陶 俊綜述 李 艷審校

高脂血癥、能量代謝失衡和肥胖均是當今社會常見的慢性疾病，三者往往相繼出現(xiàn)，并且與高血壓、冠心病、中風(fēng)和其它代謝紊亂密切相關(guān)[1]。飲食、遺傳等多種因素都可影響其發(fā)生與進展,睪酮也被發(fā)現(xiàn)與其患病有關(guān)。多項流行病學(xué)研究表明，睪酮水平與肥胖程度呈顯著負相關(guān)，并且二者的相關(guān)性獨立于代謝綜合征的影響[2]。一項針對2 906名前列腺癌的阿根廷男性(45—70 歲)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)總睪酮水平與體重指數(shù)、腰圍、空腹血糖和甘油三酯(TG)呈負相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)呈正相關(guān)[3]。睪酮是在性腺和腎上腺中合成的類固醇激素，是雄激素受體的激動劑。雄激素受體是一種核受體，在與其配體結(jié)合后，雄激素受體被釋放、同二聚化、磷酸化并轉(zhuǎn)移到細胞核中，與靶 DNA結(jié)合，從而招募一系列轉(zhuǎn)錄激活因子或阻遏物，影響目標基因的表達[4]。睪酮可以調(diào)節(jié)身體成分、紅細胞生成和骨質(zhì)疏松癥，此外還能參與脂肪酸代謝、血糖調(diào)控及能量穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。睪酮缺乏可表現(xiàn)為肌肉質(zhì)量和力量的減少、血糖和血脂代謝異常、內(nèi)臟脂肪質(zhì)量的增加、骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生、嗜睡、精力不足和情緒變化等[5]。

本綜述主要討論睪酮及雄激素信號對高脂血癥、能量代謝失調(diào)及肥胖的影響。

1 睪酮與高脂血癥

1.1 流行病學(xué)證據(jù)

高脂血癥是指血清高水平的TG、總膽固醇(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及低水平的HDL-C。在美國，成年男性的低HDL-C患病率是女性的3倍。中青年男性和女性的TC水平相似[6]。然而，對于60歲及以上的成年人，女性中高TC的患病率比男性高2.5 倍。幾項國內(nèi)外針對不同人群的橫斷面研究都表明，男性總睪酮水平與TC、TG和LDL-C呈負相關(guān)，與HDL-C呈正相關(guān)[7,8]。在性腺功能減退的男性患者進行睪酮替代治療后發(fā)現(xiàn)，血清TC及LDL-C水平顯著降低[9]。同時，與冠心病患病獨立相關(guān)的脂蛋白a[Lp(a)]也被發(fā)現(xiàn)在睪酮替代治療后水平顯著下降[10]。這些研究結(jié)果提示，男性低睪酮水平與血脂代謝異常有關(guān)。

1.2 分子機制

1.2.1 睪酮對膽固醇代謝的影響：睪酮對膽固醇代謝影響的分子機制尚不清楚。有研究表明，睪酮對膽固醇代謝的調(diào)節(jié)可能與清道夫受體B1(SR-B1)和肝脂肪酶的變化有關(guān)，睪酮可上調(diào)肝細胞中SR-B1和肝脂肪酶的表達，肝脂肪酶水解HDL-C表面的磷脂，促進SR-B1選擇性攝取HDL-C，從而促進膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運，以發(fā)揮抗動脈粥樣硬化的作用[11]。此外，一項針對睪酮缺乏與豬膽固醇代謝改變的研究發(fā)現(xiàn)，睪酮缺乏會引起豬的肝臟中低密度脂蛋白受體(LDLR)mRNA表達水平的降低。而LDLR是人和動物血清LDL-C水平的重要調(diào)節(jié)劑，LDLR表達水平的降低會導(dǎo)致血清LDL-C水平的增高。同時，在睪酮缺乏組豬的肝臟中還觀察到了PCSK9 表達水平的增加。而PCSK9 可以通過增強肝臟 LDLR 的降解來調(diào)節(jié)膽固醇代謝，從而導(dǎo)致血清LDL-C濃度的增加[12]。

1.2.2 睪酮對TG代謝的影響：肝臟中的TG被包裝成極低密度脂蛋白(VLDL)并進入循環(huán)系統(tǒng)中。過量產(chǎn)生富含TG的VLDL(VLDL-TG)會導(dǎo)致高TG血癥。許多基因參與VLDL-TG的組裝和分泌，如微粒體TG轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)和載脂蛋白AV(ApoA-V)，二者表達水平的增加可以促進TG的轉(zhuǎn)運，從而降低人和動物血清TG的水平[13]。研究發(fā)現(xiàn)，睪酮可以調(diào)節(jié)大鼠和小鼠肝臟中MTP表達，睪酮缺乏會導(dǎo)致MTP表達水平的降低[14]。最近的研究表明，肥胖受試者的ApoA-V表達降低。此外，用胰島素治療HepG2 細胞會降低ApoA-V的表達[15]。睪酮缺乏與肥胖和胰島素抵抗有關(guān)。因此，睪酮缺乏可能通過改變參與脂蛋白組裝和分泌基因的表達來影響血清TG水平。

2 睪酮對能量代謝的影響

2.1 流行病學(xué)證據(jù)

睪酮可以通過調(diào)節(jié)糖、蛋白質(zhì)和脂肪的代謝，影響能量代謝穩(wěn)態(tài)，從而影響糖尿病、肥胖及代謝綜合征等多種代謝性疾病的發(fā)生與進展。在對28項橫斷面和前瞻性研究的薈萃分析中，Ding等[16]發(fā)現(xiàn)糖尿病男性的總睪酮水平始終低于非糖尿病對照組，而較高的睪酮水平與較低的糖尿病發(fā)病風(fēng)險相關(guān)。此外，對睪酮替代療法的代謝影響的相同薈萃分析發(fā)現(xiàn)，睪酮療法與男性空腹血糖、糖化血紅蛋白、脂肪量和TG的顯著降低有關(guān)[17]。Corona等[18]發(fā)現(xiàn)睪酮替代療法能夠改善代謝綜合征患者和2型糖尿病患者的中心性肥胖和糖代謝紊亂。

2.2 分子機制

2.2.1 睪酮對糖代謝的影響：胰島素是維持糖代謝平衡的重要調(diào)節(jié)因子，而睪酮缺乏與胰島素抵抗的發(fā)生有關(guān)。睪酮主要通過與雄激素受體結(jié)合而發(fā)揮作用，一項針對胰腺β細胞雄激素受體缺失的雄性小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，雄激素信號通過放大胰高血糖素樣肽-1的腸促胰素效應(yīng)來增強β細胞中葡萄糖刺激的胰島素分泌[19]。而睪酮缺乏引起的胰島素抵抗會導(dǎo)致肌肉葡萄糖攝取減少和肝糖原合成減少，進而導(dǎo)致糖代謝紊亂。

2.2.2 睪酮對蛋白質(zhì)代謝的影響：蛋白質(zhì)水解產(chǎn)生的氨基酸主要用于合成為新的蛋白質(zhì)，大約每160天就取代全身蛋白質(zhì)[20]。大約20%的氨基酸在氧化過程中丟失，這是蛋白質(zhì)的不可逆損失，是分解代謝的標志。睪酮可以降低蛋白質(zhì)氧化速率，促進氨基酸的再利用，從而促進肌肉蛋白質(zhì)的增加，進而促進肌肉質(zhì)量的增加[21]。有研究發(fā)現(xiàn)，男性血清睪酮水平與肌肉質(zhì)量之間存在一定的相關(guān)性[22]。睪酮缺乏會導(dǎo)致中老年男性體內(nèi)肌肉質(zhì)量的減少[23]。去脂體重是靜息能量消耗最重要的決定因素，肌肉質(zhì)量的多少與去脂體重相關(guān)，睪酮缺乏導(dǎo)致肌肉質(zhì)量的減少與靜息能量消耗減少有關(guān)[24]。

2.2.3 睪酮對脂肪代謝的影響：瘦素是影響脂肪代謝的重要調(diào)節(jié)因子，睪酮可以通過與雄激素受體的結(jié)合，進而影響瘦素對脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)。雄激素受體在各種下丘腦細胞核中高度表達，這些細胞核也表達長型瘦素受體。在雄激素受體缺陷的雄性小鼠中，瘦素不能促進弓狀核神經(jīng)元中的轉(zhuǎn)錄激活因3(STAT3)的核定位，從而導(dǎo)致食物攝入的增加，在出現(xiàn)肥胖時，食物攝入也不會被抑制[25]。一項關(guān)于雄性全身雄激素受體缺陷小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，在不增加能量攝入的情況下，這種小鼠會發(fā)展為肥胖，與運動活動減少，能量消耗降低有關(guān)。同時，這些小鼠還表現(xiàn)出棕色脂肪組織產(chǎn)熱減少，從而導(dǎo)致能量消耗減少[26]。

3 睪酮與肥胖

3.1 睪酮與肥胖的雙向關(guān)系

睪酮缺乏對男性內(nèi)臟肥胖、胰島素抵抗和代謝綜合征發(fā)展的影響是公認的。越來越多的證據(jù)表明，睪酮與肥胖之間呈負相關(guān)，但二者之間的因果關(guān)系尚有爭議。睪酮缺乏患者，包括老年男性的性腺功能減退、Klinefelter 綜合征中的遺傳性睪酮缺乏，以及前列腺癌治療期間的雄激素缺乏，都能觀察到內(nèi)臟脂肪組織數(shù)量的增加，這提示了睪酮缺乏是肥胖的原因[27,28]。然而，薈萃分析的證據(jù)表明，節(jié)食、運動或減肥手術(shù)導(dǎo)致體重減輕可以顯著提高男性的睪酮水平，這表明在這種關(guān)系中，低睪酮可能只是肥胖的結(jié)果[29]。目前，最常見的觀點是低睪酮和肥胖之間的關(guān)系是雙向的。

3.2 肥胖對血清睪酮水平的影響

脂肪細胞高表達芳香酶，它可以促進睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇，從而降低循環(huán)睪酮水平。同時，雌激素可作用于下丘腦-垂體軸，從而抑制促性腺激素釋放激素(GnRH)和隨后的促黃體生成素(LH)的釋放，并最終導(dǎo)致睪酮釋放的減少[30]。因此，肥胖會直接影響睪酮水平。除了雌激素抑制下丘腦-垂體軸外，脂肪細胞分泌的炎性因子如腫瘤壞死因子α和白細胞介素6也具有類似的抑制作用，它們可抑制下丘腦 GnRH 的分泌。相反，瘦素是一種脂肪源性激素，它可調(diào)節(jié)體重和食物攝入，也會刺激下丘腦中的GnRH 神經(jīng)元以誘導(dǎo) LH 的釋放，進而調(diào)節(jié)睪酮的分泌。然而，在肥胖癥患者中，體重的增加會導(dǎo)致瘦素水平大量升高，從而引起下丘腦的瘦素抵抗，導(dǎo)致對睪酮產(chǎn)生的反饋刺激的減弱[31]。

3.3 睪酮對脂肪組織的影響

3.3.1 睪酮對脂質(zhì)攝取的調(diào)節(jié)：脂蛋白脂肪酶(LPL)是一種參與脂質(zhì)攝取的重要酶，其異常活性與肥胖的發(fā)病機制有關(guān)。LPL 駐留在脂肪細胞的細胞外表面，將循環(huán)中富含TG的脂蛋白水解為脂肪酸，脂肪酸被吸收到脂肪細胞中，然后酯化回 TG 進行儲存[32]。腹部脂肪組織 LPL 活性與肥胖男性的血漿生物可利用睪酮水平呈顯著負相關(guān)。治療劑量的睪酮可以使中年男性腹部脂肪組織的LPL活性在6周內(nèi)顯著降低[33]。一項長期治療的研究表明，在性腺功能減退的男性中進行9個月的睪酮替代治療會降低皮下腹部脂肪組織中LPL的活性和TG的攝取[34]。

3.3.2 睪酮對脂質(zhì)分解的調(diào)節(jié)：多項體內(nèi)外研究都表明，睪酮可以調(diào)節(jié)脂質(zhì)的分解代謝。研究發(fā)現(xiàn)雄性倉鼠在閹割后基礎(chǔ)脂肪分解減少[35]。在從正常雄性大鼠中分離到的脂肪細胞的研究表明，睪酮增強了去甲腎上腺素刺激的脂肪分解，這種機制可能與β-腎上腺素能受體數(shù)量的增加有關(guān)[36]。在雄激素受體缺陷的小鼠中發(fā)現(xiàn)，雄激素作用的脂肪分解能力的降低，是導(dǎo)致其內(nèi)臟脂肪增加和遲發(fā)性肥胖的主要原因[37]。

3.3.3 睪酮對脂肪生成的調(diào)節(jié)：脂肪生成是指間充質(zhì)祖細胞向成熟脂肪細胞分化的過程。睪酮通過抑制新脂肪細胞的分化和形成來影響脂肪生成過程。在培養(yǎng)的多能鼠干細胞中，Singh等[38]證明了睪酮刺激了肌細胞譜系細胞而不是脂肪細胞的發(fā)育，并且睪酮缺乏會促進脂肪細胞的發(fā)育。這種對分化的影響伴隨著過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的表達減少，PPARγ是一種已知可調(diào)節(jié)脂肪形成二態(tài)性和脂質(zhì)代謝的信號分子[39]。此外，雄激素還調(diào)節(jié)參與轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)節(jié)的幾種非編碼 microRNA的轉(zhuǎn)錄，從而影響脂肪的生成。在幾項研究中，都可以觀察到雄激素誘導(dǎo)MiR-21的上調(diào)，而MiR-21的上調(diào)可以通過調(diào)節(jié)ERK-MAPK4通路促進間充質(zhì)干細胞向脂肪細胞的轉(zhuǎn)化[40]。

4 小結(jié)與展望

高脂血癥、能量代謝失衡及肥胖都是當今社會高發(fā)的代謝性疾病，這些疾病還常伴隨著更嚴重的心血管疾病及內(nèi)分泌紊亂的發(fā)生。目前關(guān)于脂質(zhì)及能量代謝異常的原因尚不完全清楚，但越來越多的證據(jù)都表明睪酮可以調(diào)節(jié)血脂代謝、能量穩(wěn)態(tài)及肥胖的發(fā)生與進展。睪酮替代治療已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可以在一定程度上調(diào)節(jié)機體脂肪的分布以及預(yù)防肥胖和心血管疾病的發(fā)生。但關(guān)于睪酮替代治療尚存在爭議，因此，了解睪酮對脂質(zhì)、能量的調(diào)節(jié)機制更有助于睪酮替代治療的臨床實踐。

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