嚴(yán)冬梅，楊彤彤，何沅鴻，周銳峰，何盛華

(四川省成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心感染科 610000)

依非韋倫(Efavirenz，EFV)是我國初治人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者，即艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者重要的高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active anti-retroviral therapy,HAART)藥物之一[1]。長期使用EFV對AIDS患者血脂代謝存在嚴(yán)重影響[2-4]，研究證實(shí)較低劑量的EFV(400 mg/d)療效不亞于傳統(tǒng)劑量的EFV(600 mg/d)，且較低劑量的EFV臨床安全性更高[5]。目前尚無成都地區(qū)相關(guān)研究。本研究分析成都地區(qū)使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)、拉米夫定(lamivudine，3TC)聯(lián)合不同劑量EFV作為初始HAART方法且療程超過48周AIDS患者血脂指標(biāo)及血漿致動脈硬化指數(shù)(atherogenic index of plasma，AIP)的變化特點(diǎn)。探討不同劑量EFV長期使用對成都地區(qū)AIDS患者血脂代謝及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年5月至2018年3月本中心初治AIDS患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為低劑量組、高劑量組2組，每組23例。本研究獲本中心倫理委員會審核通過(倫理審查編號：JS-1431)，患者知曉本研究，自愿簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷均符合《艾滋病診療指南(2018版)》[1]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～60歲的男性；(3)無HAART史；(4)入選患者均簽署知情同意書；(5)能遵守研究要求接受隨訪及標(biāo)本采集。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)吸毒者；(2)飲酒史；(3)合并高脂血癥(診斷依據(jù)《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》[6])、脂肪肝[診斷依據(jù)《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》[7]]、肝炎病毒感染、肝硬化等；(4)合并嚴(yán)重系統(tǒng)性基礎(chǔ)疾病(如痛風(fēng)、糖尿病、高血壓、慢性腎臟病、代謝綜合征、惡性腫瘤等)。

1.2 方法

所有患者均接受TDF(成都倍特藥業(yè)股份有限公司)300 mg/d、3TC(安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司)300 mg/d治療。低劑量組：給予EFV(上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司)400 mg/d治療；高劑量組：給予EFV(上海迪賽諾生物醫(yī)藥有限公司)600 mg/d治療。2組均治療48周。比較2組基線及治療48周血脂指標(biāo)[包括甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholestero，TC)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)]及AIP的變化特點(diǎn)。AIP計(jì)算公式：AIP=log10(TG/HDL)，AIP>0.1[8]提示與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基本情況

共入選男性AIDS患者46例，年齡19～43歲。2組年齡、基線CD4+細(xì)胞、基線血漿病毒載量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療48周，CD4+細(xì)胞、血漿病毒載量比較差異仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組年齡、免疫T細(xì)胞血漿病毒載量比較(n=23)

2.2 組間基線及治療后患者血脂指標(biāo)、AIP比較

低劑量組與高劑量組組間比較，基線、治療48周低血脂指標(biāo)及AIP差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.3 組內(nèi)基線及治療后患者血脂指標(biāo)、AIP比較

低劑量組組內(nèi)比較，治療48周TG、TC與基線比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療48周LDL、HDL及AIP與基線比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表現(xiàn)為治療48周LDL、HDL降低及AIP升高。高劑量組組內(nèi)比較，治療48周血脂指標(biāo)及AIP與基線比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前、后血脂指標(biāo)、AIP比較(n=23)

3 討 論

HAART通過有效抑制HIV在患者體內(nèi)復(fù)制，降低人體內(nèi)病毒載量，重建AIDS患者免疫功能，能顯著降低相關(guān)疾病的病死率，改善患者的預(yù)后[9]。截至2018年底，我國有718 499例AIDS患者接受了HAART治療[10]。

EFV主要通過非競爭性結(jié)合、抑制HIV-1反轉(zhuǎn)錄酶活性，阻斷病毒轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，從而發(fā)揮抗病毒效果[11]。藥代動力學(xué)上，EFV藥時(shí)曲線較平坦，單劑量用藥半衰期為52～76 h[12]。且由于EFV無需經(jīng)細(xì)胞內(nèi)磷酸化反應(yīng)激活，故血藥濃度和治療效果顯著相關(guān)，臨床實(shí)際中可通過藥物監(jiān)測調(diào)整劑量，以保證用藥有效性和安全性[5]。本研究結(jié)果顯示，低劑量組與高劑量組治療48周，CD4+細(xì)胞水平均較治療前升高，提示依非韋倫400 mg與600 mg給藥劑量可取得相似的治療效果。彭文繡[12]報(bào)道，依非韋倫400 mg給藥劑量能保證血藥濃度在推薦治療范圍內(nèi)，隨著療程推進(jìn)，CD4+逐漸上升，能獲得理想的病毒抑制狀態(tài)，本研究觀點(diǎn)與之相似，佐證了依非韋倫400 mg給藥劑量具有可行性。

EFV是我國初始AIDS患者首選藥物之一[1]。目前認(rèn)為長期使用EFV對AIDS患者血脂代謝存在嚴(yán)重影響：主要表現(xiàn)為高脂血癥、脂肪代謝障礙等，增加了患者心腦血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[2-3,13]。EFV對血脂影響的相關(guān)機(jī)制包括：EFV降低氧化應(yīng)激狀態(tài)和/或誘導(dǎo)新的HDL結(jié)構(gòu)改變來平衡酶的失活，或充當(dāng)酶的誘導(dǎo)劑[14]，或者由膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白下調(diào)引起[15]。

EFV對血脂的影響一直是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。由于性別對血脂的影響存在差異，本研究僅納入男性AIDS患者。本研究發(fā)現(xiàn)，與基線比較，在HAART 48周時(shí)，低劑量組與高劑量組血脂指標(biāo)(包括TG、TC、LDL和HDL)的變化差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與基線比較，低劑量組在HAART 48周時(shí)，TG較基線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，HDL降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HUANG等[16]也觀察到使用400 mg EFV治療的患者HDL-C水平出現(xiàn)小幅度且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的下降，而未發(fā)現(xiàn)TG水平顯著降低，與本文結(jié)果類似。

在動物模型的研究中發(fā)現(xiàn)，EFV導(dǎo)致載脂蛋白A1增加對升高HDL起到一定作用[17]，臨床研究也發(fā)現(xiàn)EFV導(dǎo)致HDL升高[18-19]，這可用于解釋降低EFV劑量可出現(xiàn)HDL水平降低。本研究也發(fā)現(xiàn)400 mg EFV治療的患者治療48周出現(xiàn)HDL水平降低的現(xiàn)象。

本研究通過公式AIP=log10(TG/HDL)計(jì)算結(jié)果提示：低劑量組患者出現(xiàn)AIP較基線升高(P<0.05)。這可能與低劑量EFV導(dǎo)致HDL降低相關(guān)[19-20]。而AIP的升高提示該組患者出現(xiàn)心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)可能增加[8]，需要研究者在后續(xù)研究中對該組患者進(jìn)一步隨訪觀察。

本研究表明使用400 mg EFV治療48周對男性AIDS患者單項(xiàng)血脂指標(biāo)有影響，表現(xiàn)為LDL、HDL降低，AIP升高，提示使用低劑量EFV組的患者心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。

本研究的不足：(1)男性AIDS患者的樣本量較少，不能反映國內(nèi)的整體情況；(2)抗病毒治療時(shí)間為48周，無法預(yù)測長期使用2種方案對血脂及心血管事件的影響；(3)所有參與者均為男性。希望后續(xù)通過增加患者數(shù)量和延長觀察周期進(jìn)一步觀察400 mg EFV對患者血脂代謝指標(biāo)及心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。