劉仁杰 李寶珠 黃穎鋒 閆圣杰

肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae，KP)是引發(fā)社區(qū)獲得性及院內(nèi)感染的常見條件致病菌，也是臨床上常見的耐藥菌，可導(dǎo)致重癥肺炎而危及患者生命。自從耐碳青霉烯類克雷伯菌肺炎(Carbapen em-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP)首次報(bào)道以來，CRKP在世界各地被廣泛報(bào)道，甚至出現(xiàn)過爆發(fā)流行[1]。2020年全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測報(bào)告提示：CRKP全國平均耐藥率為10.9%；地區(qū)分布上，河南省最高為30.2%[2]。因CRKP感染狀況呈現(xiàn)逐年上升趨勢，CRKP感染相關(guān)危險(xiǎn)因素國內(nèi)外雖多有研究，但研究結(jié)論差異性較大，而且對CRKP相關(guān)危險(xiǎn)因素研究較少。本文通過回顧性分析CRKP患者臨床資料，歸納其發(fā)病的一般臨床特點(diǎn)，探討CRKP的相關(guān)危險(xiǎn)因素，旨在為臨床預(yù)防控制提供依據(jù)，降低CRKP發(fā)生率。

資料與方法

一、研究對象

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)選取2017年5月—2021年9月鄭州市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科肺炎患者共96例，CRKP 感染48例，男28人(58.33%)，女20人(41.67%)，年齡(67.85±11.50)歲，非CRKP 感染48例，男26人(54.17%)，女22人(45.83%)，年齡(63.54±11.70)歲，兩組間性別、年齡組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[3]、《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018年版)》[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②痰液標(biāo)本留取規(guī)范(確認(rèn)為患者深咳或吸痰留取下呼吸道分泌物)；深咳痰液培養(yǎng)出KP菌落數(shù)≥107CFU/mL，吸痰管或纖支鏡留取痰液培養(yǎng)出KP菌落數(shù)≥105CFU/mL；③符合病原學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：實(shí)驗(yàn)室痰培養(yǎng)藥物敏感試驗(yàn)對亞胺培南和(或)美羅培南最低抑菌濃度MIC≥4ug/mL的KP認(rèn)定為CRKP；痰培養(yǎng)藥物敏感試驗(yàn)對亞胺培南和(或)美羅培南敏感的KP認(rèn)定為非CRKP；④臨床資料完整；⑤臨床綜合分析明確入組患者痰液培養(yǎng)為非定植或污染KP。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床資料不全；②痰液標(biāo)本存在污染可能。

三、資料整理

回顧性觀察法整理入選患者的臨床資料，篩選CRKP可能性危險(xiǎn)因素：性別、年齡、慢性阻塞性肺疾病、高血壓病、冠心病、糖尿病、惡性腫瘤、腦卒中、入住重癥監(jiān)護(hù)病房、氣管插管、機(jī)械通氣、留置胃管、吸痰、深靜脈置管、長期臥床、低蛋白血癥、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類等抗菌藥物應(yīng)用。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、單因素分析

單因素分析顯示年齡、慢性阻塞性肺疾病、高血壓病、糖尿病、腦卒中、入住重癥監(jiān)護(hù)病房、氣管插管、機(jī)械通氣、留置胃管、吸痰、深靜脈置管、長期臥床、低蛋白血癥、糖皮質(zhì)激素、碳青霉烯類、β內(nèi)酰胺類、喹諾酮類應(yīng)用與CRKP有關(guān)(P<0.05)(見表1)。

二、多因素Logistic回歸分析

采用單因素分析進(jìn)行自變量的篩選，將單因素分析(見表1)中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)的變量納入為自變量，無顯著差異(P≥0.05)的變量剔除，對納入變量(具體賦值見表2)在多因素Logistic回歸模型中采用條件向前逐步回歸分析篩選出10個滿足顯著性水平的變量(年齡≥65歲、糖尿病、入住重癥監(jiān)護(hù)病房、氣管插管、機(jī)械通氣、吸痰、糖皮質(zhì)激素、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類)進(jìn)入方程，重新進(jìn)行回歸分析后提示：年齡≥65歲、糖尿病、入住重癥監(jiān)護(hù)病房、氣管插管、機(jī)械通氣、吸痰、糖皮質(zhì)激素、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類應(yīng)用可能是CRKP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，OR值分別為8.958、3.415、11.732、7.891、10.720、3.513、2.680、12.742、7.326、6.105)(見表3)。

表1 CRKP危險(xiǎn)因素單因素分析[n(%)]

表3 CRKP危險(xiǎn)因素多因素Logistic回歸分析

討 論

KP是臨床常見的條件致病病原體，常定植于人體上呼吸道和腸道，當(dāng)機(jī)體免疫力下降時經(jīng)呼吸道進(jìn)入肺內(nèi)，導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)病變[5]；或通過侵入性操作引起肺部感染，是引起社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia，CAP)和醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)重要的病原體，特別多見于免疫力低下的人群[6]。在HAP病原菌檢出率中KP為20.4%，位居第一位[7]。研究發(fā)現(xiàn)重癥患者CRKP感染部位以下呼吸道多見，可在無基礎(chǔ)疾病的健康人群中引起危及生命的CAP[8]；另有研究表明CRKP可引起重癥肺炎等疾病[9]。臨床上CRKP面臨著選擇抗感染方案困難和感染易反復(fù)、難以控制的局面，最新循證研究顯示，CRKP感染病死率為42.14%[10]。美國疾病控制與預(yù)防中心細(xì)菌耐藥威脅報(bào)告，將其列為最高級別“緊急威脅”；2017年WHO將CRKP列為21世紀(jì)最重要的耐藥病原菌之一[11]。CRKP具有耐藥性強(qiáng)、可傳播強(qiáng)、致死率高等特點(diǎn)，臨床上幾近無藥可用，給臨床治療帶來巨大挑戰(zhàn)[12]。預(yù)防CRKP感染發(fā)生，比治療更有現(xiàn)實(shí)意義，對CRKP的危險(xiǎn)因素進(jìn)行總結(jié)非常必要，針對性采取有效的預(yù)防措施顯得尤為重要。

研究顯示，老年患者是CRKP感染的高危人群[13]。本研究發(fā)現(xiàn)年齡≥65歲是CRKP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Jiao Y.等[14]研究結(jié)果一致。研究表明糖尿病是CRKP感染的危險(xiǎn)因素[15]，存在糖尿病是老年患者CRKP肺部感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病可降低機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子及外周血單核細(xì)胞對CRKP的殺傷作用[16]。本研究提示糖尿病可能是CRKP的危險(xiǎn)因素，臨床上通過有效控制血糖水平可促進(jìn)病情改善。Li J.等[17]對CRKP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行Meta分析認(rèn)為，年齡、糖尿病均不是CRKP感染的危險(xiǎn)因素，可能與病例選擇性偏倚有關(guān)；目前年齡、糖尿病是否為CRKP感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍存在爭議。

入住重癥監(jiān)護(hù)病房是CRKP感染的危險(xiǎn)因素，Papadimitriou-Olivgeris等[18]研究報(bào)道2.6%入住重癥監(jiān)護(hù)病房的患者培養(yǎng)出CRKP；另有研究表明入住重癥監(jiān)護(hù)病房患者中CRKP檢出率為3.0%[19]。多項(xiàng)研究證實(shí)[17,20]入住重癥監(jiān)護(hù)室和機(jī)械通氣是CRKP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。氣管插管可能導(dǎo)致呼吸道黏膜受損，黏膜屏障受損使機(jī)體抵抗力降低，隨著氣道開放，致病菌容易進(jìn)入氣道并在氣道內(nèi)定植；另外，使用可能消毒不徹底的呼吸機(jī)、呼吸機(jī)管路管理問題、吸痰等侵入性操作，為耐藥菌株在不同病患間的傳播提供了機(jī)會。Zheng B.[21]等研究發(fā)現(xiàn)吸痰是CRKP感染的危險(xiǎn)因素，既往接受過吸痰治療，認(rèn)為是HAP患者CRKP感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；可能是吸痰等侵入性操作增加了上呼吸道定植菌肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)[22]。侵入性醫(yī)療操作是CRKP感染的危險(xiǎn)因素，減少或縮短侵入性醫(yī)療操作，有利于降低CRKP感染的發(fā)生率[23]；嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作規(guī)范，預(yù)防CRKP的發(fā)生[24]。本研究結(jié)果提示，入住重癥監(jiān)護(hù)病房、氣管插管、機(jī)械通氣、吸痰，均是CRKP的危險(xiǎn)因素，可能是呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治重癥監(jiān)護(hù)病房轉(zhuǎn)入病人較多有關(guān)。加強(qiáng)對來自重癥監(jiān)護(hù)病房轉(zhuǎn)院、轉(zhuǎn)科患者耐藥菌監(jiān)測或定植篩查等措施，及早發(fā)現(xiàn)CRKP感染者，及早落實(shí)消毒隔離措施，醫(yī)務(wù)人員嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作及手衛(wèi)生，從而預(yù)防與降低CRKP的發(fā)生，有效阻止CRKP的傳播[25]。

多項(xiàng)研究[15,26]表明糖皮質(zhì)激素應(yīng)用是CRKP感染的危險(xiǎn)因素。另有研究[27-28]證實(shí)，抗菌藥物暴露是CRKP感染或定植的危險(xiǎn)因素；臨床上抗菌藥物，尤其是碳青霉烯類暴露是 CRKP 感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[26-27,29-32]。碳青霉烯類抗菌藥物會增加CRKP耐藥風(fēng)險(xiǎn)[33]；尤其長時間不合理用藥過程中，更易誘導(dǎo)KPC酶的產(chǎn)生。Yang P.等[34]研究認(rèn)為，碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛應(yīng)用與CRKP檢出率之間存在正相關(guān)性；2周內(nèi)使用碳青酶烯類抗菌藥物是重癥監(jiān)護(hù)病房患者下呼吸道CRKP感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。事實(shí)上，既往碳青霉烯類的使用作為CRKP 感染的危險(xiǎn)因素，在國內(nèi)外多項(xiàng)研究中均被證實(shí)[35]；抗菌藥物使用，特別是碳青霉烯類是CRKP感染最常見的危險(xiǎn)因素；規(guī)范化使用碳青霉烯類抗生素有利于降低CRKP感染的發(fā)生率[23]。Cienfuegos-Gallet等[33]研究，認(rèn)為使用美羅培南或頭孢吡肟會導(dǎo)致CRKP增加的風(fēng)險(xiǎn)。Wang Z.等[15]研究發(fā)現(xiàn)頭孢菌素、氟喹諾酮類抗菌藥物是CRKP感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Zhu W. M.等[20]研究認(rèn)為β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、頭孢菌素類的不合理使用與CRKP感染相關(guān)。Akturk H.等[22]研究表明頭孢類抗生素暴露是CRKP感染或定植的危險(xiǎn)因素。另有研究[15]報(bào)道，第三、四代頭孢菌素及喹諾酮類暴露是CRKP感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。使用碳青霉烯類、喹諾酮類、三代頭孢菌素類與CRKP 致感染的發(fā)生具有相關(guān)性[36]。研究發(fā)現(xiàn)氟喹諾酮類的使用會增加CRKP 感染的風(fēng)險(xiǎn)[15,26]；Prakobsrikul N.等[37]研究提示，左氧氟沙星消耗量是CRKP檢出率升高的關(guān)鍵因素。Meta分析結(jié)果表明碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺類、喹諾酮類等抗菌藥物暴露，增加CRKP感染風(fēng)險(xiǎn)[32]?？咕幬锉┞对黾游⑸锬退庯L(fēng)險(xiǎn)，合理、規(guī)范應(yīng)用抗菌藥物勢在必行。本研究提示糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類抗菌藥物暴露可能是CRKP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與上述研究結(jié)論基本一致。

綜上所述，CRKP與多種因素共同參與相關(guān)，綜合評估CRKP可能存在的危險(xiǎn)因素，對CRKP的有效防治具有現(xiàn)實(shí)意義。本研究提示年齡≥65歲、糖尿病、入住重癥監(jiān)護(hù)病房、氣管插管、機(jī)械通氣、吸痰、糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺類、氟喹諾酮類抗菌藥物暴露可能是CRKP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床工作中監(jiān)測控制住院患者血糖水平，盡量縮短機(jī)械通氣時間、減少不必要的侵入性操作，嚴(yán)格執(zhí)行手衛(wèi)生、醫(yī)療環(huán)境及設(shè)備的消毒規(guī)范、患者隔離措施，及時評估改善患者營養(yǎng)狀況，提高患者機(jī)體免疫力，嚴(yán)格把握糖皮質(zhì)激素、抗菌藥物尤其是碳青霉烯類的應(yīng)用指征，各職能科室人員明確責(zé)任，做好患者全方位感染防控工作，有效阻斷CRKP傳播，可能降低CRKP的發(fā)病率。本研究為回顧性病例對照研究，相關(guān)結(jié)論可能受樣本量較少及疾病分布選擇性偏倚方面的影響，CRKP危險(xiǎn)因素有待更大樣本量、多中性的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。