田震，朱能，李子林，陳永忠，李宏，張新華

0 引言

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占肺癌發(fā)病例數(shù)的80%～85%，多數(shù)NSCLC確診時已處于局部晚期，失去手術機會，以化療為主的治療方案占重要地位[1]。然而，化療藥物引起中性粒細胞減少，導致劑量降低或周期延遲。重組人粒細胞刺激因子（recombinant human granulocyte colonystimulating factor,rhG-CSF）有刺激造血干細胞分化為成熟粒細胞的功能，是治療中性粒細胞減少的藥物，但半衰期較短。聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子（polyethylene glycal recombinant human granulocyte colony-stimulating factor,PEG-rhG-CSF）將聚乙二醇與rhG-CSF結合，可顯著升高中性粒細胞，且維持時間更長，預防性使用PEG-rhG-CSF是化療的重要環(huán)節(jié)[2-3]。腫瘤患者面臨較高的營養(yǎng)風險，而營養(yǎng)狀況與化療耐受性相關[4]。2018年美國國立綜合癌癥網絡（national comprehensive cancer network,NCCN）指南指出在局部晚期NSCLC患者中使用中性粒細胞減少性發(fā)熱（febrile neutropenia,FN）風險為10%～20%的化療方案時，需重新評估患者營養(yǎng)狀況決定是否預防性使用rhG-CSF[5]。本研究旨在探討預防性使用PEG-rhG-CSF在降低有營養(yǎng)風險的局部晚期NSCLC使用FN風險為10%～20%的化療期間中性粒細胞減少癥的發(fā)生率和持續(xù)時間。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月—2019年4月我院局部晚期NSCLC患者337例，化療前由持有營養(yǎng)師資格證的醫(yī)師使用主觀整體營養(yǎng)評估（patient generatedsubjective global assessment,PG-SGA）評價患者的營養(yǎng)狀況[6]，當PG-SGA≥3分判斷為有營養(yǎng)風險。所有患者按隨機數(shù)字表法分為對照組112例、rhGCSF治療組112例和PEG-rhG-CSF治療組113例。三組患者均一線使用基于鉑類藥物為主且NCCN推薦的當FN風險為10%～20%時的化療方案（順鉑+紫杉醇，順鉑+長春瑞濱，順鉑+多西他賽，卡鉑+紫杉醇）。記錄一個化療周期中的不良反應。本研究經湖北省腫瘤醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均自愿簽署知情同意書。

入組標準：病理確診為NSCLC；PG-SGA≥3分；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；PS：0～1分；肝功能、腎功能、心功能正常。排除標準: 嚴重心腦血管疾?。宦约膊〖熬裥约膊。换熃勺C；肺纖維化；難以控制的感染；大量胸腔積液。終止標準：出現(xiàn)嚴重不良反應；不能或拒絕檢測外周血指標。

1.2 分組及治療方法

對照組：未預防性使用藥物；rhG-CSF治療組：化療結束后24 h使用rhG-CSF皮下注射5 μg/kg.d，連續(xù)注射5 d；PEG-rhG-CSF治療組：化療結束后24 h使用PEG-rhG-CSF皮下注射100 μg/kg，一個化療周期注射一次。三組患者人口學和臨床特征見表1，各影響因素間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 337例具有營養(yǎng)風險的局部晚期NSCLC患者臨床基線資料比較Table 1 Comparison of clinical baseline data of 337 patients with locally advanced NSCLC at nutritional risk

1.3 療效和安全性評價標準

療效評價：使用rhG-CSF后第0、24、48、96、168、336 h分別進行血常規(guī)檢查，記錄三組中性粒細胞絕對值、中性粒細胞減少癥發(fā)生率及持續(xù)時間、觀察化療后FN發(fā)生率及中性粒細胞值從最低值到2.0×109/L以上所需時間。

免疫功能：化療后第1、7、14 d抽取外周血2 ml，置于EDTA抗凝管中，分別取500 μl抗凝血于2支流式管底部，每管加入2 ml紅細胞裂解液，棄上清液后分別加入CD3、CD4、CD8a細胞抗體（美國BD公司）避光孵育30 min后[7]，使用流式細胞儀檢測CD4+T、CD8+T細胞水平，計算CD4+/CD8+T細胞比值。根據(jù)NCI-CTCAE 5.0標準評價不良反應。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。各組數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差（）表示，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 rhG-CSF對化療后中性粒細胞的影響

對照組、rhG-CSF治療組和PEG-rhG-CSF治療組的中性粒細胞絕對值在第24、48和96 h時，差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），其他時間點差異無意義，見表2。對照組、rhG-CSF治療組和PEGrhG-CSF治療組中性粒細胞減少癥、Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少癥以及FN的發(fā)生率之間差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），PEG-rhG-CSF治療組Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少的持續(xù)時間、中性粒細胞從最低值到2.0×109/L以上所需時間均低于對照組和rhG-CSF治療組。表明單次PEG-rhG-CSF較多次rhG-CSF對粒細胞增殖作用更強，見表3。

表2 有營養(yǎng)風險的局部晚期NSCLC患者化療后中性粒細胞絕對值 (×109/L)Table 2 Absolute value of neutrophils after chemotherapy in locally advanced NSCLC patients at nutritional risk (×109/L)

表3 局部晚期NSCLC患者化療后血液學毒性反應Table 3 Hematological toxicity in patients with locally advanced NSCLC after chemotherapy

2.2 rhG-CSF對化療后免疫功能的影響

對照組、rhG-CSF治療組和PEG-rhG-CSF治療組化療后外周血中CD4+/CD8+T細胞比值分別為1.27±0.44、1.32±0.52和1.49±0.25，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.032）。

2.3 不良反應

對照組、rhG-CSF治療組和PEG-rhG-CSF治療組骨骼肌疼痛（以腰骶部為主）的發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。疼痛大多發(fā)生于預防性治療后5～7天，非甾體類鎮(zhèn)痛藥可有效控制疼痛。其他不良反應發(fā)生率，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），說明rhG-CSF和PEG-rhG-CSF有良好的安全性，見表4。

表4 局部晚期NSCLC患者化療后相關不良反應情況 (n(%))Table 4 Related adverse reactions of patients with locally advanced NSCLC after chemotherapy (n(%))

3 討論

局部晚期NSCLC的治療為以化療為主，基于鉑類藥物的方案是首選[8-9]。骨髓抑制是化療常見的不良反應，中性粒細胞減少癥發(fā)生率達50.2%～92.3%[10]，臨床上不得不減少藥物劑量，延長化療周期甚至中斷化療。FN被認為是最嚴重的血液學毒性反應，感染迅猛而危及生命[11]。因此，如何降低中性粒細胞減少癥和FN發(fā)生率，是保證局部晚期NSCLC治療的關鍵因素。

rhG-CSF作用于骨髓中的粒系祖細胞，促進其向中性粒細胞分化和增殖，用于治療中性粒細胞減少。PEG-rhG-CSF在rhG-CSF末端交聯(lián)聚乙二醇，半衰期延長，生物穩(wěn)定性增強，免疫原性與抗原性降低。相較于rhG-CSF，PEG-rhG-CSF有注射次數(shù)少和血漿濃度穩(wěn)定的優(yōu)點。此外，在預防FN方面似乎更有優(yōu)勢，研究顯示[12]使用PEG-rhGCSF出現(xiàn)中重度骨髓抑制較rhG-CSF明顯減少，且有增強免疫功能的作用。

腫瘤患者營養(yǎng)不良的發(fā)生率高，患者營養(yǎng)狀態(tài)差與化療耐受性低有關。Xiao等[13]發(fā)現(xiàn)胃癌的預后營養(yǎng)指數(shù)是Ⅲ度以上中性粒細胞減少的危險因素；曾亞奇等[14]研究表明胰腺癌PG-SGA評分越高，對化療耐受性越差。上述研究提示營養(yǎng)狀況差的患者面臨更高不良反應的風險，對于這類人群預防不良反應發(fā)生至關重要。目前對有營養(yǎng)風險的腫瘤患者化療期間預防性使用PEG-rhG-CSF的經驗尚不足，相關文獻報道極少。

本研究選取使用FN風險為10%～20%時化療方案有營養(yǎng)風險的局部晚期NSCLC患者，結果提示預防性使用長短效rhG-CSF可降低中性粒細胞減少癥和FN發(fā)生率。值得注意的是，PEG-rhG-CSF顯著縮短重度粒細胞減少持續(xù)時間，表明單次PEGrhG-CSF較多次rhG-CSF對粒細胞增殖作用更強。Pfeil等[15]發(fā)現(xiàn)PEG-rhG-CSF單次給藥后升高中性粒細胞絕對值，且效果比多次給予rhG-CSF更強，維持的時間更長。安全性方面，Kasahara等[16]通過分析150例患者得出PEG-rhG-CSF無嚴重不良反應的發(fā)生。用藥期間少數(shù)有發(fā)熱、乏力和骨骼肌疼痛等不適，對癥治療后緩解，說明rhG-CSF和PEGrhG-CSF有良好的安全性。喻滿成等[17]研究顯示在新冠肺炎疫情下乳腺癌患者化療后預防性使用固定劑量的PEG-rhG-CSF，可有效減少患者注射和抽血的次數(shù)、縮短住院時間、減少患者醫(yī)院暴露的機會，并且其有效性和安全性可靠。本研究證實，預防性使用PEG-rhG-CSF后CD4+/CD8+T細胞比值明顯升高，提示患者免疫功能逐漸增強，進而抵御病原菌的侵襲。

綜上所述，有營養(yǎng)風險的局部晚期NSCLC使用基于鉑類藥物為主的化療方案后預防性使用長短效rhG-CSF可降低化療期間中性粒細胞減少癥和FN的發(fā)生率，縮短恢復時間，增強患者免疫功能。單次使用PEG-rhG-CSF效果優(yōu)于多次rhG-CSF且維持時間更長。PEG-rhG-CSF作為中性粒細胞缺乏的治療藥物療效安全可靠，后續(xù)將進一步開展多中心大樣本的研究探討PEG-rhG-CSF對有營養(yǎng)風險的NSCLC化療期間中性粒細胞減少的療效及遠期預后。