晏鑫，邢凱，關(guān)瑞娟，李凌，亢澤峰

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病并發(fā)癥中最常見(jiàn)的微血管病變之一，其特征是基底膜增厚，周細(xì)胞丟失，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，微動(dòng)脈瘤，微血管阻塞和新生血管形成[1]。有研究報(bào)告[2]預(yù)測(cè)，DR 患者人數(shù)將在2010～2030年間增加近1 億，嚴(yán)重影響了患者的正常工作與生活。而且國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)的1 項(xiàng)數(shù)據(jù)[3]表明，有近50%的DR患者分布于中國(guó)、美國(guó)及印度。DR 歸屬于中醫(yī)學(xué)的“消渴內(nèi)障”“視瞻昏渺”“暴盲”范疇。雖然古代醫(yī)家對(duì)DR 沒(méi)有具體的描述，但已認(rèn)識(shí)到消渴最終可致盲，如《太平圣惠方·三消論》[4]提出：“夫消渴者，多變聾盲”，到后世《秘傳證治要訣》[5]指出“三消久之，神血既虧或目無(wú)所見(jiàn)，或手足偏廢”。中醫(yī)對(duì)于DR 的治療體現(xiàn)了整體觀念的特點(diǎn)，認(rèn)為常與精、氣、血有關(guān)，主要相關(guān)的臟腑包括肝、脾、腎，證候類型多屬氣陰兩虛與氣滯血瘀[6]。臨床上對(duì)于DR 的西醫(yī)治療多采用激光光凝、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）及玻璃體切割術(shù)等。而采用中醫(yī)藥治療具有良好療效，并能降低患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，獲得更佳的長(zhǎng)遠(yuǎn)效益。本文對(duì)治療DR 的中藥方劑進(jìn)行挖掘分析，以便為后續(xù)為中醫(yī)藥治療DR提供一定的參考價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源

在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)以“糖尿病視網(wǎng)膜病變”“消渴目病”“消渴內(nèi)障”“消渴翳障”“中醫(yī)”“中藥”“中草藥”“中西醫(yī)”“治療”為檢索詞；在Pubmed、MEDLINE、Embase、Web of Science 以“Diabetic Retinopathy”“Diabetic Retinopathies”“Retinopathies”“Diabetic”“Retinopathy” “Diabetic” “Chinese Medicine”“Traditional Chinese Medicine”為檢索詞。日期設(shè)定為“2000年1月—2021年2月”進(jìn)行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）中藥方劑完整無(wú)缺失；（2）方劑具有一定的效果并有一定數(shù)量的病例；（3）名醫(yī)驗(yàn)方類文章。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）研究細(xì)胞或動(dòng)物等基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)；（2）藥物記錄不明確或研究單味中藥的文獻(xiàn)；（3）綜述、理論探討、中藥外治法等文獻(xiàn)；（4）臨床療效不好的文獻(xiàn)。

1.4 中藥數(shù)據(jù)庫(kù)的建立與分析

將符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，涉及的復(fù)方和中藥錄入Excel 2019，建立數(shù)據(jù)庫(kù)文件，篩選得到用藥規(guī)律；參照2020 版《中國(guó)藥典》[7]和《中藥學(xué)》[8]對(duì)中藥進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范后錄入數(shù)據(jù)庫(kù)，如“夜交藤”統(tǒng)一為“首烏藤”“丹皮”統(tǒng)一為“牡丹皮”。對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的全部中藥進(jìn)行歸納排序，使用SPSS Statistics 25.0 得出高頻中藥，對(duì)頻次≥25次的中藥性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。若一味中藥有多個(gè)性味、歸經(jīng)則全部統(tǒng)計(jì)在內(nèi)。采用瓦爾德法聚類分析方法進(jìn)行分析，選擇最小聚類數(shù)為5，最大聚類數(shù)為10，聚類方法為組間聯(lián)接，度量標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)間選擇Pearson相關(guān)性，得出核心藥物聚類分析樹狀圖。使用IBM SPSS Modeler 軟件對(duì)高頻中藥（頻次≥25 次）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，并利用Apriori 建模挖掘中藥的配伍關(guān)系，設(shè)置支持度為10%，置信度為85%，最大前項(xiàng)數(shù)為2。

2 結(jié)果

2.1 治療DR的中藥使用分析

將篩選出來(lái)的治療DR的處方中的中藥進(jìn)行歸納總結(jié)，得到總計(jì)204味中藥，累計(jì)出現(xiàn)頻次2,352次。其中出現(xiàn)頻次≥25 次的中藥總計(jì)27 種，累計(jì)頻次為1,487次。在全部處方中累計(jì)出現(xiàn)頻次最高的前3位中藥是黃芪（122 次，占54.7%）、生地黃（122 次，占54.7%）、丹參（98次，占43.9%）（表1）。

表1 治療DR藥物頻次分布（頻次≥25次）

根據(jù)功效進(jìn)行分類，共涉及7類中藥，分別為補(bǔ)虛藥（633 次，占42.6%）、清熱藥（302 次，占20.3%）、活血化瘀藥（195 次，占13.1%），止血藥（116 次，占7.8%），解表藥（100 次，占6.7%），利水滲濕藥（97次，占6.5%），收澀藥（44次，占3.0%）（表2）。

表2 治療DR中藥根據(jù)功效劃分使用頻次分析（頻次≥25次）

2.2 治療DR高頻中藥藥性及歸經(jīng)特點(diǎn)分析

頻次≥25 次的中藥共有27 味，累計(jì)出現(xiàn)71 次性味，68次歸經(jīng)。在藥性中，寒（10次，占37.0%）,溫（8次，占29.6%），平（7 次，占25.9%）占比高，無(wú)熱性藥物（圖1A）；在藥味統(tǒng)計(jì)中，甘（22 次，占50.0%）,苦（10 次，占22.7%），辛（5 次，占11.5%）占比高（圖1B）；在歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中，肝經(jīng)（16 次，占23.5%），腎經(jīng)（12 次，占17.6%），心經(jīng)與脾經(jīng)（各10 次，占14.7%）占比高（圖1C）。

圖1 治療DR中藥（頻次≥25次）藥性、藥味及歸經(jīng)的雷達(dá)圖

2.3 治療DR的高頻藥物系統(tǒng)聚類分型

中醫(yī)治療DR 核心藥物聚類分析樹狀圖（圖2），將藥物可分為5 類，第1 類為：麥冬、黨參、白術(shù)、甘草；第2類為：黃芪、生地黃、葛根、丹參、玄參；第3類為：枸杞子、菊花、當(dāng)歸、川芎、赤芍、紅花、決明子；第4 類為：山藥、牡丹皮、澤瀉、茯苓、熟地黃、山茱萸；第5類為：墨旱蓮、女貞子、蒲黃、黃精、三七。

圖2 治療DR高頻中藥系統(tǒng)聚類分析樹狀圖（頻次≥25次）

表3 治療DR高頻藥物聚類分析（頻次≥25次）

2.4 治療DR的高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

使用IBM SPSS Modeler 軟件對(duì)高頻中藥（使用頻次≥25 次）進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到核心藥對(duì)6 組（表4，圖3）。

表4 治療DR高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（頻次≥25次）

圖3 治療DR的中藥間網(wǎng)格化關(guān)聯(lián)展示

3 討論

DR 是與持續(xù)高血糖及其他與糖尿病聯(lián)系的狀態(tài)（如高血壓）相關(guān)的一種慢性、進(jìn)行性、潛在危害視力的視網(wǎng)膜微血管疾病[9]。而影響DR 發(fā)生、發(fā)展最主要的因素是血糖水平及病程長(zhǎng)短[10]。對(duì)于本病的病因，《證治準(zhǔn)繩·雜病·七竅門》[11]認(rèn)為本病：“有神老、有血少、有元?dú)馊酢⒂性澏杳煺??！钡浆F(xiàn)代，國(guó)醫(yī)大師廖品正[12]認(rèn)為：“DR 最基本的證侯特點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí)，氣陰兩虛貫穿DR 的始終，陰虛燥熱化火，氣虛愈甚，陰損及陽(yáng)，陰陽(yáng)兩虛，陽(yáng)虛推動(dòng)無(wú)力，因虛致瘀，因虛致郁，血淤肝郁是DR 的重要兼證?！北疚膶?duì)治療DR 的中藥方劑進(jìn)行挖掘分析，以便為后續(xù)為中醫(yī)藥治療DR提供一定的參考價(jià)值。

在納入的223個(gè)方劑中，臨床診斷多依據(jù)《糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南》[13]、《眼科學(xué)》[14]和《中醫(yī)眼科學(xué)》[15]中的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者的病情進(jìn)行診斷和治療療效標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)判。由于每項(xiàng)研究納入的患者數(shù)量不同，等級(jí)療效數(shù)據(jù)有所出入，但通過(guò)挖掘發(fā)現(xiàn)大多數(shù)中藥方劑治療效果良好，治愈率在75%～93%之間，且從長(zhǎng)期療效來(lái)看，中藥方劑治療后，患者長(zhǎng)期獲益效果良好。

根據(jù)藥物的性味歸經(jīng)及功效分類特點(diǎn)進(jìn)行分析，可以得出治療DR 的中藥主要以補(bǔ)虛藥為主，而肝腎陰虛是DR 發(fā)病主要機(jī)理之一，補(bǔ)益肝腎也是DR 常用的治療方法[16]。另外，本研究得出治療DR的中藥性味總體偏甘、寒，多歸肝經(jīng)。味甘“能補(bǔ)，能和”。葉天士[17]曾提出：“元?dú)庥袀?dāng)與甘藥”；《神農(nóng)本草經(jīng)》[18]云：“療熱以寒藥”，性寒可清虛熱。在DR 的發(fā)病過(guò)程中，肝腎陰虛是貫穿根本的病機(jī)，陰虛火旺，迫血妄行，而導(dǎo)致眼底出血。肝主藏血，藏意為“固攝、約束”，以確保血行于脈內(nèi)，當(dāng)肝失其職，則易出血。

通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則，將支持度設(shè)置為10%，共得到18 組藥物組合，其分析結(jié)果與排名靠前的高頻率單味中藥可相互對(duì)照，可以證明數(shù)據(jù)的可靠性。黃芪、生地黃、丹參是治療DR 的核心藥物組合，三藥在方劑中出現(xiàn)的頻次最高，與其他藥物的關(guān)聯(lián)性也最強(qiáng)。

第1 類高頻藥物為為四君子湯加減化裁而來(lái)，共奏益氣滋陰之效，這與DR 最常見(jiàn)的證侯氣陰兩虛[19]相對(duì)應(yīng)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究[20]發(fā)現(xiàn)麥冬提取物能顯著降低糖尿病患者的血糖。第2 類為黃芪、生地黃、葛根、丹參、玄參，共奏益氣養(yǎng)陰，清熱化瘀之效。DR 患者肝腎陰虛日久，陰損及陽(yáng)，陰陽(yáng)互損。所謂陽(yáng)無(wú)以化氣、陰無(wú)以成形，導(dǎo)致患者后期出現(xiàn)腎氣虧虛、脾胃氣虛，二者都會(huì)導(dǎo)致氣虛推動(dòng)無(wú)力，血液運(yùn)行遲滯而成瘀，久之瘀阻眼絡(luò)，甚則血不循經(jīng)，滲于脈外，出現(xiàn)相關(guān)癥狀[21]。榮汶青等[22]對(duì)氣陰兩虛血瘀型DR 患者采用的藥物與此相似，結(jié)果顯示可以提高DR 患者的視力水平和生活質(zhì)量。第3類為桃紅四物湯加減而來(lái)，配合枸杞子、菊花及決明子，共奏補(bǔ)血活血明目之效。DR 患者日久成瘀，所謂瘀血不祛，新血不生，故而因瘀致虛。第4類為六味地黃丸原方，六味合用，三補(bǔ)三瀉，其中補(bǔ)藥用量重于“瀉藥”，是以補(bǔ)為主；肝、脾、腎三陰并補(bǔ)，以補(bǔ)腎陰為主。第5 類為二至丸衍生而來(lái)。墨旱蓮、女貞子及黃精都具有滋補(bǔ)肝腎之陰的功效，且蒲黃、三七與墨旱蓮都具有涼血祛瘀止血的功效，這恰好符合DR 因虛致瘀，本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)。現(xiàn)代藥理研究[23]提出女貞子具有降血糖、降血脂、保護(hù)損傷細(xì)胞等功能。

通過(guò)上述研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療DR 多用補(bǔ)虛藥、清熱藥和活血化瘀藥。通過(guò)對(duì)治療DR 的中藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，可以探究潛在的藥物組合配伍規(guī)律，分析藥物配伍規(guī)律與本病之間的關(guān)系，找到治療DR 的核心藥物組成，為今后臨床治療DR 的合理用藥提供理論依據(jù)。還可以發(fā)現(xiàn)其中的創(chuàng)新點(diǎn)，對(duì)今后新藥研發(fā)提供一定的參考。