(wú)法逆轉(zhuǎn)，故內(nèi)科治療效果并不理想。

對(duì)于藥物治療無(wú)效的患者，當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損和癲癇發(fā)作等嚴(yán)重癥狀時(shí)，或出現(xiàn)如非交通性腦積水和/或ACM時(shí)，因病情嚴(yán)重危及生命，故考慮緊急進(jìn)行神經(jīng)外科治療。臨床上，極少有IHCP 合并腦積水的報(bào)道出現(xiàn)，故缺少相關(guān)指南規(guī)范其具體治療方法。目前，筆者認(rèn)為對(duì)于IHCP 后單純合并非交通性/梗阻性腦積水的患者，對(duì)腦積水情況進(jìn)行分流手術(shù)，從而緩解壓迫性癥狀；對(duì)于IHCP 后合并ACM 的患者，因后顱窩壓迫較嚴(yán)重，在內(nèi)科治療無(wú)效的情況下，需要進(jìn)行后顱窩減壓手術(shù)，具體手術(shù)需要根據(jù)解剖部位的不同，制定手術(shù)方案。對(duì)于以上目的，外科治療可主要采取腦室-腹腔分流術(shù)（ventriculo-peritoneal shunt，VPS）、內(nèi)鏡下第三腦室造瘺術(shù)（endoscopic third ventriculostomy，ETV）及枕下入路的C1 椎板切除+后顱窩減壓等方式進(jìn)行手術(shù)。VPS是目前治療兒童和成人腦積水最常見(jiàn)的治療方法，但同時(shí)有文獻(xiàn)報(bào)道約有40%的患者，出現(xiàn)了諸如引流管阻塞、感染和斷裂等并發(fā)癥[30,31]。ETV 作為一種傳統(tǒng)VPS 的替代途徑，能恢復(fù)生理性腦脊液流，避免與VPS放置相關(guān)的已知風(fēng)險(xiǎn)[32]。此方法也在之前報(bào)道的一例HCP伴發(fā)腦積水的兒童患者中，取得了良好的治療效果[33]。而對(duì)于病例1，由于病變集中于后顱窩及小腦幕相應(yīng)硬腦（脊）膜，考慮腦積水主要繼發(fā)于ACM所致；此外患者的后組顱神經(jīng)壓迫為主要癥狀，考慮壓迫癥狀主要同該水平腦膜增厚導(dǎo)致的小腦扁桃體向下移位和第四腦室出口阻塞相關(guān)，單純的腦脊液分流可能無(wú)法完全緩解患者癥狀，故采取枕下入路的C1椎板切除+后顱窩減壓等方式進(jìn)行手術(shù)。在術(shù)后，患者應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行神經(jīng)免疫治療，控制病變的發(fā)展。

綜上所述，IHCP 的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，確診應(yīng)結(jié)合臨床特征、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、影像學(xué)表現(xiàn)及病理結(jié)果。本文對(duì)IHCP的治療方法進(jìn)行了回顧，特別是在缺少相關(guān)指南規(guī)范的情況下，對(duì)IHCP的神經(jīng)外科治療的適應(yīng)證、手術(shù)方式等方面進(jìn)行總結(jié)，為今后臨床醫(yī)生合理選擇神經(jīng)免疫治療方法和/或神經(jīng)外科治療方法提供參考。