王 豐，胡賽琴，李 莎，李曉陵，林 楠，喬英博，呂 靜，張 儀，曹丹娜

1黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院CT磁共振科，黑龍江 哈爾濱 150040；2黑龍江中醫(yī)藥大學研究生院，黑龍江哈爾濱150040

阿爾茨海默?。ˋD）進行性造成腦神經(jīng)不可逆轉(zhuǎn)地損傷，使患者出現(xiàn)記憶、思考、學習、行為等能力不同程度異常。一旦發(fā)展為AD將無法恢復認知功能，但在AD早期進行干預治療能夠延緩病情發(fā)展甚至能夠恢復認知功能［1］，早期診治對于AD的防治是最關(guān)鍵的，也是最有價值的。臨床上將出現(xiàn)與年齡不相符的記憶力缺損癥狀，但尚不能診斷為AD的一組綜合征，定義為輕度認知功能障礙（MCI）［2］，此類患者是進展為AD的高危人群。目前對MCI的診斷仍以患者主訴、臨床表現(xiàn)和神經(jīng)心理學量表評價為主要依據(jù)，故存在誤診、漏診，延誤病情，錯失治療黃金期的可能。

近年來，MRI技術(shù)日益先進，包含多個序列組合，如結(jié)構(gòu)磁共振成像（sMRI）、功能磁共振成像（fMRI）、擴散張量成像（DTI）、動脈自旋標記（ASL）和質(zhì)子磁共振波譜分析（1H-MRS）。MRI技術(shù)的優(yōu)點為可以無創(chuàng)且無輻射地觀察MCI患者在疾病進展過程中結(jié)構(gòu)和功能的變化［3］，而且能夠提供了解病理變化的具體分布位置信息，這是其他檢查方法所做不到的。MRI技術(shù)為MCI的早期檢測、分類、追蹤病情變化和發(fā)病機制提供影像學證據(jù)，對于延遲或阻止MCI向AD的轉(zhuǎn)變具有至關(guān)重要的意義。

1 sMRI

sMRI的成像原理是利用了人體組織間氫質(zhì)子的弛豫特性不同，例如大腦不同組織的自由水含量不同，所以腦部不同組織在sMRI 的灰度特征具有特異性。sMRI由于易得性和高空間分辨率，可揭示廣泛的大腦區(qū)域結(jié)構(gòu)的異常，故在臨床中廣泛運用。已經(jīng)有大量的研究旨在識別對診斷MCI、預測MCI向AD進展的有利影像學生物標志物。以往大多數(shù)研究認為內(nèi)側(cè)顳葉和海馬/內(nèi)嗅皮質(zhì)的灰質(zhì)萎縮是診斷、分類MCI和AD的有效生物標志物［4-6］，同時也是預測不同亞型MCI是否進展為AD的可靠生物標志物［6］。一項研究發(fā)現(xiàn)MCI患者的情景記憶受損與內(nèi)嗅皮層厚度、海馬旁回和海馬體積減少相關(guān)，且情景記憶受損程度與內(nèi)嗅皮層厚度、海馬旁回和海馬體積減少具有相關(guān)性［7］；另一項研究同樣說明了MCI患者在左側(cè)顳葉、丘腦和后扣帶回顯示出與年齡相關(guān)的灰質(zhì)體積加速減少，并與記憶力和注意力表現(xiàn)顯著相關(guān)［8］。上述腦區(qū)結(jié)構(gòu)異常與認知功能受損相關(guān)，進而更好地解釋了MCI的病理機制。但也有一些學者不支持將海馬體積或內(nèi)側(cè)顳葉萎縮作為診斷MCI的證據(jù)，建議將神經(jīng)心理學測試與腦脊液標記物、MRI或PET等成像技術(shù)相結(jié)合以評估MCI［9-11］。近年來，學者們將sMRI與其他生物標志物融合，顯著提高了早期識別MCI的能力。有學者將sMRI與腦脊液標記物、載脂蛋白ε4等位基因和認知評分組合，這種組合顯示出早期識別MCI的巨大潛力［12］，并且在以上組合的基礎(chǔ)上結(jié)合極限學習算法對AD和健康受試者的分類準確率為97.31%，對MCI和健康受試者的分類準確率為91.72%，對AD和MCI的分類準確率為87.91%，對MCI轉(zhuǎn)換型和非轉(zhuǎn)換型的分類準確率為83.38%。這說明將sMRI與機器學習方法結(jié)合極大程度地提高了AD、MCI的診斷性能，也增強健康人群、MCI和AD之間的區(qū)分度，有效地預測MCI向AD的轉(zhuǎn)化。

sMRI能夠可靠地測量腦體積、面積、皮質(zhì)厚度和曲率，已被廣泛用于診斷、分類，預測從正常衰老到AD的疾病過程。但sMRI掃描對于微觀結(jié)構(gòu)變化不敏感，為了提高診斷、分類，預測效果，許多研究致力于融合不同類型的數(shù)據(jù)，如不同影像成像技術(shù)、生物標志物、機器學習方法和認知評分量表。

2 fMRI

fMRI技術(shù)通過采集血氧水平依賴性信號的變化，分析大腦功能活動。fMRI技術(shù)利用了T2WI信號對機體血氧水平的敏感性，因氧合血紅蛋白為抗磁性，對于質(zhì)子弛豫影響小，而脫氧血紅蛋白是順磁性，能引起T2WI信號減弱。當大腦區(qū)域神經(jīng)活動活躍時，該區(qū)域的血流量增加，氧合升高，脫氧血紅蛋白含量降低，從而出現(xiàn)T2WI信號增強現(xiàn)象。fMRI技術(shù)包含任務(wù)態(tài)和靜息態(tài)，任務(wù)態(tài)功能磁共振（task-fMRI）指被試者執(zhí)行某一任務(wù)時采集相關(guān)的磁共振圖像，反映腦功能的即刻效應(yīng)。相較于task-fMRI，靜息狀態(tài)功能磁共振成像（rsfMRI）無需受試者執(zhí)行任務(wù)，即可反映靜息狀態(tài)下的生理和病理的大腦自發(fā)活動。其中局部一致性（ReHo）、低頻振幅（ALFF）、功能連接（FC）以及圖論等分析方法已被用于研究MCI的診斷、預測和揭示其潛在病理過程。

ReHo或ALFF作為評價靜息狀態(tài)腦功能活動的重要分析方法，一些研究將其用于MCI的研究中。有學者報道隨著時間推移，MCI患者右側(cè)殼核ALFF異常，并與記憶力、β-淀粉樣蛋白/磷酸化Tau蛋白比值顯著相關(guān)［13］；還有研究提到MCI患者在認知功能相關(guān)腦區(qū)出現(xiàn)ReHo減弱與增強，ReHo減弱表示腦區(qū)功能受損，ReHo 增強理解為對功能受損腦區(qū)的補償作用［14-15］。ReHo或ALFF分析方法有助于MCI診斷與理解其病理機制。默認模式網(wǎng)絡(luò)（DMN）是rs-fMRI研究最多的腦網(wǎng)絡(luò)。DMN的FC與老年人的記憶相關(guān)，隨著年齡的增長，網(wǎng)絡(luò)間的功能活動也發(fā)生了變化［16］。早期的rs-fMRI研究表明，MCI患者DMN內(nèi)部FC改變［17］，且DMN與其他腦區(qū)的FC也發(fā)生異常［18］；此外，DMN與其他靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)之間的FC也發(fā)生改變，如輔助運動網(wǎng)絡(luò)、視覺網(wǎng)絡(luò)等［19］。海馬與記憶的編碼、存儲和檢索等功能緊密相關(guān)，是MCI研究的重點腦區(qū)，研究表明海馬與其他腦區(qū)［20］和海馬亞區(qū)［21］間FC發(fā)生顯著變化，且與認知功能異常關(guān)系密切。圖論分析法已被證明是一種有效的方法來識別精神和神經(jīng)疾病的腦網(wǎng)絡(luò)改變［22］，廣泛運用于AD和MCI患者腦功能網(wǎng)絡(luò)的分析。有研究聯(lián)合FC和圖論拓撲度量分析MCI患者的腦網(wǎng)絡(luò)，認為MCI患者大體上網(wǎng)絡(luò)整合和傳輸能力下降，少部分區(qū)域變異增強，局部異常增強可能是為了維持認知水平而發(fā)揮補償作用［23］。圖論分析法與機器學習相結(jié)合對于預測MCI患者是否進展為AD的正確性顯著提高。有學者將圖論分析與機器學習方法相結(jié)合以評估MCI患者腦網(wǎng)絡(luò)，對非轉(zhuǎn)換型MCI和轉(zhuǎn)換型MCI進行分類，其準確性、敏感度、特異性分別為91.4%、83.24%和95%，證明圖論分析與機器學習方法相結(jié)合在AD早期分類、診斷方面的潛力［24］。腦區(qū)間異常的FC與MCI病理過程緊密相關(guān)，研究MCI患者腦區(qū)間FC為MCI早期診斷和發(fā)病機理提供一定的影像學證據(jù)。

基于task-fMRI已被廣泛用于探索不同認知任務(wù)中腦功能活動的變化。一些task-fMRI研究表明，MCI患者在記憶任務(wù)過程中，扣帶回和海馬激活［25］，考慮為代償作用。還有研究報告aMCI患者在編碼、識別階段表現(xiàn)出額葉、頂葉和視覺皮質(zhì)明顯去激活，但背景網(wǎng)絡(luò)中的局部效率提高，認為局部效率提高是為了補償視覺空間工作記憶受損，以達到aMCI患者保持正常認知功能［26］。以上證據(jù)表明MCI患者存在代償機制以保持機體的認知功能。

無論是rs-fMRI還是task-fMRI對MCI病理機制均提供了獨特見解，為今后的臨床和科研提供了理論基礎(chǔ)。但它存在以下局限性：包括成像時間長、易出現(xiàn)偽影，還有血氧水平依賴性信號變化可能是因為血流動力學的改變，不能完全理解為神經(jīng)活動引起的。

3 ASL

ASL使用磁性標記的動脈血液作為內(nèi)源性示蹤劑來量化腦血流量（CBF），具有無創(chuàng)、采集時間短、無需放射性示蹤劑或其他造影劑的優(yōu)點。ASL的機理是：動脈血液在進入大腦之前就被磁性標記，通過標準的MRI成像序列測量血流，以此評估腦組織血液灌注情況。研究證實ASL測量MCI患者的CBF降低，且下降程度與AD患者、健康受試者之間存在差異［27-28］。CBF降低可能是神經(jīng)退行性變的早期標志，因為腦低灌注對β-淀粉樣蛋白的清除減少，導致淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的積累，這進一步損害了血管功能并加劇了CBF的減少［29］，形成惡性循環(huán)，結(jié)果可能會干擾大腦功能，加劇認知衰退。在動物實驗方面相關(guān)研究也證實：通過腦血管生成增加和腦毛細血管密度提高以達到CBF提高，有助于腦功能改善［30］。也有研究報道MCI患者存在高灌注模式，認知能力受損的載脂蛋白等位基因ε4攜帶者在內(nèi)側(cè)額葉、外側(cè)顳葉、頂葉皮質(zhì)、島葉和基底神經(jīng)節(jié)中測得CBF較高［31］；也有研究得出類似結(jié)果，并且與認知功能之間存在顯著關(guān)聯(lián)［32］。此時高灌注模式可能反映了神經(jīng)活動代償性增加，以抵消認知能力下降。有學者更進一步研究發(fā)現(xiàn)，CBF不僅與認知功能緊密相關(guān)，而且能夠敏感地預測認知功能的未來發(fā)展趨勢［33］；但另一項研究認為CBF與認知功能無顯著的關(guān)聯(lián)［34］。鑒于CBF與認知功能之間的關(guān)系存在不同看法，今后還需進一步探究兩者之間的關(guān)系。

總的來說，ASL檢測CBF可以作MCI臨床診斷的生物標志物和認知評估的參考指標，值得進行更深入的研究運用。但也存在不足，一是在臨床中運用缺乏統(tǒng)一標準，最終獲取的結(jié)果存在爭議；另一個缺點是其低信噪比，導致圖像質(zhì)量下降。

4 DTI

DTI對組織結(jié)構(gòu)內(nèi)的水分子擴散速率具有無比的敏感性，其基本原理是：組織中水分子擴散程度取決于細胞膜的類型、結(jié)構(gòu)、完整性。當細胞膜破壞時，水分子擴散不受到細胞膜的限制，則擴散系數(shù)增加。因此擴散系數(shù)經(jīng)常被用來說明組織的病變和退行性改變。DTI是目前唯一可以顯示和識別活體腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)病變的一種無創(chuàng)技術(shù)。較于sMRI只有到中-晚期癡呆階段才能夠發(fā)現(xiàn)腦萎縮，DTI在癡呆早期就能發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)改變，所以DTI無疑是神經(jīng)影像檢查的重要補充。其中分數(shù)各向異性、平均擴散率、平均彌散表觀擴散系數(shù)是DTI常用的參數(shù)。研究證實腦白質(zhì)分數(shù)各向異性下降和平均擴散率升高是腦白質(zhì)損傷的早期指標，并且是MCI認知功能下降的早期跡象［35-36］。有研究發(fā)現(xiàn)較于正常認知對照組，MCI患者DTI指標與認知功能、執(zhí)行能力的相關(guān)性更顯著，說明MCI患者更容易受到腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷影響［37］。大多關(guān)于DTI 的研究說明了MCI患者的海馬、穹隆、扣帶回和胼胝體等部位白質(zhì)損傷與認知功能相關(guān)，并且對于預測MCI人群認知下降方面具有參考價值［38-41］。雖然大多數(shù)研究都報道MCI患者在海馬、穹隆、扣帶回和胼胝體等部位白質(zhì)受損，但具體的腦區(qū)存在差異，考慮與MCI異質(zhì)性有關(guān)［42］。此外還有研究報道，DTI對β-淀粉樣蛋白陽性MCI患者與β-淀粉樣蛋白陰性MCI患者的分類提供了接近80%的準確性［43］；另一項研究將機器學習方法與DTI檢查相結(jié)合，對于區(qū)分β-淀粉樣蛋白陽性和陰性MCI患者同樣得出較高的準確性，并且在區(qū)分β-淀粉樣蛋白陽性MCI患者與健康老年人的準確率高達77%［44］。以上研究說明了DTI對MCI的早期識別和病情評估、預測均有價值。

DTI技術(shù)可以揭示神經(jīng)退行性疾病的腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)損傷，已被應(yīng)用于研究AD和MCI患者的腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變。但DTI技術(shù)對運動特別敏感，容易產(chǎn)生偽影，從而扭曲結(jié)果，而且掃描時間長會增加偽影的概率，這也是DTI技術(shù)的不足之處。

5 1H-MRS

1H-MRS能夠在避免電離輻射和無創(chuàng)的情況下，從微觀角度研究大腦組織能量代謝和生化改變。1H-MRS通過常規(guī)磁共振成像原理和化學位移對腦代謝物進行了定量測量，常用的指標有N-乙酰天冬氨酸、肌酸復合物、和肌醇等。N-乙酰天冬氨酸在成熟的神經(jīng)元、樹突和軸突中含量豐富，是評估神經(jīng)細胞受損和代謝異常的生化指標；肌酸復合物作為神經(jīng)細胞能量代謝的底物，反映了神經(jīng)細胞的能量存儲和代謝情況；肌醇在神經(jīng)膠質(zhì)細胞中的含量高，對神經(jīng)膠質(zhì)細胞的滲透壓發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。N-乙酰天冬氨酸、肌酸復合物、和肌醇等腦代謝物的數(shù)值及它們之間的比值被認為是AD患者腦功能障礙的潛在生物標志物［45］。臨床上通常借助生物學標志物協(xié)助診斷，檢測病情變化，評估療效和預后，預測哪些人可能從認知功能正常狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)镸CI或從MCI 進展為AD。薈萃研究分析提出2 項結(jié)論：對于MCI研究涉及全腦各個部位，其中被研究最多的區(qū)域是后扣帶回和海馬；大多數(shù)研究結(jié)果均表示，MCI患者與健康對照組相比，代謝物水平異常，只有少數(shù)研究未發(fā)現(xiàn)兩組之間存在差異［46］。有研究發(fā)現(xiàn)MCI患者后扣帶回N-乙酰天冬氨酸濃度變化先于其白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，對于MCI的早期篩查價值更大［47］；另一縱向研究也得出類似的結(jié)論［48］。但也有研究認為海馬旁回的N-乙酰天冬氨酸/肌醇比率能區(qū)分出健康老年人和MCI以及MCI和AD，而且在預測MCI患者進展為AD的可能性上也顯示出很高的準確性［49］。一項關(guān)于中國MCI患者腦代謝的相關(guān)研究表明：MCI患者在海馬和后扣帶回代謝物水平與認知功能評分存在相關(guān)性；在區(qū)分正常認知老年人群和MCI患者，左海馬的N-乙酰天冬氨酸/總肌酸復合物比值臨界點為1.195，其敏感度、特異性分別為72.5%、80.3%，右海馬的N-乙酰天冬氨酸/總肌酸復合物比值臨界點是1.19，其敏感度、特異性為75.4%、80.3%［50］。這項研究結(jié)果對于早期MCI篩查、診斷提供一定的參考價值。

總之，1H-MRS檢查有利于MCI早期篩查、協(xié)助診斷和預測病情，在認知功能相關(guān)腦區(qū)異常的1H-MRS指標可能是MCI的早期預警信號。雖然磁共振波譜能夠在不暴露于電離輻射的情況下，進行非侵入性研究腦組織代謝情況，但其靈敏度低，限制其在臨床中用于AD和MCI的診斷。

6 小結(jié)與展望

隨著中國老年人口逐年遞增，我國的AD患者人數(shù)也呈上升趨勢，這將給公共衛(wèi)生和國民經(jīng)濟生活造成巨大壓力。加之AD起病隱匿，多數(shù)患者早期毫無癥狀，但進展為AD時，再治療就為時已晚?；谝陨锨樾?，突顯出早期發(fā)現(xiàn)與治療的重要性。為了更早地診斷和治療AD，人們從遺傳學、病理組織學和醫(yī)學影像學等多個角度對MCI的診斷、分類和預測進行了研究。其中在影像學方面，MRI技術(shù)能夠在MCI階段發(fā)現(xiàn)腦結(jié)構(gòu)、功能異常，促進MCI的診斷、分類，和對高危MCI患者提供早期預警信號，進而作出合理的治療決策，延緩或甚至阻止MCI發(fā)展為AD。

MRI在MCI早期診斷和預測方面取得了一定進展，但也存在一些爭議和不足，仍需不斷完善和深入。首先，大多研究為橫向研究，缺乏進一步的長期追蹤，不能探究疾病發(fā)展過程中認知水平與大腦功能、結(jié)構(gòu)之間的演變關(guān)系，今后要注重開展長期的隨訪研究。其次，研究樣本量較小，只能作為探索性分析，后期研究需進一步多中心合作，增加樣本數(shù)量，減小研究結(jié)果的偏差。最后，因大腦功能、結(jié)構(gòu)極其復雜以及各項檢查技術(shù)有其專長和缺點，不能做到面面俱到，所以在今后的研究中，應(yīng)在多模態(tài)融合下，進行全方位、多角度地研究腦功能、結(jié)構(gòu)的改變，為提高MCI的診斷、分類效能和揭示MCI的發(fā)病機理提供影像學依據(jù)。

雖然將MRI多模態(tài)相融合的愿景是美好的，但考慮到MRI經(jīng)濟成本高，將多項MRI檢查相結(jié)合的想法在臨床中不大可行，因此今后研究應(yīng)致力于制定一組診斷效能佳，并且價格低的標準化MRI檢查方案。此外，MRI檢查還可與其他評估策略相結(jié)合，如神經(jīng)心理學評估、基因組學、行為測量、實驗室檢查和人工智能等方法，以進一步提高MCI評估、診斷的準確度。