彭子祥, 劉 丹, 王瑤瓊, 劉進(jìn)兵

(邵陽學(xué)院 食品與化學(xué)工程學(xué)院,湖南 邵陽 422099)

依匹哌唑(Chart 1)是由日本大冢制藥和丹麥靈北制藥共同研發(fā)的治療精神分裂癥藥物，美國FDA于2015年7月10日批準(zhǔn)其上市，北京康立生醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司于2016年11月獲得依匹哌唑片批件(受理號：JXHL1000032)。依匹哌唑的化學(xué)名為：7-[4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H喹啉-2-酮,屬于5-HT/DA受體調(diào)節(jié)劑,既可用于治療成人精神分裂癥,也可與抗抑郁藥聯(lián)合用于治療成人重度抑郁。相對于阿立哌唑,依匹哌唑的療效及耐受性更好,并且可降低患者靜坐不能、不安和失眠等不良反應(yīng)的發(fā)生率[1-4]。

Chart 1

Scheme 1

Scheme 2

關(guān)于依匹哌唑的合成方法,已有較多文獻(xiàn)報道。Jagtap等[5]將Boc保護的哌嗪與1,4-二取代丁烷反應(yīng),取代1,4-二取代丁烷中的一個取代基,得到含有Boc保護哌嗪的丁烷衍生物,將所得的衍生物再和7-羥基喹啉酮反應(yīng),得到Boc保護的7-(4-(哌嗪-1-基)丁氧)喹啉-2-(1H)酮,經(jīng)脫保護后得到7-(4-(哌嗪-1-基)丁氧)喹啉-2-(1H)酮,再與4-溴苯并噻吩反應(yīng)得到依匹哌唑。該法第一步反應(yīng)收率不高,且1,4-二取代丁烷兩端有同時被哌嗪取代的可能性(Scheme 1)。

Scheme 3

Scheme 4

Vellanki等[6]對Jagtap等的合成路線進(jìn)行了改進(jìn)(Scheme 2),但該方法還是存在不足。如原料價格昂貴、生產(chǎn)工序較為繁瑣、生產(chǎn)周期長及所用試劑毒性大等問題,特別是使用了甲磺酰氯,對設(shè)備腐蝕大,環(huán)境不友好且不適合于百克級別的工業(yè)化生產(chǎn)。因此,該方法仍有改進(jìn)的空間。

Rajan等[7]、鄭永勇等[8]及孫明哲等[9]采取類似的方法(Scheme 3)合成依匹哌唑。以7-羥基喹啉-2-(1H)酮為起始原料,先和溴氯丁烷反應(yīng)得4-氯丁氧喹啉酮,再和哌嗪鹽酸鹽或Boc-哌嗪反應(yīng)得7-(4-(哌嗪-1-基)丁氧)喹啉-2-(1H)酮后再與4-溴苯并噻吩反應(yīng)得到依匹哌唑。該法的缺點是接哌嗪一步收率低、副產(chǎn)物較多、后處理繁瑣、需要過量的哌嗪化合物,不便于工業(yè)化生產(chǎn)。

大冢制藥有限公司[10]合成依匹哌唑的原始路線為：通過7-(4-氯丁氧基)-2-(1H)-喹啉酮中間體或其類似物,與4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩中間體偶聯(lián)得依匹哌唑(Scheme 4)。該法比較普遍且適合工業(yè)化生產(chǎn),但在合成4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩中間體時存在哌嗪氮上氫分別被苯并噻吩取代的可能,且在合成7-(4-氯丁氧基)-2-(1H)-喹啉酮中間體時，所用的1-溴-4-氯丁烷選擇性較差。

徐奎等[11]以7-羥基-3,4-二氫-2-(1H)-喹啉酮為起始原料,與4-溴丁醇反應(yīng)得到7-(4-羥基丁氧基)-3,4-二氫-2-(1H)-喹啉酮中間體,再和甲磺酰氯反應(yīng)生成帶有易于離去基團的中間體,與4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩中間體反應(yīng)后采用2,3-二氯-5,6-二氰基對苯醌(DDQ)脫氫得到依匹哌唑。該方法中使用的甲磺酰氯對設(shè)備腐蝕性強,DDQ毒性大,后處理困難,對環(huán)境不友好,限制了該方法的工業(yè)化生產(chǎn)。

Scheme 5

Scheme 6

本文在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上,設(shè)計了依匹哌唑新的合成工藝路線,該路線原料易得、易于操作、環(huán)境友好、便于工業(yè)化,其收率和純度較高。將4-取代丁腈和7-羥基2-(1H)-喹啉酮在丙酮中回流反應(yīng)得到化合物1;產(chǎn)物精制后加入還原劑或催化劑,N2保護下于含碘溶劑中回流反應(yīng)將化合物1氰基還原胺化得到化合物2;產(chǎn)物精制后和Boc-雙氯乙基亞胺在堿性條件下回流反應(yīng)得到化合物3,反應(yīng)溶劑可以是二甲基亞砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙二醇單甲醚或正丁醇;化合物3在室溫下于酸性溶液中脫保護后得化合物4;產(chǎn)物精制后加入催化劑和配體,和4-溴苯并噻吩在N2保護下回流反應(yīng)得到依匹哌唑(Scheme 6)。整個工藝路線不涉及高溫、高壓、低溫等特殊反應(yīng)條件,其中第二步的產(chǎn)物后處理較簡單,只需氰基還原胺化即可用于下一步反應(yīng),第三步?jīng)]有使用Boc保護哌嗪參與反應(yīng),便于工業(yè)化生產(chǎn);第四步脫保護基采用氯化氫的醇溶液,降低產(chǎn)物的溶解度,可有效提高產(chǎn)物收率。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

JNM-ECZ400S/L1型核磁共振波譜儀(DMSO為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Q Exactive Focus型質(zhì)譜儀;ZF-1型三用紫外分析儀。

7-羥基2-(1H)-喹啉酮,4-溴丁腈,無水碳酸鉀,硼氫化鈉(分析純,上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司);Boc-雙氯乙基亞胺,碘化鉀(分析純,阿拉丁化學(xué)試劑);4-溴苯并噻吩,叔丁醇鉀,1,1′-聯(lián)萘-2,2′-雙二苯膦,鈀催化劑(分析純,上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司);其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 化合物1的合成

將0.0130 mol(1.924 g)4-溴丁腈加入到50 mL反應(yīng)瓶中,依次加入0.0120 mol(1.930 g)7-羥基2-(1H)-喹啉酮、0.0060 mol(0.829 g)無水碳酸鉀和20 mL丙酮,攪拌下升溫至回流,保溫反應(yīng)至終點(TLC跟蹤反應(yīng),展開劑:二氯甲烷 ∶甲醇=10 ∶1,V∶V)。冷卻至室溫,抽濾,濾餅用丙酮(2×10 mL)洗滌,合并濾液和洗液,減壓蒸除溶劑,剩余物加入10 mL石油醚,充分?jǐn)嚢?置于冰箱過夜。抽濾,濾餅用石油醚(2×5 mL)洗滌,恒溫干燥后得白色固體化合物1,收率78.12%,純度98.16%;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 11.57(s, 1H, NH), 7.77(d,J=7.8 Hz, 1H, PhH), 7.53(d,J=7.5 Hz, 1H, PhH), 6.76～6.75(m, 2H, PhH), 6.27(d,J=6.3 Hz, 1H, PhH), 4.02(t,J=4.0 Hz, 2H, CH2), 2.65(t,J=2.6 Hz, 2H, CH2), 2.03～2.00(m, 2H, CH2); MS(ESI)m/z: calcd for C13H12N2O2{[M+H]+}228.25, found 228.46。

(2) 化合物2的合成

將1.140 g(5.0000 mmol)化合物1加入到100 mL三口反應(yīng)瓶中,加入30 mL四氫呋喃,攪拌下冷卻至0 ℃,加入1.000 g(27.0000 mmol)硼氫化鈉,N2保護下,于0 ℃滴加3.000 g(12.0000 mmol)碘的20 mL四氫呋喃溶液,2～3 h滴畢。升溫至回流,保溫反應(yīng)至終點(TLC跟蹤反應(yīng),展開劑:二氯甲烷 ∶甲醇=5 ∶1,V∶V)。冷卻至0 ℃,滴加3 N鹽酸淬滅,直到無氣體放出為止,用3 N的氫氧化鈉溶液中和,產(chǎn)生沉淀,抽濾,濾餅用無水乙醇(2×10 mL)洗滌,恒溫干燥后得黃色固體,收率96.55%,純度98.25%;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 11.82(s, 1H, NH), 7.76(d,J=7.7 Hz, 1H, PhH), 7.50(d,J=7.5 Hz, 1H, PhH), 6.75～6.71(m, 2H, PhH), 6.26(d,J=6.2 Hz, 1H, PhH), 4.51(s, 1H, NH2), 3.95(t,J=4.0 Hz, 2H, CH2), 2.58～2.54(m, 2H, CH2), 1.71～1.69(m, 2H, CH2), 1.49～1.46(m, 2H, CH2);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 162.9, 161.3, 141.3, 140.7, 130.2, 119.0, 114.1, 111.4, 99.4, 68.0, 41.2, 29.1, 26.5; MS(ESI)m/z: calcd for C13H16N2O2{[M+H]+}232.28, found 232.73。

(3) 化合物3的合成

將0.232 g(1.0000 mmol)化合物2加入到反應(yīng)瓶中,再加入0.266 g(1.0000 mmol)Boc-雙氯乙基亞胺和N,N-二甲基甲酰胺5 mL,攪拌下加入0.332 g(2.0000 mmol)碘化鉀和0.415 g(3.0000 mmol)無水碳酸鉀。N2保護下升溫至70 ℃,保溫反應(yīng)至終點(TLC跟蹤反應(yīng),展開劑:氨水 ∶二氯甲烷 ∶甲醇=1∶6 ∶18,V∶V)。冷卻至室溫,攪拌下倒入15 mL冰水中,抽濾,濾餅水洗,恒溫干燥得類白色固體,收率80.90%,純度97.89%;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 12.51(s, 1H, NH), 7.75(d,J=7.8 Hz, 1H, PhH), 7.45(d,J=7.6 Hz, 1H, PhH), 6.83～6.79(m, 2H, PhH), 6.56(d,J=6.6 Hz, 1H, PhH), 4.10(t,J=4.1 Hz, 2H, CH2), 3.45～3.43(m, 2H, CH2), 2.44～2.41(m, 2H, CH2), 1.72～1.69(m, 2H, CH2), 1.48(s, 9H, 3CH3); MS(ESI)m/z: calcd for C22H31N3O4{[M+H]+}401.51, found 401.64。

(4) 化合物4的合成

將0.402 g(1.0000 mmol)化合物3加入到反應(yīng)瓶中,加入飽和氯化氫的甲醇10 mL,于室溫攪拌2 h,置于冰箱冷凍,抽濾,甲醇洗滌濾餅,恒溫干燥得白色固體,收率73.10%,純度98.52%;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 11.59(s, 1H, NH), 7.76(d,J=7.8 Hz, 1H, PhH), 7.49(d,J=7.5 Hz, 1H, PhH), 6.75～6.72(m, 2H, PhH), 6.26(d,J=6.2 Hz, 1H, PhH), 4.20(t,J=4.2 Hz, 2H, CH2), 3.98(t,J=4.0 Hz, 2H, CH2), 3.53(t,J=3.5 Hz, 2H, CH2), 3.19(t,J=3.2 Hz, 2H, CH2), 2.68(t,J=2.7 Hz, 2H, CH2), 2.55(t,J=2.6 Hz, 2H, CH2), 1.84(s, 1H, NH), 1.72～1.69(m, 2H, CH2), 1.56～1.51(m, 2H, CH2); MS(ESI)m/z: calcd for C17H23N3O2{[M+H]+}301.39, found 301.91。

(5) 依匹哌唑的合成

將0.0135 mol(2.880 g)4-溴苯并噻吩加入到100 mL反應(yīng)瓶中,分別加入0.0135 mol(4.070 g)化合物4、叔丁醇鉀0.0190 mol(2.120 g)、 0.130 g 1,1′2,2′雙二苯膦、0.120 g鈀催化劑和50 mL四氫呋喃,N2保護下攪拌升溫至回流,保溫反應(yīng)至終點(TLC跟蹤反應(yīng),展開劑:二氯甲烷 ∶甲醇=20 ∶1,V∶V)。冷卻至室溫,減壓蒸除溶劑,室溫下加入30 mL水和30 mL二氯甲烷,攪拌下滴加2 N的鹽酸調(diào)節(jié)pH值至酸性,繼續(xù)攪拌40 min,過濾,濾液分層,有機相用濃鹽酸酸化,加入甲醇,充分?jǐn)嚢?抽濾,二氯甲烷洗滌濾餅,真空干燥得類白色固體,粗產(chǎn)物的收率可達(dá)92.56%,純度92.78%,經(jīng)75.00%乙醇重結(jié)晶后目標(biāo)產(chǎn)物收率為68.49%,純度99.30%,單雜含量小于0.10%;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 11.54(s, 1H, NH), 7.60(d,J=7.6 Hz, 1H, PhH), 7.64(d,J=7.6 Hz, 1H, PhH), 7.55(d,J=7.6 Hz, 1H, PhH), 7.51(d,J=7.5 Hz, 1H, PhH), 7.35(d,J=7.3 Hz, 1H, PhH), 7.23(t,J=7.2 Hz, 1H, PhH), 6.82(d,J=6.8 Hz, 1H, PhH), 6.76～6.74(m, 2H, PhH), 6.26(d,J=6.3 Hz, 1H, PhH), 4.00(t,J=4.2 Hz, 2H, CH2), 3.02～2.98(m, 4H, CH2), 2.57～2.54(m, 4H, CH2), 2.37(t,J=2.6 Hz, 2H, CH2), 1.74～1.71(m, 2H, CH2), 1.59～1.57(m, 2H, CH2); MS(ESI)m/z: calcd for C25H27N3O2S{[M+H]+}433.57, found 433.73。

2 結(jié)果與討論

2.1 醚化物1的合成

在化合物1的合成過程中,考察了縛酸劑和取代丁腈對醚化物收率的影響,結(jié)果如表1所示。將4-溴丁腈換成4-羥基丁腈,其它反應(yīng)步驟、原料和反應(yīng)的量不改變,粗產(chǎn)物的收率為75.36%,精制后純度95.72%;原料的改變和醚化物收率的改變可能與離去基團的離去能力有關(guān)。將無水碳酸鉀換為四氫吡咯,其它反應(yīng)步驟、原料和反應(yīng)的量不改變,粗產(chǎn)物的收率為63.25%,精制后純度97.62%;從實驗結(jié)果來看,無水碳酸鉀作為縛酸劑,雖然是非均相反應(yīng),但效果比四氫吡咯更好,因此在實際合成過程中采用了無水碳酸鉀作縛酸劑。

表1 原料和催化劑對化合物1合成的影響

2.2 氨化物2的合成

在氨化物2的合成過程中，對醚化物1的氰基還原方法進(jìn)行考察,采用金屬氫化物和催化氫化法將氰基還原成氨基,結(jié)果如表2所示。從表2可以看出，采用硼氫化鈉還原氰基的收率更高。

表2 還原方法對化合物2合成的影響

2.3 依匹哌唑的合成

在依匹哌唑的合成過程中，考察了催化劑對目標(biāo)產(chǎn)物收率的影響,將雙亞芐基丙酮鈀分別換成鈀碳及醋酸鈀作催化劑,結(jié)果如表3所示。從表3可以看出，采用雙亞芐基丙酮作催化劑的收率最佳。

表3 不同催化劑對依匹哌唑收率的影響

本文經(jīng)過實驗條件篩選與重復(fù)驗證,優(yōu)選4-鹵代丁腈為起始原料,采用碳酸鉀作為第1步和第3步反應(yīng)催化劑,優(yōu)選金屬氫化物還原法將氰基還原為氨基,優(yōu)選雙亞芐基丙酮鈀作為目標(biāo)產(chǎn)物合成的催化劑,該工藝采用普通原料,反應(yīng)條件溫和易控,粗產(chǎn)物的收率可達(dá)92.56%,純度為92.78%,目標(biāo)產(chǎn)物精制后的收率為68.49%,純度為99.30%,所用溶劑均可回收,有效降低成本,減少了環(huán)境污染。