劉 鵬，王麗嘉，馬 超

人工智能（artificial intelligence，AI）和醫(yī)學(xué)成像技術(shù)發(fā)展迅速，使得醫(yī)學(xué)圖像可轉(zhuǎn)換為適合深度挖掘的高維數(shù)據(jù)[1]，影像組學(xué)（radiomics）應(yīng)運(yùn)而生，成為AI 領(lǐng)域的重要組成部分[2]。作為醫(yī)工交叉的產(chǎn)物，影像組學(xué)有著廣闊的臨床應(yīng)用前景，筆者就影像組學(xué)概念及相關(guān)分析工具等展開(kāi)綜述。

1 影像組學(xué)概念

影像組學(xué)屬于計(jì)算機(jī)輔助診斷 （computer-aided diagnosis，CAD）的范疇。2012年由荷蘭學(xué)者Lambin P等[3]提出，當(dāng)時(shí)主要使用計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)（computed tomography,CT）數(shù)據(jù)。近幾年影像組學(xué)的概念不斷被完善，數(shù)據(jù)從CT 擴(kuò)展到磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、超聲（ultrasound，US）等[4]，即高通量地從影像圖像中提取并分析大量的影像學(xué)定量特征。影像組學(xué)從醫(yī)學(xué)圖像中提取特征，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法建立用于疾病診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)、療效評(píng)價(jià)的模型，以指導(dǎo)治療方式的選擇、實(shí)現(xiàn)個(gè)性化和精準(zhǔn)化治療[5，6]。近年來(lái)，影像組學(xué)已用于多種疾病研究，如膠質(zhì)瘤[7]、肺癌[8]、乳腺癌[9]、肝腫瘤[10]、胰腺腫瘤[11]、前列腺癌[12]等。

2 影像組學(xué)分析流程

影像組學(xué)分析步驟包括獲取影像數(shù)據(jù)、感興趣區(qū)（region of interest，ROI）分割、特征提取、特征選擇、模型建立與結(jié)果分析。

2.1 獲取影像數(shù)據(jù)

影像組學(xué)可用于CT、MRI、正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)（positron emission tomography，PET）、X 射線和US 等多種模態(tài)影像數(shù)據(jù)[4]，研究者要根據(jù)臨床需求選擇合適的成像方式。臨床使用的影像設(shè)備種類繁多，圖像采集和重建缺乏跨中心的標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議，圖像的信噪比、對(duì)比度和空間分辨率等會(huì)影響形狀、直方圖、紋理和高階特征[13]?；贑T 研究發(fā)現(xiàn)體素大小對(duì)圖像特征的可重復(fù)性影響顯著，尤其是層厚，而管電壓、管電流等對(duì)圖像特征的可重復(fù)性影響較小，推薦使用1.0～2.5 mm 層厚的CT 圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析。Dercle L 等[14]統(tǒng)計(jì)了161 項(xiàng)影像組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)多數(shù)PET-CT 研究使用18F-氟代脫氧葡萄糖 （18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）作為示蹤劑；40%MRI 研究中除了T1和T2序列外，還使用擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI），患者數(shù)量的中位數(shù)為64，僅少數(shù)研究（9%）是多中心的。研究者可采用大隊(duì)列數(shù)據(jù)進(jìn)行影像組學(xué)研究，以降低成像參數(shù)引起的誤差，也可使用相同參數(shù)影像數(shù)據(jù)的小隊(duì)列開(kāi)展相關(guān)研究[15]。

2.2 感興趣區(qū)分割

ROI 分割是影像組學(xué)的關(guān)鍵步驟之一，需要較高的可重復(fù)率和準(zhǔn)確度，因?yàn)橛跋窠M學(xué)特征主要是從ROI 中提取的。有手動(dòng)分割、半自動(dòng)分割和全自動(dòng)分割3 種方式，手動(dòng)分割精度高但耗時(shí)；半自動(dòng)分割方法通過(guò)人機(jī)交互提高了分割速度，對(duì)邊界模糊的區(qū)域可以通過(guò)人工二次矯正以提高分割的精度；全自動(dòng)分割由計(jì)算機(jī)獨(dú)立完成，重復(fù)性好、耗時(shí)短且工作量小，但對(duì)于邊界模糊的腫瘤或病變的高精確度分割較為困難[16]，目前尚無(wú)通用的腫瘤或病變的自動(dòng)分割工具。傳統(tǒng)自動(dòng)分割方法有基于弱先驗(yàn)知識(shí)的閾值、區(qū)域生長(zhǎng)和邊緣檢測(cè)算法等，基于強(qiáng)先驗(yàn)知識(shí)的可變形模型、多圖譜等[17]。深度學(xué)習(xí)在自動(dòng)分割中展示出優(yōu)于傳統(tǒng)方法的性能，常用的圖像分割網(wǎng)絡(luò)框架包括全卷積網(wǎng)絡(luò) （fully convolutional networks，F(xiàn)CN）、U 型網(wǎng)絡(luò)（U-net）等，已應(yīng)用于腦[18]、肺[19]、胰腺[20]、前列腺[21]和多器官[22]圖像的分割。

2.3 特征提取

常用影像組學(xué)特征有4 類：形態(tài)特征，一階統(tǒng)計(jì)特征，紋理特征，基于濾波或變換的特征。形態(tài)特征用于描述腫瘤的幾何形態(tài)，包括形狀和大小等；一階統(tǒng)計(jì)特征用來(lái)分析ROI 內(nèi)的體素強(qiáng)度分布；紋理特征用來(lái)描繪圖像中灰度值的空間分布關(guān)系，量化腫瘤異質(zhì)性，需要先提取圖像紋理特性，保存到變換矩陣（例如灰度共生矩陣）后再計(jì)算相應(yīng)特征；基于濾波或變換的特征是通過(guò)對(duì)原圖進(jìn)行變換后再提取變換圖像的灰度或紋理特征，常用變換方法有小波變換、高斯濾波等。見(jiàn)表1。

表1 常用影像組學(xué)特征Tab.1 Features of radiomics

國(guó)際成像生物標(biāo)記物標(biāo)準(zhǔn)化倡議小組（Image Biomarker Standardization Initiative，IBSI） 提出了11種特征174 個(gè)參數(shù)作為影像組學(xué)特征提取的參考[23]（表2）。紋理特征沒(méi)有明確標(biāo)準(zhǔn)，不同的研究?jī)?nèi)容所需的圖像處理方式多樣，研究人員可以根據(jù)研究需要進(jìn)行圖像變換，探究不同變換下特征對(duì)研究目標(biāo)的影響。

表2 IBSI 標(biāo)準(zhǔn)化特征Tab.2 Standardization features of IBSI

2.4 特征選擇

影像組學(xué)提取的特征數(shù)量較多，樣本量有限時(shí)會(huì)導(dǎo)致預(yù)測(cè)模型出現(xiàn)過(guò)擬合并增加特征分析和模型訓(xùn)練的時(shí)間，因此需要對(duì)特征進(jìn)行降維以獲取與結(jié)果相關(guān)性最大、彼此相關(guān)性最小的最優(yōu)特征子集。根據(jù)數(shù)據(jù)具有的標(biāo)簽（ground truth），特征選擇可以分為有監(jiān)督（有標(biāo)簽）、無(wú)監(jiān)督（無(wú)標(biāo)簽）和半監(jiān)督（部分標(biāo)簽）3種方式[24]（表3）。Parmar C 等[25]評(píng)估了14 種基于濾波的特征選擇方法對(duì)兩組肺癌患者的預(yù)測(cè)能力，其中Wilcoxon 檢驗(yàn)法預(yù)測(cè)結(jié)果最好。在監(jiān)督法中，嵌入式可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)特征選擇和模型構(gòu)建，常用的如最小絕對(duì)收斂和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）[26]，封裝式根據(jù)不同特征子集得到的模型性能選擇特征；特征選擇后需要重新構(gòu)建模型，常用的有回歸特征消除（recursive feature elimination，RFE）等。在實(shí)際研究中，獲得完整的標(biāo)簽數(shù)據(jù)較為困難，此時(shí)可以同時(shí)使用有標(biāo)簽和無(wú)標(biāo)簽的數(shù)據(jù)進(jìn)行特征選擇，即半監(jiān)督方法[27]。無(wú)監(jiān)督方法常用的有主成分分析 （principal components analysis，PCA）、聚類等；在實(shí)際應(yīng)用中，研究人員可以通過(guò)試驗(yàn)不同方法以獲得最佳結(jié)果。

表3 常用的特征選擇方法Tab.3 Methods of features selection

2.5 模型建立與結(jié)果分析

影像組學(xué)通常使用監(jiān)督學(xué)習(xí)算法來(lái)構(gòu)建模型，即通過(guò)分析特征分布，建立從特征到目標(biāo)問(wèn)題的映射模型，以達(dá)到研究目的[28]。模型構(gòu)建方法的選擇通常是根據(jù)研究任務(wù)及研究人員的經(jīng)驗(yàn)，在模型的預(yù)測(cè)能力和解釋能力兩個(gè)方面進(jìn)行權(quán)衡，最終選擇適合目標(biāo)問(wèn)題的方法進(jìn)行建模。Parmar C 等[25]評(píng)估了12 種分類方法對(duì)兩組肺癌患者的預(yù)測(cè)能力，其中隨機(jī)森林分類器結(jié)合大多數(shù)特征選擇技術(shù)的表現(xiàn)最好，貝葉斯模型最穩(wěn)定，而在臨床研究中，通常對(duì)建立的模型有性能好、穩(wěn)定、可復(fù)現(xiàn)性高的要求。

機(jī)器學(xué)習(xí)模型通?？梢苑譃榉诸惸Ｐ秃突貧w模型。在分類任務(wù)中，可選擇邏輯回歸進(jìn)行疾病的二分類；支持向量機(jī)求解劃分?jǐn)?shù)據(jù)集；隨機(jī)森林分類器利用多個(gè)決策樹(shù)進(jìn)行分類，通過(guò)統(tǒng)計(jì)每個(gè)決策樹(shù)的結(jié)果，選擇投票數(shù)最多的結(jié)果作為其最終結(jié)果。在生存分析任務(wù)中，可選擇比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型（cox proportional hazards model，Cox），該模型能同時(shí)分析眾多因素對(duì)生存期的影響。

除了常用于分類回歸的模型外，深度學(xué)習(xí)也是重要方法，其使用多次線性加權(quán)和非線性激活函數(shù)的組合來(lái)對(duì)特征進(jìn)行映射，得到目標(biāo)問(wèn)題。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN）可從圖像中學(xué)習(xí)特征并進(jìn)行預(yù)測(cè)，不需要特征選擇。深度學(xué)習(xí)也分為監(jiān)督、半監(jiān)督和無(wú)監(jiān)督3 種方式，研究人員可自行設(shè)計(jì)CNN，也可以使用現(xiàn)有的網(wǎng)絡(luò)，如視覺(jué)幾何群網(wǎng)絡(luò) （visual geometry group network，VGG）[29]、殘差網(wǎng)絡(luò)（residual network，ResNet）[30]等，根據(jù)數(shù)據(jù)大小，可以選擇固定參數(shù)或使用遷移學(xué)習(xí)對(duì)網(wǎng)絡(luò)參數(shù)微調(diào)。

影像組學(xué)的目標(biāo)是得到一個(gè)高精度和高效率的預(yù)測(cè)模型，模型計(jì)算結(jié)果和泛化性等需要通過(guò)性能指標(biāo)來(lái)衡量，因此需要數(shù)據(jù)來(lái)訓(xùn)練和驗(yàn)證模型（內(nèi)部驗(yàn)證），通常使用交叉驗(yàn)證的方法優(yōu)化模型，也可提供其他來(lái)源數(shù)據(jù)評(píng)估模型的準(zhǔn)確度（外部驗(yàn)證）。在分類任務(wù)中，性能指標(biāo)包括受試者工作特性（receiver operating characteristic，ROC）曲線和曲線下面積（area under curve，AUC）等，其中AUC 越接近1 說(shuō)明結(jié)果越好。也可使用臨床相關(guān)指標(biāo)，如準(zhǔn)確度、靈敏度、特異度等。對(duì)于預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)比和生存曲線等任務(wù)，主要衡量一致性指數(shù)，即比較觀察結(jié)果與預(yù)測(cè)結(jié)果之間的一致性，越接近1 說(shuō)明結(jié)果越好。生存分析還可繪制Kaplan-Meier（KM）曲線，通過(guò)對(duì)數(shù)秩檢測(cè)（Log-rank test）等方法進(jìn)行評(píng)估[31]。

3 影像組學(xué)分析工具

多個(gè)研究小組開(kāi)發(fā)了軟件/工具包用于影像組學(xué)研究（表4）。ITK-SNAP 是一款醫(yī)學(xué)圖像處理軟件，能對(duì)數(shù)據(jù)可視化和分割，支持多種格式的數(shù)據(jù)，如醫(yī)學(xué)數(shù)字成像與通信 （digital imaging and communications in medicine，DICOM）、神經(jīng)成像信息技術(shù)倡議（neuroimaging informatics technology initiative，NiFTI）、近原始光柵數(shù)據(jù)（nearly raw raster data，NRRD）、可視化工具箱（visualization Tool kit，VTK）等，對(duì)計(jì)算機(jī)配置要求較低，軟件提供了手動(dòng)和自動(dòng)分割方式。自動(dòng)化方法使用的是可調(diào)參數(shù)的活動(dòng)輪廓方法，在冠狀面、矢狀面及橫斷面三個(gè)方向上進(jìn)行分割并可以三維顯示。三維slicer 可在Linux、MacOSX 和Windows 等多種操作系統(tǒng)上使用，支持DICOM、NiFTI、NRRD、VTK、位圖（Bitmap，BMP）等格式；同樣支持三個(gè)方向的分割，可實(shí)現(xiàn)配準(zhǔn)及二維、三維和四維數(shù)據(jù)集的可視化功能，其半自動(dòng)分割方法有追蹤相同強(qiáng)度值、區(qū)域生長(zhǎng)、選定閾值等；其擴(kuò)展的PyRadiomics 包可用于圖像特征的提取。影像標(biāo)記物開(kāi)發(fā)軟件（imaging biomarker explorer，IBEX） 使用MATLAB 和C/C++編程語(yǔ)言開(kāi)發(fā)，可以在Windows 系統(tǒng)和1 GB 內(nèi)存的計(jì)算機(jī)上運(yùn)行，支持DICOM 和Pinnacle 數(shù)據(jù)，能構(gòu)建特征集，方便用戶進(jìn)行特征提取，支持在三個(gè)方向上的分割，但不能顯示三維結(jié)果。LIFEx 可以從PET、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù) （single-photon emission computed tomography，SPECT）、MRI、CT 和US 圖像或任何成像模式的組合中計(jì)算紋理和形狀特征，使用該軟件不需要任何編程技能，適用于Windows、Linux 和Mac 操作系統(tǒng)，支持DICOM、NiFTI、聯(lián)合圖像專家組（joint photographic experts group，JPEG）、標(biāo)簽圖像文件格式（tag image file format，TIFF）、可移植網(wǎng)絡(luò)圖形格式（portable network graphic format，PNG）和BMP 等格式的數(shù)據(jù)。MaZda 是一個(gè)廣泛用于圖像分析任務(wù)的二維和三維圖像紋理分析軟件，包括簡(jiǎn)單的輪廓工具和一些用于特征降維及分析的工具。長(zhǎng)庚圖像紋理分析工具（Chang Gung image texture analysis,CGITA）是長(zhǎng)庚紀(jì)念醫(yī)院研究人員基于MATLAB 開(kāi)發(fā)的紋理分析軟件，可用于分子影像、CT、MRI 數(shù)據(jù)的分析。PyRadiomics 是一個(gè)開(kāi)源python 包，可擴(kuò)展到其他軟件，旨在為影像組學(xué)分析建立一個(gè)參考標(biāo)準(zhǔn)，并提供一個(gè)經(jīng)過(guò)測(cè)試和維護(hù)的易于重復(fù)的特征提取平臺(tái)。特征探索者（FeAture Explorer，F(xiàn)AE）由華東師范大學(xué)上海市磁共振重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)，可用于影像組學(xué)特征提取及模型參數(shù)的建立，支持NiFTI 格式文件，其提供了一個(gè)超參數(shù)探索平臺(tái)，包括多種數(shù)據(jù)處理方法及模型建立方法，方便研究人員橫向比較不同方法在處理特定數(shù)據(jù)時(shí)的效果。

表4 影像組學(xué)分析開(kāi)源軟件/工具包Tab.4 Open source softwares/toolkits of radiomics analysis

3.1 分割工具

選擇分割工具首先要確定軟件支持的數(shù)據(jù)格式和ROI 保存格式，確保數(shù)據(jù)的成功導(dǎo)入和保存；其次，軟件界面應(yīng)簡(jiǎn)潔友好，以便用戶能快速正確地進(jìn)行相應(yīng)操作；另外，軟件對(duì)計(jì)算機(jī)的硬件配置需求也在考慮范圍內(nèi)[40]。分割工具使用流程如圖1所示。

ITK-SNAP 是應(yīng)用廣泛的ROI 分割軟件，對(duì)計(jì)算機(jī)要求較低，操作簡(jiǎn)便，且支持保存的格式較多，圖2展示了ROI 分割具體操作流程。

3.2 特征提取工具

影像組學(xué)特征提取時(shí)首先要確定特征數(shù)量及類別，選擇特征提取工具時(shí)應(yīng)考慮是否能導(dǎo)入相應(yīng)的圖像和ROI 格式，還要注意結(jié)果的保存格式和對(duì)計(jì)算機(jī)的配置要求等。不同軟件之間特征的命名及計(jì)算方式不盡相同，即便在使用同一軟件進(jìn)行特征提取時(shí)，研究人員也應(yīng)確認(rèn)其使用的參數(shù)是否相同。

FAE 兼具特征提取及建模工具，包括特征提取、數(shù)據(jù)清洗、模型建立和結(jié)果描述4 個(gè)模塊。圖3展示了其特征提取功能，在導(dǎo)入數(shù)據(jù)前，每例數(shù)據(jù)需要把原始圖像和ROI 圖像放在一個(gè)單獨(dú)文件夾中。FAE 可選擇圖像的變換及特征類型，結(jié)果保存為數(shù)據(jù)表格形式，進(jìn)一步分析前需手動(dòng)添加標(biāo)簽信息來(lái)標(biāo)記臨床結(jié)論或分類。

3.3 建模及數(shù)據(jù)分析

影像組學(xué)提取的特征較多，但并不是所有提取的特征都對(duì)研究任務(wù)有意義，因此數(shù)據(jù)分析和任務(wù)模型建立是重要的步驟。FAE 軟件有多種數(shù)據(jù)處理和建模方法可供選擇，圖4為模型建立模塊，F(xiàn)AE 對(duì)不同的建模方法進(jìn)行組合以橫向比較各方法的效果，建模結(jié)果保存為字符分隔值 （comma-separated values，csv）格式文件。

3.4 結(jié)果展示和分析

模型結(jié)果的好壞需要通過(guò)性能指標(biāo)來(lái)衡量。圖5展示了FAE 對(duì)分類模型結(jié)果的描述，以表格方式顯示了不同模型在訓(xùn)練集、驗(yàn)證集和獨(dú)立測(cè)試集上的臨床指標(biāo)（如AUC、靈敏度、特異度等），并展示了ROC曲線及不同模型的AUC 比較，以及特定模型的特征貢獻(xiàn)程度。同時(shí)FAE 以csv 格式保存了模型建立過(guò)程中的所有中間結(jié)果，從而允許研究者進(jìn)行后續(xù)的分析。

4 影像組學(xué)質(zhì)量評(píng)估及挑戰(zhàn)

統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和報(bào)告準(zhǔn)則可以有效地提高影像組學(xué)模型的質(zhì)量和準(zhǔn)確度。Lambin P 等[6]提出了影像組學(xué)質(zhì)量評(píng)分（radiomics quality score，RQS）來(lái)評(píng)估研究結(jié)果，其包含16 個(gè)評(píng)分準(zhǔn)則，滿分36 分。目前有多個(gè)組織正努力構(gòu)建影像組學(xué)研究的標(biāo)準(zhǔn)化，如前文所述的IBSI 為影像組學(xué)特征提供標(biāo)準(zhǔn)定義、命名和計(jì)算方法、報(bào)告指南等。另外有定量成像網(wǎng)絡(luò)[41]、北美放射學(xué)會(huì)、定量成像生物標(biāo)志物聯(lián)盟[42]、中國(guó)醫(yī)學(xué)影像AI 產(chǎn)學(xué)研用創(chuàng)新聯(lián)盟等都致力于建立標(biāo)準(zhǔn)化成像協(xié)議。

影像組學(xué)研究增長(zhǎng)顯著，大多數(shù)影像組學(xué)的研究結(jié)果并沒(méi)有得到充分驗(yàn)證，患者人群的普適性不高[43]，其數(shù)據(jù)來(lái)源多為單一機(jī)構(gòu)且樣本數(shù)量較少，缺乏有效的外部驗(yàn)證。量大高質(zhì)的數(shù)據(jù)集和共享對(duì)提高研究的有效性有巨大幫助，也是影像組學(xué)研究需要努力的方向[44]。

對(duì)于回顧性影像組學(xué)研究，需要進(jìn)行獨(dú)立的外部驗(yàn)證，以保證結(jié)果的準(zhǔn)確度；在前瞻性影像組學(xué)研究中，研究者在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)需制定完善和統(tǒng)一的影像采集標(biāo)準(zhǔn)和臨床數(shù)據(jù)搜集方案，以獲得高質(zhì)量的圖像和臨床信息，避免因設(shè)計(jì)缺陷或人工失誤帶來(lái)的數(shù)據(jù)損失，提高處理效率，推薦使用標(biāo)準(zhǔn)化的電子病歷系統(tǒng)和結(jié)構(gòu)化報(bào)告等，以建立數(shù)據(jù)間的有效鏈接和數(shù)據(jù)的深度挖掘。應(yīng)加強(qiáng)學(xué)術(shù)交流，建立多中心間的合作，推動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)化成像協(xié)議發(fā)展，促進(jìn)數(shù)據(jù)共享、研究過(guò)程及結(jié)果共享，以便于影像組學(xué)模型的對(duì)比和改進(jìn)。

5 總結(jié)與展望

筆者介紹了影像組學(xué)的分析流程和相關(guān)軟件，旨在使研究人員能便捷地開(kāi)展影像組學(xué)研究，還有許多影像組學(xué)分析軟件沒(méi)有涉及，且每個(gè)軟件都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，研究人員應(yīng)根據(jù)實(shí)際需求進(jìn)行權(quán)衡和選擇。影像組學(xué)具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，臨床醫(yī)生和影像學(xué)家應(yīng)共同合作，快速掌握分析方法。當(dāng)然，有條件的小組或?qū)嶒?yàn)室也可以招募一些計(jì)算機(jī)領(lǐng)域或生物醫(yī)學(xué)工程背景的專業(yè)人員進(jìn)行相關(guān)軟件的開(kāi)發(fā)等，以提高模型的魯棒性，不斷為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療和臨床實(shí)踐而努力。